4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RAPAMUNE, düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altındaki böbrek nakli olan yetişkin hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir. RAPAMUNE'ün başlangıçta 2-3 aya kadar siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılması önerilmektedir. Siklosporin mikroemülsiyonu kademeli olarak bırakılabiliyorsa RAPAMUNE'e kortikosteroidlerle idame tedavisi olarak devam edilebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi transplantasyon konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve devam

ettirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Organ naklinin profilaksisi

Başlangıç tedavisi (Nakil sonrası 2-3 aya kadar)‌

RAPAMUNE için normal doz rejimi transplantasyondan sonra mümkün olan en kısa zamanda uygulanan 6 mg'lık tek oral yükleme dozunu takiben ürünün terapötik izlem sonuçları görülene kadar günde bir kez 2 mg olarak uygulanan devam dozudur (Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması bölümüne bakınız). Daha sonra 4–12 ng/mL (kromatografik analiz) tam kan çukur seviyeleri elde etmek üzere RAPAMUNE dozu kişiye özgü olarak ayarlanmalıdır. RAPAMUNE tedavisi, steroidler ve siklosporinin gittikçe azalan dozajlarına göre optimize edilmelidir. Transplantasyondan sonraki ilk 2-3 ay için önerilen

siklosporin çukur konsantrasyon aralıkları 150-400 ng/mL'dir (monoklonal analiz ya da

eşdeğerlik tekniği) (bkz. bölüm 4.5).

Değişkenliği minimuma indirmek için, RAPAMUNE hep aynı zaman diliminde, siklosporin dozundan 4 saat sonra; sürekli yemekler ile birlikte veya aç karnına alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

İdame tedavi

Siklosporin 4-8 hafta boyunca kademeli olarak kesilmeli ve tam kan çukur seviyeleri 12–20 ng/mL (kromatografik analiz; Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması başlığına bakınız) olacak şekilde RAPAMUNE dozu ayarlanmalıdır. RAPAMUNE kortikosteroidler ile birlikte verilmelidir. Siklosporin kesilmesi başarısız olmuş veya denenememiş hastalarda siklosporin ve RAPAMUNE kombinasyonuna transplantasyon sonrası 3 aydan daha fazla devam edilmemelidir. Bu tür hastalarda klinik açıdan uygun olduğunda RAPAMUNE bırakılmalı ve alternatif bir immunosüpresif rejime başlanmalıdır.

Tıbbi ürünün terapötik izlemi ve doz ayarlanması

Tam kan sirolimus seviyeleri aşağıdaki popülasyonlarda yakından takip edilmelidir:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda

4.3. Kontrendikasyonlar

RAPAMUNE, sirolimus veya 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

RAPAMUNE oral çözelti, soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RAPAMUNE yüksek immünolojik riske sahip böbrek nakli hastalarında yeterince çalışılmamıştır. Bu sebeple bu grup hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Graft fonksiyonu gecikmiş olan böbrek nakli hastalarında sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sirolimusun uygulanması ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşırı duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı tedavi

İmmünosüpresif ajanlar (Sadece böbrek nakli hastalarında)

Sirolimus klinik araştırmalarda eş zamanlı olarak şu ajanlar ile birlikte uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar. Sirolimusun diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte kombine kullanımı kapsamlı şekilde araştırılmamıştır.

Renal fonksiyon, RAPAMUNE ve siklosporinin eş zamanlı uygulaması boyunca izlenmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yükselmiş hastalarda immünosüpresyon rejiminin uygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Renal fonksiyon üzerine zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ajanlar ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin ile 3 aydan fazla tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrol hastalarına kıyasla daha yüksek serum kreatinin seviyesi ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır. Siklosporini başarılı şekilde bırakan hastalar siklosporine devam eden hastalara kıyasla, daha düşük serum kreatinin seviyesi ve daha yüksek glomerüler filtrasyon hızına sahip olmalarının yanı sıra aynı zamanda daha düşük malignite insidansına sahip olmuşlardır. Siklosporin ve RAPAMUNE'ün idame tedavi olarak birlikte uygulanmasına devam edilmesi önerilemez.

Daha sonra yapılan klinik araştırmalara dayanan bilgilere göre de novo böbrek nakli gruplarında (bkz. bölüm 5.1) RAPAMUNE, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin IL-2 reseptör antikor (IL2R Ab) indüksiyonu ile kombine şekilde kullanımı önerilmez.

