REAMPLA 100 mg kapsül (21 kapsül) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

•  REAMPLA, Hormon Reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiçbir endokrin tedavi almamış hastalarda letrozol ile kombine olarak kullanılır.

• 1. Metastatik hastalık tedavisi için bir sıra ve en az 6 ay aromataz inhibitörü alırken klinik ve/veya radyolojik hastalık progesyonu görülenlerde fulvestrant ile birlikte kullanılır.

• 2. Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini en az 12 ay süreyle kullandıktan sonra ya da adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde nüks/metastaz gelişen hastalarda fulvestrant ile birlikte kullanılır.

• 3. Adjuvan aromataz inhibitörü alırken ilk 12 ay içinde relaps görülen hastalarda kullanılamaz.

• 4. Metastatik hastalık nedeniyle bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü tedavisi almış olan hastalarda kullanılamaz.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    REAMPLA tedavisi kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında başlanmalı ve sürdürülmelidir.

    REAMPLA için önerilen doz günde bir kez oral yolla alınan 125 mg kapsüldür. Tedavi, 21 gün boyunca ilaç kullanımı ve takip eden 7 gün ilaca ara verilmesi suretiyle toplam 28 günlük sikluslardan oluşur.

    REAMPLA letrozol ile birlikte kullanılırken letrozolün önerilen dozu 28 günlük siklus boyunca oral yoldan günde 2,5 mg’dır. Letrozol kullanımına ilişkin detaylı bilgi için letrozol içeren ürünlerin kısa ürün bilgisine başvurulmalıdır.

    REAMPLA fulvesterant ile birlikte kullanılırken fulvestrant için önerilen doz 500 mg’dır. Önerilen fulverstrant dozu intramusküler yoldan 1., 15., ve 29. günlerde ve daha sonra ayda bir alınmalıdır. Fulvestrant kullanımına ilişkin detaylı bilgi için fulvestrant içeren ürünlerin kısa ürün bilgisine başvurulmalıdır.

    Uygulama şekli

    REAMPLA oral kullanım içindir. Yiyeceklerle alınmalıdır (tutarlı palbosiklib maruziyetini sağlamak için tercihen bir öğün ile) (bkz. Bölüm 5.2). Palbosiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    Doktor tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalar REAMPLA’yı hergün aynı saatte almaları konusunda teşvik edilmelidir. Hasta kusarsa veya herhangi bir dozu atlarsa o gün başka bir doz uygulanmamalıdır. Bir sonraki doz vaktinde alınmalıdır.

    Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar kapsülleri ezmemeli, çözündürmemeli veya açmamalıdır. Kapsüller kırılmış veya çatlamış ise kullanılmamalıdır.

    Doz ayarlamaları

    Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak REAMPLA için doz ayarlaması önerilmektedir.

    Bazı advers reaksiyonların yönetimi tablo 1, 2 ve 3’te verilen doz azaltma programları doğrultusunda; geçici doz kesintileri/gecikmeleri ve/veya doz azaltmalarını veya dozun tamamen kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

    Tablo 1. Advers reaksiyonlar için önerilen doz ayarlamaları

    Doz düzeyi	Doz
    Önerilen başlangıç dozu	125 mg/gün
    İlk doz azaltılması	100 mg/gün
    İkinci doz azaltılması	75 mg/gün*

    * Dozun 75 mg/gün altına düşürülmesi gerekiyorsa tedavi kesilmelidir.

    Tam kan sayımı REAMPLA tedavisine başlamadan önce, her siklus öncesi, ayrıca ilk iki siklusun 15. gününde ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır.

    İlk 6 siklus boyunca en fazla Derece 1 ya da 2 nötropeni gelişen hastalarda, sonraki sikluslar için tam kan sayımı her 3 ayda bir, siklus öncesi ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır.

    REAMPLA kullanmak için mutlak nötrofil sayısının (MNS) >1000/mm³ ve trombosit sayısının >50 000/mm³ olması önerilir.

