RAPAMUNE 1 mg/ml 60 ml oral solüsyon Kısa Ürün Bilgisi

Sirolimus }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Sirolimus
Pfizer İlaçları Ltd.Şti. | 9 December  2011

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPAMUNE® Oral Solüsyon 1 mg/ mİ

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken madde: Her mİ’sinde 1 mg sirolimus içerir

Etanol..................20 mg/ml

Soya yağı...............20 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Oral Solüsyon

RAPAMUNE Oral Solüsyon, 1 mg/ml sirolimus içeren viskoz bir solüsyondur.


4.1. Terapötik endikasyonlar

RAPAMUNE, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir.

Düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altında olan hastalarda, RAPAMUNE’ün başlangıçta siklosporin mikroemülsiyon ve kortikosteroidler ile birlikte kullanılması önerilmektedir.

Siklosporin, transplantasyondan 2 ila 4 ay sonra kesilmeli ve RAPAMUNE dozu önerilen kan konsantrasyonlarına erişmek için artırılmalıdır (bkz., Bölüm 4.2).

Siklosporin tedavisinin kesilmesi Banff 93 IH’üncü derece akut rejeksiyon veya Siklosporin kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon hastalarında, diyalize bağımlı olan hastalarda, veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalarda, siyah hastalarda, renal re-transplantasyon hastalarında, çoklu-organ transplant hastalarında veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz., Bölüm 5).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

2 miligram (mg) RAPAMUNE Oral Solüsyon’un 2 mg RAPAMUNE Kaplı tablet’e klinik eşdeğer olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla mg-mg bazında birbirleri yerine kullanılabilirler. Buna karşılık daha yüksek dozlardaki RAPAMUNE Oral Solüsyon’un, yüksek doz

RAPAMUNE Kaplı Tabletlere mg-mg bazında klinik eşdeğer olup olmadığı bilinmemektedir.

RAPAMUNE sadece immünosupresyon tedavisi ve organ transplantasyonunda deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar elemanı ve donanımı olan merkezlerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim hastanın takibi için gerekli tüm bilgilerden haberdar olmalıdır.

Düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altında olan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin Kombinasyon Tedavisi:

“De novo” transplantasyon hastalarında RAPAMUNE yükleme dozu, idame dozunun üç katı olarak verilmelidir. Renal transplantasyon hastalarına günlük idame dozu olarak 2 mg, yükleme dozu olarak 6 mg önerilmektedir. Klinik çalışmalarda idame dozu olarak 5 mg ve yükleme dozu olarak 15 mg oral solüsyonun emniyetli ve etkin olduğu gösterilmiş olmakla birlikte renal transplantasyon hastalarında 2 mg doza kıyasla bir üstünlük görülmemiştir. Günde 2 mg RAPAMUNE oral solüsyon alan hastalar günde 5 mg RAPAMUNE oral solüsyon alanlara göre daha iyi bir güvenlilik profili göstermiştir. RAPAMUNE oral solüsyon ve tabletlerin başlangıçta bir siklosporin ve kortikosteroid rejimi içinde verilmesi önerilmektedir. Düşük ve orta derecede immünolojik risk altında olan hastalarda Siklosporin renal transplantasyondan 2 ile 4 ay sonra kesilmelidir ve RAPAMUNE dozu önerilen kan konsantrasyonlarına erişmek için artırılmalıdır. Siklosporin tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkinliği Banff 93
III

’ üncü derece akut rej eksiyon veya Siklosporin kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon hastalarında, diyalize bağımlı olan hastalarda, veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalarda, siyah hastalarda, renal re-transplantasyon hastalarında, çoklu-organ transplant hastalarında veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalarda araştırılmamıştır
(bkz., Bölüm 4.1 ve 5).