Üriner protein atılmasının periyodik kantitatif izlemi önerilir. Böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin araştırıldığı bir çalışmada; RAPAMUNE'e geçtikten sonraki 6-24 aylık dönemde yaygın olarak üriner protein atılmasında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Çalışmadaki hastaların %2'sinde yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Açık-etiketli, randomize bir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak; böbrek nakli hastalarının idame tedavisinde bir kalsinörin inhibitörü olan takrolimustan RAPAMUNE'e geçiş, etkililik yararı olmaksızın olumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

RAPAMUNE'ün bir kalsinörin inhibitörü ile eş zamanlı kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HÜS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Klinik çalışmalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlarının RAPAMUNE ile eş zamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızın RAPAMUNE tedavisi boyunca hastalar yükselmiş lipit seviyeleri açısından izlenmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyoliz gelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde tanımlanmış diğer advers etkiler açısından izlenmelidir.

Sitokrom P450 izoenzimleri ve P-glikoproteini

Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya çoklu ilaç effluks pompa P-glikoprotein (P- gp) (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ile birlikte uygulanması sirolimus kan seviyelerini arttırabilir ve önerilmez.

Güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmez.

Eğer güçlü CYP3A4 ve/veya P-gp ile birlikte kullanımından kaçınılamaması söz konusu ise sirolimusun tam kan çukur konsantrasyonu ve hastanın klinik durumu sirolimus ile birlikte kullanım boyunca ve ilaçlar bırakıldıktan sonra izlenmelidir. Sirolimus doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5)

Anjiyoödem

RAPAMUNE'un anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlara sebep olmuştur. Artmış sirolimus düzeyleri de anjiyoödemi, örn. güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ile birlikte/yokken) etkileşimden dolayı güçlendirebilir (bkz. bölüm 4.5). Bazı vakalarda anjiyoödem, RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla düzelmiştir.

Sirolimusun ACE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon (BCAR) oranında artış gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Sirolimus ile eş zamanlı olarak ACE inhibitörü alan hastalar yakından takip edilmelidir.

Aşılanma

İmmünosüpresanlar aşılamaya verilen cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE dahil immünosüpresanlar ile tedavi boyunca aşılama daha az etkili olabilir. RAPAMUNE ile tedavi boyunca canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Malignite

İmmünosüpresyon, lenfoma ve özellikle ciltte olmak üzere diğer malignitelerin gelişme olasılığını ve de enfeksiyona karşı hassasiyeti artırabilir (bkz. bölüm 4.8). Deri kanserine yakalanma riski artmış hastaların güneş ışığı ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyeti, koruyucu kıyafetler giymeleri ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmaları sağlanarak sınırlandırılmalıdır.

Enfeksiyonlar

İmmün sistemin aşırı baskılanması, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ya da protozoal), fatal enfeksiyonlar ve sepsis dahil, enfeksiyonlara karşı duyarlılığı da arttırabilir.

Böbrek nakli hastalarında bu durumlar arasında, BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar, genellikle yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renal fonksiyonu ya da nörolojik semptomları bozulan immünosupresif hastaların ayırıcı tanısında hekimler tarafından göz önünde bulundurulması gereken ciddi ya da fatal durumlara yol açabilir.

Profilaktik antimikrobiyal tedavi almayan böbrek nakli hastalarında Pneumocystis carinii'nin yol açtığı pnömoni olguları bildirilmiştir. Bu sebeple, transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır.

Özellikle cytomegalovirus (CMV) hastalığı riski artmış olan hastalarda, böbrek naklinden sonraki 3 ay CMV profilaktik tedavisinin uygulanması önerilir.

Hepatik yetmezlik

Hepatik yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan çukur seviyelerinin yakından takip edilmesi önerilir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak idame dozunun yaklaşık yarısı oranında azaltılması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Bu hastalarda yarılanma ömrü uzadığından dolayı, yükleme dozu ya da doz değişimi sonrasında tıbbi ürünün terapötik izlemi kararlı konsantrasyonlara ulaşılana kadar uzun bir süre boyunca yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılmış popülasyonlar

İmmünosüpresif tedavi olarak RAPAMUNE'ün etkililiği ve güvenliliği akciğer ya da karaciğer transplantasyonu olmuş hastalarda belirlenmemiştir. Bu sebeple bu tür bir kullanım önerilmemektedir.