    Tablo 2. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik toksisite

    CTCAE Derecesi	Doz Ayarlaması
    Derece 1 veya 2	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
    Derece 3a	Siklusun 1. günü
    	Derece <2’ye iyileşme olana kadar REAMPLA tedavisi kesilmelidir ve tam kan sayımı 1 hafta içinde tekrarlanmalıdır. Derece <2’ye iyileşme olduktan sonra bir sonraki siklus aynı dozdan başlatılmalıdır. İlk iki siklusun 15. günü
    	15. günde Derece 3 ise siklusu tamamlamak için REAMPLA’ya var olan dozdan devam edilmelidir ve tam kan sayımı 22. günde tekrar edilmelidir. 22. günde Derece 4 ise aşağıdaki Derece 4 doz ayarlamaları bölümüne bakılmalıdır. Derece 3 nötropenide uzamış iyileşme varsa (>1 hafta) veya takip eden siklusun 1. gününde reküran Derece 3 nötropeni görülüyorsa doz azaltma düşünülmelidir.
    Derece 3 nötropenib (<1.000-500/mm3) +Ateş> 38,5oC ve /veya enfeksiyon	Herhangi bir anda Derece <2’ye iyileşme olana kadar REAMPLA’ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.
    Derece 4 a	Herhangi bir anda Derece<2’ye iyileşme olana kadar REAMPLA’ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

    Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0’e göre yapılmıştır.

    MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı , CTCAE= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri, NAL: Normalin Alt Limiti

    ^a Tablo lenfopeni dışında tüm hematolojik advers reaksiyonlar için kullanılabilir (klinik olaylar ile ilgili olmadığı durumlarda örn. fırsatçı enfeksiyonlar).

    ^b MNS: Derece 1: MNS < NAL-1.500/mm³; Derece 2: MNS 1.000-<1.500/mm³; Derece 3: MNS 500-<1.000/mm³; Derece 4: MNS <500 /mm³

    Tablo 3. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik Olmayan Toksisiteler

    CTCAE Derecesi	Doz Ayarlaması
    Derece 1 veya 2	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
    Derece >3 hematolojik olmayan toksisite (medikal tedaviye rağmen devam ediyorsa)	Aşağıdaki durumlara iyileşme olana kadar beklenmelidir •  Derece <1 •  Derece <2 (hasta için güvenlilik riski olarak değerlendirilmezse) Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

    Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0’e göre yapılmıştır.

    CTCAE= Advers Olaylar için ortak terminoloji kriteri

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Karaciğer yetmezliği:

    Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh sınıf A ve B) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir.

    Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf C) önerilen REAMPLA dozu, Doz Şeması 3/1’de gösterildiği şekilde günde bir kez 75 mg’dır (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

    Böbrek yetmezliği:

    Hafif, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCl >15 mL/dak) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir. Hemodiyaliz gereken hastalarda mevcut veriler, bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması önerisi yapmak için yetersizdir (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    REAMPLA’nın çocuklar ve 18 yaş ve altı ergenlerde güvenliliği ve etkinliliği çalışılmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

    Geriyatrik popülasyon:

    65 yaş ve üstü hastalarda REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde kullanılmamalıdır.

    Sarı kantaron otu ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Kritik viseral hastalık

    Palbosiklibin etkililiği ve güvenliliği ciddi viseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

    Hematolojik bozukluklar

    Derece 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalar için doza ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavi sikluslarına başlamanın geciktirilmesi önerilmektedir. Uygun şekilde izleme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

    Enfeksiyonlar

    Kemik iliğini baskılayıcı özellikleri nedeniyle REAMPLA hastaların enfeksiyona eğilimli olmasına yol açabilir.

    Randomize klinik çalışmalarda REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar, ilgili karşılaştırma koluna göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4 enfeksiyonlar REAMPLA’nın herhangi bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %4,5 ve %0,7 oranlarında gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

    Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve medikal olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

    Doktorlar, hastalarını tüm ateş olaylarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidirler. Karaciğer yetmezliği

    REAMPLA orta şiddette veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

    Böbrek yetmezliği

    REAMPLA orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

    Güçlü CYP3A inhibitörleri veya indükleyici ile birlikte kullanımı için doz ayarlamaları Güçlü CYP3A4 inhibitörleri toksisitede artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Güçlü bir CYP3A inhibitörünün REAMPLA ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulama sadece potansiyel fayda ve zararların dikkatlice değerlendirilmesi sonrası düşünülmelidir. Eğer hasta güçlü bir CYP3A inhibitörü ile tedavi almak zorunda ise REAMPLA dozu günde 75 mg’a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitör kullanımı kesildiğinde REAMPLA dozu (inhibitörün 3-5 yarılanma ömründen sonra) tedaviye başlandığı zamandaki doza geri döndürülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

    CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı maruz kalınan palbosiklib seviyesinin düşmesine ve dolayısıyla etkisizlik riskine neden olabilir. Bu nedenle palbosiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Orta şiddette CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı verilmesi durumunda palbosiklib için doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.5).

    Doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya partnerleri

    Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.6).

    Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Palbosiklib primer olarak CYP3A4 ve sulfotransferaz (SULT) enzimi SULT2A1 ile metabolize edilmektedir. In vivo olarak CYP3A4’ün zayıf, zamana bağımlı bir inhibitörüdür.

    Diğer ilaçların palbosiklib farmakokinetiği üzerine etkisi

    CYP3A inhibitörlerinin etkisi

    Tek bir 125 mg palbosiklib dozu ile eş zamanlı olarak birden fazla 200 miligramlık itrakonazol dozunun verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile karşılaştırıldığında maruz kalınan toplam palbosiklib seviyesini (EAAinf) ve zirve konsantrasyonunu (Cmaks) sırasıyla yaklaşık %87 ve %34 arttırmıştır. Bu sebeple palbosiklib güçlü CYP3A inhibitörleri (örn. klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakinavir, telaprevir, telitromisin, vorikonazol ve greyfurt veya greyfurt suyu) ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

    Hafif ve orta güçte CYP3A inhibitörleri için doz ayarlaması yapılması gerekmez.

    CYP3A indükleyicilerinin etkisi

    Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile karşılaştırıldığında birden fazla 600 miligramlık dozlarda rifampinin tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile eş zamanlı verilmesi palbosiklib EAAinf ve Cmaks seviyelerini sırasıyla %85 ve %70 azaltmıştır.

    Karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin, ve sarı kantaron dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere güçlü CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı olarak uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölümler 4.3 ve 4.4).

    Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, orta güçte bir CYP3A indükleyicisi olan modafinilin günde 400 mg birden fazla dozda eş zamanlı verilmesi palbosiklib EAAinf ve Cmaks seviyelerini sırasıyla %32 ve %11 azaltmıştır. Orta güçte CYP3A indükleyicileri için doz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. Bölüm 4.4).

    Asit azaltıcı ajanların etkisi

    Tok karnına (orta yağlı bir yemeği takiben) eş zamanlı olarak birden fazla dozda bir proton pompa inhibitörü (PPİ) olan rabeprazolün verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında palbosiklib Cmaks seviyesini %41 azaltmıştır ancak EAAinf üzerindeki etkisi kısıtlıdır (%13 azalma).

    Aç karnına eş zamanlı olarak birden fazla dozda bir proton pompa inhibitörü (PPİ) olan rabeprazolün verilmesi tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında palbosiklib EAAinf ve Cmaks seviyelerini sırasıyla %62 ve %80’e kadar azaltmıştır. Bu nedenle REAMPLA gıda ile birlikte tercihen bir yemek sırasında alınmalıdır (bkz. Bölümler 4.2 ve 5.2).

    PPİ’lerle karşılaştırıldığında H2-reseptör antagonislerinin ve lokal antasitlerin mide pH üzerindeki etkilerinin daha düşük olduğu dikkate alındığında, palbosiklibin gıda ile birlikte alınması durumunda H2-reseptör antagonislerinin ve lokal antasitlerin maruz kalınan palbosiklib seviyesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olması beklenmez.

    REAMPLA’nın diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

    Kararlı durumda günde 125 mg dozunda verildiğinde palbosiklib zayıf ve zamana bağlı bir CYP3A inhibitörüdür. Birden fazla dozda palbosiklibin midazolam ile eş zamanlı olarak verilmesi, midazolamın tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında midazolam EAAinf ve Cmaks değerlerini sırasıyla %61’e ve %37’ye kadar arttırmıştır.

    REAMPLA bu ilaçların maruz kalınan seviyelerini arttırabileceğinden, REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilirken terapötik indeksi dar, duyarlı CYP3A substratlarının (örneğin alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus) dozlarının azaltılması gerekebilir.