Siklosporin kesilmesini takiben RAPAMUNE (RAPAMUNE İdame Rejimi, RMR, olarak belirtilir):

Başlangıç olarak hastalar RAPAMUNE ve Siklosporin kombinasyon tedavisi almalıdır. Transplantasyonu takiben 2 ile 4 ay sonra Siklosporin tedavisi, 4 ile 8 hafta içinde kademeli olarak kesilmeli ve RAPAMUNE dozu transplantasyondan sonraki ilk yıl, eşik kan konsantrasyonları 16 ile 24 ng/ml (kromatografık metod) arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Daha sonra hedeflenen sirolimus konsantrasyonu 12 ila 20 ng/ml (kromatografik metod) olmalıdır. Birinci ve 5 inci yıllardaki gerçek gözlemler (aşağıya bakınız) bu değerlere yakındır (bkz., Bölüm 4.2).
RAPAMUNE tedavisini ayarlamak için serumda terapötik ilaç takibi tek yol olmamalıdır. Klinik belirti/bulgular, doku biyopsisi, ve laboratuvar parametreleri dikkatle incelenmelidir. Siklosporin, sirolimus’un metabolizma ve transportunu inhibe etmektedir, bu nedenle Siklosporin kesildiğinde RAPAMUNE dozu artırılmadığı takdirde, sirolimus konsantrasyonları azalacaktır. RAPAMUNE dozu, hem farmakokinetik etkileşimin yol açtığı eksiklik (yaklaşık 2 kat artış) ve hem de Siklosporin yokluğunda artan immünosupresif gereksinimi (yaklaşık 2-kat artış) karşılamak üzere yaklaşık 4 kat artırılmalıdır.

Renal allograft alıcılarında RAPAMUNE kullanımı:

RAPAMUNE’ün ilk dozu transplantasyondan sonra en kısa zamanda verilmelidir.

Sirolimusun yarılanma ömrü uzun olduğundan, kararsız durum sirolimus konsantrasyonlarına dayanarak RAPAMUNE dozunun sık sık ayarlanması, doz aşımı veya düşük doz kullanılmasına yol açacaktır. RAPAMUNE idame dozu bir kez ayarlandığında, izleme sonuçlarına bakarak yeni bir idame dozu ayarlamadan önce, hasta yeni idame dozuna en az 7 ile 14 gün devam etmelidir. Çoğu hastada doz ayarlaması basit orantı ile yapılır: yeni RAPAMUNE dozu - uygulanan doz x (hedef konsantrasyon/hali hazırdaki konsantrasyon). Sirolimus eşik konsantrasyonlarını artırmak gerektiğinde yeni idame dozuna ilave olarak bir yükleme dozu düşünülmelidir: RAPAMUNE yükleme dozu = 3 x (yeni idame dozu -halihazırdaki idame dozu). Bir günde uygulanan maksimum RAPAMUNE dozu 40 mg’ı geçmemelidir. Tahmin edilen günlük doz, yükleme doz ilavesinden dolayı, 40 mg’ı geçerse, yükleme dozu İki günde verilmelidir. Yükleme dozundan sonra en az 3 ile 4 gün sirolimus konsantrasyonları izlenmelidir.

RAPAMUNE maruziyetindeki değişkenliği minimize etmek için ilaç sürekli olarak ya besinle ya da aç kamına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve potansiyel olarak ince barsak enterositlerinden P-glikoprotein (P-gp)- aracılı ilaç aktif transportunu azaltır. Bu nedenle, greyfurt suyu RAPAMUNE ile içilmemeli ve seyreltmek için kullanılmamalıdır.

RAPAMUNE siklosporin mikroemülsiyon dozundan 4 saat sonra alınması önerilmektedir.
Uygulama şekli:

Dozaj enjektörü şişedeki RAPAMUNE’den Önerilen miktardaki ilacı alabilmek için kullanılır. Enjektöre doğm miktarda alınan RAPAMUNE, içinde en az 60 mİ su veya portakal suyu bulunan sadece cam veya plastik bir bardağa aktarılır. Sulandırmak için başka hiç bir sıvı kullanılmamalıdır. İyice karıştırılıp hemen içilmelidir. Daha sonra bardak tekrar su veya portakal suyu ile doldurulup (en az 120 mİ) karıştırılmalı ve hemen içilmelidir.