De novo karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülmüş ve sirolimusun siklosporin ya da takrolimus ile birlikte kullanıldığı iki klinik araştırmada, çoğunlukla graft kaybına ya da ölüme kadar giden hepatik arter trombozunda artış görülmüştür.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik araştırmada hastalar karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli bir tedavi rejiminden sirolimus-temelli bir tedavi rejimine geçildiği gruba karşı kalsinörin inhibitörü (KNI)-temelli tedavi rejimine devam edilen gruba randomize edilmiştir ve bu çalışmada 12. ayda bazal değere göre ayarlanmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) bakımından üstünlük göstermemiştir (sırasıyla -4,45 mL/dk ve -3,07 mL/dk). Aynı zamanda bu çalışmada KNI'nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grup; kombine graft kaybı, eksik sağkalım verisi ya da ölüm oranının düşüklüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Sirolimusa geçilen grupta ölüm oranı KNI'nün devam edildiği gruptan daha yüksek olmakla birlikte; bu oranlar önemli ölçüde farklı değildir. Araştırmadan erken ayrılma, tüm advers olaylar (özellikle enfeksiyonlar) ve biyopsi ile kanıtlanmış akut karaciğer graft rejeksiyonunun 12. aydaki oranları KNI'nün devam edildiği gruba kıyasla sirolimusa geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir.

İmmünosüpresif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, de novo akciğer transplantasyon hastalarında çoğu fatal, bronşiyal anastomoz açıklık vakaları bildirilmiştir.

Sistemik etkiler

RAPAMUNE kullanan böbrek nakli hastalarında lenfosel ve yara açılması da dahil olmak üzere, yara iyileşmesinde bozulma ve gecikmelerin meydana geldiğine dair raporlar vardır. Tıbbi literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle indeksi (VKİ) 30 kg/m üzerinde olan hastalar artmış anormal yara iyileşmesi riski altında olabilirler.

RAPAMUNE kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri de bildirilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı, tedavi gerektirebilecek artan serum kolesterol ve trigliseritlerle ilişkilendirilmiştir. RAPAMUNE uygulanan hastalar laboratuvar testleri kullanılarak hiperlipidemi açısından izlenmelidir. Hiperlipideminin saptanması durumunda diyet, egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi müdahale yöntemlerine başlanmalıdır. Hiperlipidemisi olan hastalarda, RAPAMUNE dahil immünosüpresif rejime başlanmadan önce risk/yarar oranı değerlendirilmelidir. Benzer olarak ağır inatçı hiperlipidemisi olan hastalarda devam edilen RAPAMUNE tedavisinin risk/yarar oranı tekrar değerlendirilmelidir.

RAPAMUNE oral çözeltide hacmin %3,17'i kadar etanol (alkol) vardır. 6 mg yükleme dozunda 3,80 mL biraya veya 1,58 mL şaraba eşdeğer 150 mg'a kadar alkol bulunmaktadır. Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için potansiyel olarak zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4 mg veya daha düşük idame dozları, herhangi bir zarar oluşturmayan çok düşük miktarlarda etanol (100 mg veya daha az) içermektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sirolimus CYP3A4 izoenzimleri tarafından büyük ölçüde bağırsak duvarı ve karaciğerde metabolize edilir. Sirolimus aynı zamanda çoklu ilaç efluks pompası olan ince bağırsaklardaki P-glikoprotein (p-gp) için bir substrattır. Bu sebeple sirolimusun absorpsiyonu ve bunu takiben eliminasyonu, bu proteinleri etkileyen maddelerden etkilenebilir. CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyelerini artırır. CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) sirolimusun metabolizmasını artırarak sirolimus seviyelerini azaltır. Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi)

Tek doz 10 mg RAPAMUNE oral çözelti dozunun uygulanmasını takiben rifampisinin çoklu doz olarak uygulanması sirolimusun tam kan konsantrasyonunu düşürmüştür. Rifampisin sirolimus klerensini yaklaşık 5,5 kat artırmıştır ve EAA ve C'ı sırası ile yaklaşık %82 ve

%71 kadar düşürmüştür. Sirolimusun rifampisin ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Çoklu doz ketokonazol uygulanması, sirolimusun C, tve EAA'sında sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 10,9 kat artış ile gösterildiği şekilde; absorpsiyon hız ve oranını ve RAPAMUNE oral çözeltilerinden sirolimus maruziyetini önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimusun ketokonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Vorikonazol (CYP3A4 inhibitörü)