    Palbosiklib ve letrozol arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

    Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmanın ilaç-ilaç etkileşiminin (DDI) değerlendirildiği bölümünden gelen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ile letrozol arasında ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

    Tamoksifenin maruz kalınan palbosiklib seviyesi üzerindeki etkisi

    Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir DDI çalışmasından gelen veriler, birden fazla dozda verilen tamoksifen ile eş zamanlı verilen tek doz palbosiklibin maruz kalınan seviyelerinin tek başına verilen palbosiklib ile kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

    Palbosiklib ve fulvestrant arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

    Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmadan elde edilen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ile fulvestrant arasında klinik önemi olan ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

    Palbosiklib ve oral kontraseptifler arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

    Palbosiklib ve oral kontraseptiflerle DDI çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).

    Taşıyıcılarla İn vitro çalışmalar

    İn vitro verilere göre, palbosiklibin intestinal P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) aracılı taşımayı engelleyeceği öngörülmektedir. Bu nedenle palbosiklibin P-gp (örneğin digoksin, dabigatran, kolşisin) ya da BCRP (örneğin pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazin) substratları ile birlikte verilmesi bunların terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir.

    İn vitro verilere göre, palbosiklib içeri alım organik katyonik taşıyıcısı OCT1’i inhibe edebilir ve bu durumda bu taşıyıcının ilaç substratlarının (örneğin metformin) maruz kalınan seviyelerini arttırabilir.

    • 4.6. Gebelik ve laktasyon

      Genel tavsiye

      Gebelik kategorisi C’dir.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında ve tedavinin bitiminden kadınların en az 3 hafta, erkeklerin en az 14 hafta sonrasına kadar etkili bir kontrasepsiyon yöntemi (çift bariyer yöntemi; prezervatif ve diyafram gibi) kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.5). Kadınların REAMPLA tedavisi esnasında hamile kalması veya hamile kalma şüphesi mevcut olması durumunda doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

      Gebelik dönemi

      REAMPLA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik döneminde ve kontrasepsiyon yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda REAMPLA kullanımı önerilmemektedir. REAMPLA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

      Laktasyon dönemi

      Palbosiklibin süt üretimi üzerindeki etkisine, insan sütünde mevcudiyetine veya emzirilen çocuk üzerindeki etkilerine ilişkin insanlarda veya hayvanlarda yapılmış çalışmalar bulunmamaktadır. Palbosiklibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Palbsiklib alan hastalar emzirmemelidir.

      Üreme yeteneği/Fertilite

      Hayvanlardan elde edilen veriler temelinde, REAMPLA tedavisi esnasında erkek doğurganlığı zayıflayabilir.

      Klinik dışı üreme çalışmalarında sıçanların östrus döngüsü (dişi sıçanlar) ya da çiftleşme ve fertilitesi (erkek ve dişi sıçanlar) üzerinde etki saptanmamıştır. Bununla birlikte, insanlarda fertilite hakkında elde edilmiş klinik veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarından elde edilen erkek üreme organı bulgularına göre (testiste seminifer tübül dejenerasyonu, epididimal hipospermi, düşük sperm hareketliliği ve yoğunluğu ve prostat sekresyonunda azalma) palbosiklib tedavisi erkek fertilitesi için risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla erkekler REAMPLA tedavisine başlamadan önce sperm saklama seçeneği düşünülebilir.

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      REAMPLA’nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte REAMPLA yorgunluğa yol açabilir ve hastalar araç ya da makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti

      REAMPLA’nın genel güvenlilik profili HR-pozitif, HER2-negatif ileri evre ya da metastatik meme kanserinde yapılan randomize klinik çalışmalarda endokrin tedavi ile kombine olarak palbosiklib alan 872 hastanın (N=527 letrozolle kombine olarak, N=345 fulvestrant ile kombine olarak) toplu verilerine dayanmaktadır.

      Randomize klinik çalışmalarda palbosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar (>%20) nötropeni, enfeksiyonlar, lökopeni, yorgunluk, bulantı, stomatit, anemi, alopesi ve diyaredir. Palbosiklibin en sık (>%2) Derece >3 advers reaksiyonları nötropeni, lökopeni, anemi, yorgunluk ve enfeksiyonlar ile aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde görülen artıştır.

      Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %34,4’ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yapılmıştır.

      Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların %4,1’inde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

      Advers reaksiyonların listesi

      Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklık kategorisine göre listelenmekte olup tercih edilen terimler (PT) MedDRA 17.1 versiyonuna göre sıralanmaktadır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100- <1/10); yaygın olmayan (>l/1.000 - <1/100); seyrek (>l/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır.

      Aşağıdaki yan etkiler, 3 randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Toplu veri kümesinde palbosiklib tedavisinin ortanca süresi 12,7 aydır.

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Çok yaygın: Enfeksiyonlar^a

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Çok yaygın: Nötropeni^b, lökopeni^c, anemi^d, trombositopeni^e Yaygın:     Febril nötropeni

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları

      Çok yaygın: İştahta azalma

      Sinir sistemi hastalıkları

      Yaygın:    Tat alma duyusunda bozulma

      Göz hastalıkları

      Yaygın:     Bulanık görme, göz yaşı salgılanmasında artış, göz kuruluğu

      Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

      Yaygın:     Epistaksis

      Gastrointestinal hastalıklar

      Çok yaygın: Stomatit^f, bulantı, ishal, kusma

      Deri ve derialtı doku hastalıkları

      Çok yaygın: Döküntü^g, alopesi

      Yaygın:     Cilt kuruluğu

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

      Çok yaygın: Bitkinlik, asteni, ateş

      Araştırmalar

      Yaygın:     ALT artışı, AST artışı

      ALT=Alanin aminotransferaz; AST=Aspartat aminotransferaz; N/n=Hasta sayısı; N/A=Geçerli değil.

      ^a Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT’leri kapsar.

      ^b Nötropeni şu PT’leri kapsar: Nötropeni, Azalmış nötrofil sayısı.

      ^c Lökopeni şu PT’leri kapsar: Lökopeni, Azalmış beyaz hücre sayısı.

      ^d Anemi şu PT’leri kapsar: Anemi, düşük hemoglobin, düşük hematokrit.

      ^e Trombositopeni şu PT’leri kapsar: Trombositopeni, azalmış trombosit sayısı.

      ^f Stomatit şu PT’leri kapsar: Aftöz stomatit, dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri, Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.

      ^g Döküntü şu PT’leri kapsar: Döküntü, Makülopapüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz döküntü, Papüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüpsiyonu.

      Tablo 4, üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir.

      Tablo 4. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormallikleri

      (N=872)

      	REAMPLA ile Letrozol ya da Fulvestrant			Karşılaştırma kolları*
      Laboratuvar anormallikleri	Tüm Derecel er %	Derece	Derece	Tüm Derecel er %	Derece	Derece
      Lökosit     sayısında azalma	97,2	39,6	0,9	25,5	0,2	0,2
      Nötrofil     sayısında azalma	95,5	55,9	10,4	17,2	1,1	0,6
      Anemi	78,6	4,8	N/A	40,5	2,2	N/A
      Trombosit sayısında azalma	62,6	1,6	0,6	12,7	0,2	0
      AST artışı	48,4	3,3	0	40,8	1,9	0
      ALT artışı	40,8	2,2	0,1	31,1	0,2	0

      AST-aspartat aminotransferaz; ALT-alanin aminotransferaz; N-hasta sayısı; N/A-geçerli değil.

      Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre derecelendirilmiştir.

      * letrozol ya da fulvestrant

      Seçili advers reaksiyonların tanımı

      Toplamda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastalardan 703’ünde (%80,6) herhangi bir derece nötropeni bildirilmiş; Derece 3 nötropeni 482 (%55,3) hastada, Derece 4 nötropeni 88 hastada (%10,1) bildirilmiştir (bkz. Tablo 4).

      3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötropeninin ilk epizotuna kadar geçen ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece >3 nötropeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur.

      Fulvestrant ile kombine olarak REAMPLA alan hastaların %0,9’unda ve letrozol ile kombine olarak palbosiklib alan hastaların %2,1’inde febril nötropeni bildirilmiştir.

      Genel olarak klinik programda REAMPLA’ya maruz kalan hastaların yaklaşık %2’sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Palbosiklib ile doz aşımı durumunda gerek gastrointestinal (örneğin, bulantı, kusma) gerekse hematolojik (örneğin, nötropeni) toksisite oluşabilir ve bu durumda genel destekleyici bakım sağlanmalıdır.

      5.

      
      

      Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

      İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.