RAPAMUNE Oral Solüsyonun içeriğinde polivinil klorür (PVC)’den di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) ekstraksiyon hızının artmasına sebep olan polisorbat-80 bulunur. Bu durum RAPAMUNE oral solüsyonun hazırlama ve uygulama aşamasında dikkate alınmalıdır. Kullanım Şekli ve Dozu bölümündeki önerilerin yakından takip edilmesi önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz., Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarında yetmezlik olan hastalarda sirolimus klerensi azalabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir ile yansı oranında azaltılması önerilir. RAPAMUNE yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer fonksiyonlannda yetmezlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip edilmelidir. RAPAMUNE® yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, uzamış yarı ömürden dolayı kararlı hal durumuna ulaşmadaki gecikme sebebiyle doz yüklemesi veya doz ayarlaması ardından üç ardışık eşik seviyesi sabit sirolimus konsantrasyonu gösterene kadar her 5-7 gün süresince izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

RAPAMUNE’ün 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde sunulmuştur, ancak pozoloji için bir öneri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RAPAMUNE ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş üzeri yeterli sayıda hasta olmadığından, bu yaş grubundaki hastalann daha genç yaştaki hastalara kıyasla farklı yanıt verip vermeyeceği konusunda yeterli bilgi yoktur. Yaşı 65‘in üzerinde olan 35 böbrek transplant hastasında, sirolimusun eşik konsantrasyon verileri, yaşlan 18-65 arasmda bulunan yetişkin yaş grubu (n=822) ile benzer bulunmuştur. 65 yaş üzerinde olan 12 böbrek transplant hastasına, RAPAMUNE tablet uygulaması, 18 ila 65 yaş yetişkin hastalara (n=822) uygulama ile benzer sonuçlar vermiştir.

Siyah ırk:

Siyah ırktan, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastaların (ağırlıklı olarak Afrikan-Amerikan) siyah olmayan ırktan hastalara göre aynı etkililiğe ulaşmak için daha yüksek sirolimus dozu ve eşik seviyelerine ihtiyaç duyacağına dair limitli veri bulunmaktadır. Siyah ırktan hastalarda sirolimus kullanımı için spesifik önerilere yol açacak etkililik ve güvenlilik verileri çok kısıtlıdır.

Terapötik ilaç takibi

Aşağıda belirtilen topluluklarda Sirolimus tam kan eşik konsantrasyonları yakından takip edilmelidir:

- konsantrasyon kontrollü RAPAMUNE kullanan hastalarda

- pediyatrik hastalarda,

- karaciğer yetmezliği olanlarda,

- CYP3A4 ve p-glikoprotein (P-gp) uyarıcıları ve inhibitörleri ile birlikte uygulamada, -siklosporin dozu ciddi düzeyde azaltıldığında veya kesildiğinde.

Terapötik ilaç takibi, sirolimus tedavisinin düzenlenmesinde tek dayanak olmamalıdır. Klinik belirtiler/semptomlar, doku biyopsileri ve laboratuvar parametrelerine de dikkat edilmelidir. Solüsyondan, karşılık gelen mg dozundaki tablete geçen hastalarda, eşik konsantrasyonların önerilen hedef aralıkta olup olmadığının teyit edilmesi için doz değişikliği yapıldıktan 1 veya 2
hafta sonra eşik konsantrasyona bakılması önerilmektedir.