Sirolimusun (tek doz 2 mg) çoklu doz oral vorikonazol (1 gün için 12 saate bir 400 mg, daha sonra 8 gün için her 12 saate bir 100 mg) ile birlikte uygulandığı sağlıklı gönüllülerde sirolimus Cve EAA'sında ortalama olarak sırasıyla 7 kat ve 11 kat artış bildirilmiştir. Sirolimusun vorikonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 inhibitörü)

10 mg RAPAMUNE oral çözeltinin 120 mg diltiazem ile eş zamanlı oral uygulanması sirolimusun biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimus C, tve EAA değerleri sırası ile 1,4 kat, 1,3 kat ve 1,6 kat artmıştır. Sirolimus ne diltiazemin ne de metabolitleri olan desasetildiltiazem ve desmetildiltiazemin farmakokinetiklerini etkilemiştir. Eğer diltiazem uygulanacak ise sirolimus kan seviyeleri izlenmelidir ve bu durumda bir doz ayarlanmasına gerek duyulabilir.

Verapamil (CYP3A4 inhibitörü)

Verapamilin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde etkilemiştir. Tam kan sirolimus C, tve EAA değerleri sırası ile 2,3 kat, 1,1 kat ve 2,2 kat artmıştır. Plazma S-(-) verapamil Cve EAA değerlerinin her ikisi 1,5 kat artmış, tdeğeri %24 azalmıştır. İki ürünün birlikte uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.

Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü)

Eritromisinin ve sirolimus oral çözeltinin çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde artırmıştır. Tam kan sirolimus C, tve EAA değerleri sırası ile 4,4 kat, 1,4 kat ve 4,2 kat artmıştır. Plazma eritromisin C, tve EAA baz değerleri sırası ile 1,6 kat, 1,3 kat ve 1,7 kat artmıştır. İki ürünün birlikte uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.

Siklosporin (CYP3A4 substratı)

Siklosporin A (CsA), sirolimusun absorpsiyon hızını ve oranını önemli derecede artırmıştır. Sirolimusun eş zamanlı (5 mg) olarak, CsA (300 mg)'dan 2 saat sonra (5 mg) ve CsA'dan 4 saat sonra (10 mg) uygulaması, sirolimus EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık olarak %183,

%141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA'nın etkisi ayrıca sirolimusun Cve tdeğerlerindeki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğinde sirolimusun Cve EAA değerleri etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile eş zamanlı ya da 4 saat arayla uygulandığında, tek doz sirolimus siklosporinin (mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir. RAPAMUNE'ün siklosporin (mikroemülsiyon) dozundan 4 saat sonra uygulanması önerilir.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü)

Kannabidiol ile beraber kullanılması sırasında sirolimusun kan değerlerinde artış raporlanmıştır. Kannabidiol ve farklı bir oral mTOR inhibitörünün birlikte uygulandığı sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada; kannabidiol bağırsak P-gp effluks inhibisyonuna sebep olarak hem Chem de EAA'da yaklaşık 2,5 kat artışa yol açmış, mTOR inhibitör maruziyetini arttırmıştır. Kannabidiol ve RAPAMUNE birlikte uygulandığında dikkatli olunmalı ve yan etkiler yakından izlenmelidir. Sirolimus kan düzeylerini izleyiniz ve dozu gerektiği gibi ayarlayınız (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Oral kontraseptifler

RAPAMUNE oral çözelti ile 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlarında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamış olmasına rağmen; bulgular, uzun süreli RAPAMUNE tedavisi boyunca oral kontraseptiflerin etkililiğini etkileyebilecek farmakokinetik özelliklerdeki olası değişiklikleri göz ardı edebilecek nitelikte değildir.

Diğer olası etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus kan seviyelerini artırabilir. Bazı antifungaller (örneğin klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bazı antibiyotikler (örneğin troleandomisin, telitromisin, klaritromisin), bazı proteaz inhibitörleri (örneğin ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, simetidin, danazol ve letermovir gibi inhibitörler bu gruba dahildir.

CYP3A4 indükleyiciler sirolimus metabolizmasını arttırarak sirolimus kan seviyelerini azaltabilir (örneğin St. John's Wort (Hypericum perforatum), antikonvülsan ajanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).

İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE'ün terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusun in vitro koşullarda insan karaciğer mikrozomal sitokrom PCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5'i inhibe etmesine rağmen, aktif maddenin in vivo olarak bu izoenzimlerin

aktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. P-gp inhibitörleri bağırsak hücrelerinden sirolimusun çıkışını azaltabilir ve sirolimus seviyelerini arttırabilir.