Konsantrasyon-kontrollü bir klinik çalışmada, yüksek risk altındaki yetişkin hastalarda transplantasyonu takiben 9 ay ile 12 ay süresince ortalama tam kan sirolimus eşik konsantrasyonları, kromatografi ölçümüne göre, sirolimus/takrolimus grubunda 10.7 ng/mL (5.6-15.1 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) (n=117) ve ortalama tam kan takrolimus eşik konsantrasyonları ise 5.3 ng/mL (3.0-8.6 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) idi. Ayrıca sirolimus/siklosporin grubunda sirolimusun ortalama tam kan eşik konsantrasyonları 11.2 ng/mL (6.8-15.9 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) (n=127) ve siklosporinin ortalama tam kan eşik konsantrasyonları isel 33 ng/mL (54-215 ng/mL aralığında (10.-90. persantil) idi.

Tayin metodolojisi

Sirolimus için önerilen 24-saatlik en düşük konsantrasyon aralıkları kromatografık yöntemlere dayanmaktadır. Çeşitli miktar tayini metodolojileri sirolimus’un tam kan konsantrasyonlarını ölçmek için kullanılmıştır. Şu anki klinik uygulamada sirolimusun tam kan konsantrasyonları, hem kromatografık hem de immünolojik miktar tayini metodolojileriyle ölçülmektedir. Bu farklı metodolojilerle elde edilen konsantrasyon değerleri, birbirinin yerine kullanılamaz. Hedeflenen aralığa ilişkin ayarlamalar, sirolimusun en düşük konsantrasyonlarını belirlemek amacıyla, kullanılan miktar tayinine göre yapılmalıdır. Sonuçlar, miktar tayinine ve laboratuvara bağlı olduğundan ve zamanla değişebileceğinden, hedeflenen terapötik aralığa ilişkin ayarlama, merkeze özgü kullanılan miktar tayiniyle ilgili ayrıntılı bilgilerle yapılmalıdır.

Kullanırken dikkat edilmesi gereken diğer konular

4.3. Kontrendikasyonlar

RAPAMUNE, sirolimus veya deriveleri veya içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

immunosupressif etkiden dolayı enfeksiyonlara eğilim, olası lenfoma gelişimi ve özellikle ciltte habis oluşumların gelişme riskleri artabilir (bkz., Bölüm 4.8).
İmmun sistemin aşırı baskılanması fırsatçı enfeksiyonlar, öldürücü enfeksiyonlar ve sepsis dahil enfeksiyonlara duyarlılığı da arttırabilir.

Sirolimusun kullanımı ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşın duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları görülmüştür (bkz., Bölüm 4.8
).

Sirolimusun immunosupressif tedavideki etkililik ve güvenliliği karaciğer veya akciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez.

Latent Viral enfeksiyonlar:

RAPAMUNE®’de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalar, gizli viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) bakımından artmış risk altındadırlar. Bu durumlar arasmda BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Karaciğer transplantasyonu:

Yüksek mortalite, graft kaybı ve hepatik arter trombozu (HAT): ‘‘de novo” karaciğer transplantasyonu yapılan hastalann dahil edildiği bir klinik çalışmada sirolimus ve takrolimusun kombine kullanımı ile yüksek mortalite ve graft kaybı görülmüştür. Bu hastalann çoğunda ölmeden önce enfeksiyon mevcuttu.

Bu çalışma ve ‘’de novo” karaciğer transplant alıcıları ile yapılan başka bir çalışmada sirolimusun siklosporin ve takrolimus ile kombine kullanımı ile HAT’da artış gözlenmiştir: HAT vakalannın çoğu transplantasyonu takibeden 30 gün içinde görülmüş ve graft kaybı veya ölümle sonuçlanmıştır.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik çalışma, karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık bir kalsinörin inhibitörleri (KNİ) temelli tedavi rejimine devam edilmesine karşı sirolimus temelli bir tedavi rejimine geçişi randomize etmiş ve sirolimusa geçiş grubundaki ölüm sayısının, KNİ tedavisine devam edilen gruba göre, anlamlı olmayan derecede arttığını göstermiştir.