Greyfurt suyu CYP3A4-aracılı metabolizmayı etkiler. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Sisaprid ve metoklopramid gibi gastrointestinal prokinetik ajanlar ile farmakokinetik

etkileşimler gözlenebilir.

Şu maddelerin herhangi birisi ile sirolimus arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon ve trimetoprim/sülfametaksazol.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) RAPAMUNE ile tedavi süresince ve RAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Sirolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin verilersınırlıdır ya da hiç yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Açıkça gerekli olmadıkça hamilelik boyunca RAPAMUNE kullanılmamalıdır. RAPAMUNE ile tedavi süresince ve RAPAMUNE tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda, radyoaktif etiketli sirolimusun uygulanmasının ardından radyoaktivite emziren sıçanın sütüyle atılır. Sirolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sirolimus kaynaklı advers reaksiyonların emzirilen bebeklerde görülme olasılığından dolayı, RAPAMUNE tedavisi süresince emzirme bırakılmalıdır.Üreme yeteneği/ Fertilite: RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geriye dönebilir olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAPAMUNE'ün araç ve makine kullanımı yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur. Araç ve makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Böbrek naklinde organ reddinin profilaksisinde gözlenen istenmeyen etkiler

En sık bildirilmiş advers reaksiyonlar (>%10'dan fazla hastada görülen) trombositopeni, anemi, pireksi, hipertansiyon, hipokalemi, hipofasfotemi, idrar yolu enfeksiyonu, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, abdominal ağrı, lenfosel, periferik ödem, artralji, akne, diyare, ağrı, konstipasyon, mide bulantısı, baş ağrısı, kandaki kreatinin seviyelerinde yükselme ve kandaki laktat dehidrogenaz (LDH) seviyelerinde yükselmedir.

Herhangi bir advers olayın (olayların) insidansı sirolimus çukur seviyesi arttığı zaman artabilir.

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonları içeren liste klinik araştırmalardan elde edilen

deneyimlere ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Sistem organ sınıflandırması içinde advers reaksiyonlar, şu kategoriler kullanılarak görülme sıklığı (advers reaksiyonu yaşaması beklenen hastaların sayısı) başlıkları altında sınıflandırılır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunun içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırası ile belirtilmiştir. Hastaların çoğu diğer immünosüpresif ajanlar ile birlikte RAPAMUNE'ün dahil olduğu

immünosüpresif rejimler ile tedavi edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Pnömoni, fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon, bakteriyel enfeksiyon,

herpes simplex enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın :Sepsis, pyelonefrit, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varicella zoster virüsüne bağlı herpes zoster

Yaygın olmayan :Clostridium difficile'e bağlı kolit, tüberküloz dahil mikobakteriyel

enfeksiyon, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın : Melanoma olmayan cilt kanseri

Yaygın olmayan : Lenfoma, malign melanoma, transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar

Bilinmiyor : Cildin nöroendokrin karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Trombositopeni, anemi, lökopeni Yaygın : Hemolitik üremik sendromu, nötropeni

Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombotik trombositopenik purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Anjiyoödemin, anafilaktik reaksiyon ve anafilaktoid reaksiyonların dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın :Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolesterolemiyi içeren

hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Bilinmiyor : Geriye dönüşlü posterior ensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın : Taşikardi

Yaygın : Perikard efüzyonu

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hipertansiyon, lenfosel

Yaygın : Derin ven trombozunu içeren venöz tromboz Yaygın olmayan : Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Pulmoner emboli, pnömoni, plevral efüzyon, epistaksis

Yaygın olmayan : Pulmoner hemoraji

Seyrek : Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, bulantı Yaygın : Pankreatit, stomatit, assit

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok Yaygın : Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı dahil karaciğer fonsiyon testlerinde anormallik

Yaygın olmayan : Hepatik yetmezlik

Deri, ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü, akne Yaygın olmayan : Eksfoliyatif dermatit

Seyrek : Hipersensitivite vasküliti

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Artralji

Yaygın : Osteonekroz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın : Proteinüri

Yaygın olmayan : Nefrotik sendrom (bkz. bölüm 4.4), fokal segmental

glomerüloskleroz

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın : Menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) Yaygın : Over kistleri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ödem, periferik ödem, pireksi, ağrı, yetersiz iyileşme

Araştırmalar

Çok yaygın : Kanda laktat dehidrogenazda artış (LDH), kanda kreatininde artış

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

İmmünosüpresyon lenfoma ve diğer malignitelerin (özellikle deri) gelişmesine karşı duyarlılığı artırır (bkz. bölüm 4.4).

RAPAMUNE dahil immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda BK virüs ile ilişkili nefropati ve aynı zamanda JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları raporlanmıştır.

Hepatoksisite bildirilmiştir. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir. Yükselmiş çukur sirolimus seviyeleri ile birlikte nadir fatal hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

RAPAMUNE dahil, immünosüpresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömonit ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP] ve pulmoner fibroz dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Çukur sirolimus seviyesi arttıkça risk artabilir.

Fasyal dehisens, insizyonel hemi ve anastomoz disrupsiyonu (örneğin yara, vasküler, havayolu, üreter, safra) dahil transplantasyon cerrahisini takiben iyileşmenin bozulduğu bildirilmiştir.

RAPAMUNE ile tedavi edilmiş bazı hastalarda sperm parametrelerinde bozukluklar gözlemlenmiştir. Çoğu olguda bu etkilerin RAPAMUNE'ün kesilmesi ile geri-dönüşlü olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Graft fonksiyonu gecikmeli olan hastalarda sirolimus renal fonksiyonun iyileşmesini geciktirebilir.

Sirolimusun kalsinörin ile eş zamanlı kullanımı, kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Fokal segmental glomerüloskleroz bildirilmiştir.

RAPAMUNE kullanan hastalarda aynı zamanda, periferik ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar dahil) dahil olduğu sıvı birikimleri bildirilmiştir.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği çalışmada (böbrek nakli hastalarındaki idame hedef seviyeleri 12 ila 20 ng/mL) bazal glomerüler filtrasyon oranı 40 mL/dk'dan daha düşük olan hastalara ait alt gruba (n= 90) hasta alımı durdurulmuştur (bkz. bölüm 5.1). Sirolimus tedavi kolunda (n=60, transplantasyon sonrası ortanca (medyan) zaman 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil ciddi advers olaylar daha yüksek oranda görülmüştür.

Over kistleri ve menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil) bildirilmiştir. Semptomatik over kisti olan hastalar ileri değerlendirmeye yönlendirilmelidir. Postmenopozal kadınlara kıyasla premenopozal kadınlarda over kisti insidansı daha büyük olabilir. Bazı vakalarda over kistleri ve bu menstrual bozukluklar RAPAMUNE'ün kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkinlerde yürütülen RAPAMUNE'ün güncel endikasyonu için doz kıyaslamalı kontrollü klinik çalışmalar, 18 yaşın altındaki çocuklarda veya adölesanlarda yürütülmemiştir. Güvenlilik, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahil edildiği kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). RAPAMUNE'ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozulma riskinin artmasına, serum lipid seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur. Bu araştırmada çalışılan tedavi rejimi (sürekli kalsinörin inhibitörü ile kombine olarak RAPAMUNE kullanımı) yetişkin ya da pediyatrik hastalar için endike değildir (bkz. bölüm 4.1).

Basiliksimab indüksiyonu kombinasyonu ile birlikte hem RAPAMUNE hem de kalsinörin inhibitörü ile tam doz immünosupresyon içeren ve uygulamaya transplantasyonda başlanan immünosupresif rejimden progresif kortikosteroid çıkarılmasının (transplantasyon sonrası 6 ayda başlanan) güvenliliğinin değerlendirilmesinin amaçlandığı ve 20 yaş ve altındaki böbrek nakli hastalarının dahil edildiği başka bir araştırmaya dahil edilen 274 hastanın 19'unda (%6,9) post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) geliştiği bildirilmiştir. Transplantasyon öncesi Epstein-Barr virüsü (EBV) yönünden seronegatif olduğu bilinen 89 hastadan 13'ünde (%15,6) PTLD geliştiği raporlanmıştır. PTLD gelişen hastaların tamamı 18 yaşından küçüktür.

RAPAMUNE'ün çocuklar ve adolesanlarda kullanımını önermek için yeterli deneyim

bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Bir hasta ağız yolundan 150 mg RAPAMUNE aldıktan sonra bir atriyal fibrilasyon epizotu deneyimlemiştir. Genelde doz aşımında gözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşırı doz

durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundan diyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamayacağı düşünülmektedir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.