Akciğer transplantasyonu:

Bronşiyal Anastomozlarda Açıklık: “De novo” akciğer transplantasyonu hastalarında immunosupressif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, çoğu fatal olan bronşiyal anastomozlarda açıklık vakaları bildirilmiştir.

Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ve klaritromisin gibi) ve/veya P-gp güçlü uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Sirolimus barsak duvarı ve karaciğerdeki CYP3A4 tarafından önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleri sirolimus metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyesini artırır. CYP3A4 uyarıcıları sirolimus metabolizmasını artırarak sirolimus seviyesini düşürür (bkz., Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi ve sıvı birikimi:

Sirolimus gibi mTOR inhibitörlerinin anjiyogenez, fibroblast proliferasyonu ve vasküler geçirgenliği etkileyebilecek belirli büyüme faktörlerinin üretimini in vitro
olarak inhibe ettikleri gösterilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı ile lenfosel ve yara açılmasının da dahil olduğu yara iyileşmesi derecesinde azalma ve gecikmelerin meydana geldiği rapor edilmiştir. Renal transplantasyonun bilinen cerrahi bir komplikasyonu olan lenfosel, RAPAMUNE ile tedavi edilen hastalarda doza bağlı olarak anlamlı düzeyde daha sık görülmüştür. Medikal literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle değeri (BMI) değeri 30 kg/m2 üzerinde olan hastalar anormal yara iyileşmesi açısından yüksek risk altındadırlar (bkz., Bölüm 4.8).

RAPAMUNE kullanan hastalarda, periferal ödem, lenfödem, plevral efuzyon ve perikardiyal efuzyonlann da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar) dahil olduğu sıvı birikimleri rapor edilmiştir.

Deri maligniteleri:

İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle RAPAMUNE kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörlü güneş kremleri kullanmalıdırlar

(bkz., Bölüm 4.8).

Hiperlipidemi:

Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda RAPAMUNE kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir.Hastalar hiperlipidemi için izlenmelidir.

Rabdomiyoliz:

Klinik çalışmalarda RAPAMUNE® ile birlikte verilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızın Rapamune tedavisi sırasında hastalar lipid düzeylerindeki yükselme açısından ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fıbrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyoliz gelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde açıklanan diğer advers etkiler açısından izlenmelidir.

Renal fonksiyon:

RAPAMUNE® ve siklosporin birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği hastalarda immunosupresif tedavide uygun ayarlama yapılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonları üzerine zararlı etkileri olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

RAPAMUNE ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrollere kıyasla daha yüksek serum kreatinin düzeyleri ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır.Böbrek fonksiyonunda azalma hızı RAPAMUNE ve siklosporin alan hastalarda kontrollere kıyasla daha fazladır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonları izlenmeli ve serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda, immünosupresif rejiminde gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.

CsA ve RAPAMUNE ile tedavi gören hastalar, CsA ve plasebo ya da azatioprin kontrolleri ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında yüksek serum kreatinin seviyelerine ve düşük glomerüler filtrasyon oranlarına sahipti. Renal fonksiyondaki azalma oranı, RAPAMUNE ve CsA alan hastalarda kontrol terapilerine kıyasla büyüktü (bkz. Bölüm 5)
Bu yüzden, siklosporinle RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince renal fonksiyon takip edilmelidir. Renal fonksiyon aynı zamanda takrolimusla RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince de yakından takip edilmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yüksek olan hastalarda, RAPAMUNE ve/veya siklosporin ve/veya takrolimusun kesilmesini içeren immunosupressif rejimin uygun ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin rejiminin, siklosporinin transplantasyonu takiben 2-4 ay sonra kesildiği bir tedavi rejimi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, siklosporini kesilmeyen hastalarda anlamlı olarak yüksek serum kreatinin düzeyleri ve 12 ay ile 60 ay boyunca anlamlı olarak düşük glomerüler filtrasyon hızı ve 48 ay sonunda (ki bu noktada destekleyici RAPAMUNE ve siklosporin koluna ayrılan hastaların tedavisine devam etmeme kararı almıştır) anlamlı olarak daha düşük graft yaşam süresi gözlenmiştir. Protokol değiştirildiğinde hastalann hepsi 48 aya ulaşmış ve bazıları 60 ayı tamamlamıştı.

Düşük ve orta immünolojik risk altında olan hastalarda, transplantasyonu takiben 4 ay boyunca siklosporin ile kombinasyon tedavisi, her bir hasta için bu kombinasyonun yararlan, riskine kıyasla üstünse düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlannın iyileşmesini geciktirebilir.

Proteinüri:
Üriner protein atılımının periyodik kantitatif kontrolü önerilmektedir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştınldığı bir çalışmada; 6-120 ay post-transplant dönemde kalsinörin inhibitörü ile devam edilen gruba kıyasla RAPAMUNE ’e geçişten sonra 6-24 aylık dönemde yaygm olarak üriner protein atılımı gözlenmiştir. (23.6%’ya karşı 12.8%, sırasıyla)
(bkz., Bölüm 4.8).
RAPAMUNE® e değişimden önce üriner protein atılımı en yüksek olan hastalar (üriner protein ve kreatin oranı >0.27) değişimden hemen sonra protein atılımı en fazla artan hastalardır. Çalışmada yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) hastalann 2%’sinde rapor edilmiştir. RAPAMUNE®’ün tedavisinin kesilmesiyle üriner protein atılım seviyesinde azalma gözlenmiştir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’dan düşük olan hastalarda RAPAMUNE®’e geçiş:

6-120 aylık post-transplant hastaların idame tedavisinde kalsinörün inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştırıldığı bir çalışmada glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’mn altında olan RAPAMUNE® tedavi grubunda pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkilerin sıklığı daha yüksek bulunmuştur. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE®’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo kullanım:

Renal transplant hastalannda, kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo RAPAMUNE kullanımının güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. İki çok-merkezli klinik çalışmada, RAPAMUNE, mikofenolat mofetil (MMF), steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen de novo renal transplant hastalannda, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı biçimde daha yüksek akut rejeksiyon oranları ve sayısal olarak daha fazla ölüm saptanmıştır. KNİ olmadan de novo RAPAMUNE kullanılan tedavi kollarında daha iyi böbrek fonksiyonu açısından bir yarar ortaya çıkmamıştır. Bu çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daklizumab uygulama programının kullanıldığı dikkate alınmalıdır.

Kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUS/TTP/TMA):

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Sirolimus ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması anjiyonörotik ödem tipinde reaksiyonlarla sonuçlanmıştır.

interstisyel Akciğer Hastalığı:

RAPAMUNE dahil, immunosupresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyoloji saptanmayan interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömoni ve sık olmayan tıkayıcı bronşiolite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fıbrozis dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Sirolimus eşik serum düzeylerinin artışı riski artırıyor olabilir (bkz., Bölüm 4.8-Interstisyel Akciğer Hastalığı).

Antimikrobiyal profilaksi:

Transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii
pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır.

Özellikle artmış cytomegalovirus (CMV) riski olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV-profilaktik tedavisi önerilmektedir.

Yüksek riskli hastalarda kullanım:

Yüksek renal transplantasyon riski olan hastalarda CsA tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkililiği yeterli düzeyde araştırılmamıştır ve bu yüzden bu şekildeki kullanım tavsiye edilmemektedir. Bu Banff 93 I İT üncü derece akut rejeksiyon veya CsA kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon olmuş hastaları, diyalize bağımlı olan hastaları veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalan, siyah hastalan, renal re-transplantasyon hastalarını, çoklu-organ transplant hastalannı ve yüksek reaktif antikor paneli (PRA) olan hastalan kapsamaktadır (bkz.Bölüm 4.1 ve 5).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, Fibratlar

RAPAMUNE®’ün HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Aşılar

İmmunosupressanlar aşılara karşı oluşan cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE® dahil immunosupressanlar ile tedavi sırasında aşının etkililiği azalabilir. RAPAMUNE® ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

Etanol

RAPAMUNE oral solüsyonda hacmin %2.5’i kadar etanol (alkol) vardır, 6 mg yükleme dozuna 150 mg’a kadar, 3 mİ biraya veya 1.25 mİ şaraba eşdeğer alkol bulunmaktadır. Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein( P-gp) inhibitörleri ve uyarıcıları

RAPAMUNE’ün güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir ve ince barsaktaki enterositlerden P-glikoprotein (P-gp) ilaç pompası aracılığı ile aktif transport yolu ile atılır. Bu nedenle sistemik olarak absorbe edilen sirolimusun absorpsiyon ve takibeden eliminasyonu, bu proteinlere etkili ilaçların mevcudiyetinde etkilenebilir. CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri sirolimus seviyelerini artırabilir. CYP3A4 ve P-gp uyarıcıları sirolimus seviyelerini düşürebilir. Güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri veya uyarıcıları verilen hastalarda, daha zayıf CYP3A4 ve P-gp inhibe edici veya uyarıcı alternatif ajanların verilmesi düşünülmelidir,

CYP3A4’ü inhibe ederek sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;

- Kalsiyum kanal blokörleri: diltiazem, nikardipin, verapamil

- Antifungal ajanlar: klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol.

- Antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin, telitromisin, treoleandomisin

- Gastrointestinal prokinetik ajanlar: sisaprid, metoklopramid

- Diğer ilaçlar: bromokriptin, simetidin, CsA, siklosporin, danazol, proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir, indinavir, boseprevir ve telaprevir gibi HIV ve Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçlar)

- Greyfurt suyu

CYP3A4’ü indükleyerek sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar;

- Antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

- Antibiyotikler: rifabutin, rifampisin, rifapentin

- Bitkisel preparatlar: St. John’s Wort (Hypericum perforatum
, hiperisin)

Sirolimus ve beraber verilen ilaçların farmakokinetik etkileşimleri aşağıda tartışılmıştır. İlaç etkileşim çalışmaları aşağıdaki ilaçlar için yapılmıştır:

Diltiazem

Diltiazem bir CYP3A4 ve P-gp substratı ve inhibitörüdür. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, doz azaltılması gerekebilir.

Verapamil

Verapamil bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Eritromisin

Eritromisin bir CYP3A4 inhibitörüdür. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Ketokonazol

Ketakonazol kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve ketokonazolün birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Rifampisin

Rifampisin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür. Sirolimus ve rifampisinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

İlaç etkileşimi görülmeyenler

Aşağıdaki ilaçlar ile yapılan çalışmalarda farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid (gliburid), nifedipin, norgestrel 0.3mg / etinil estradiol 0.03mg, metilprednizolon, sulfametoksazol/trimetoprim ve takrolimus.

Siklosporin

Siklosporin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörüdür.

Sirolimus’un siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Siklosporin A (CsA), sirolimus emiliminin hızını ve derecesini belirgin derecede artırmıştır. Sirolimus’un (5 mg), CsA (300 mg) ile eş zamanlı, 2 saat sonrasında (5 mg) ve 4 saat sonrasında (10 mg) verilmesi, sirolimus EAA sonuçlarında sırasıyla yaklaşık olarak %183, %141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA’nın etkisi ayrıca sirolimusun Cmaks ve tmaks’larmdaki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğinde sirolimusun Cmaks ve EAA’sı etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile 4 saat arayla ya da eş zamanlı tek doz sirolimus verildiğinde siklosporinin (mikroemülsiyon) farmakokinetiğini etkilememiştir.

Siklosporin mikroemülsiyon

RAPAMUNE’ün siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir.

Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus ve kalsinörin inhibitörü alan hastalarda kalsinörin ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUST/TTP/TMA) rapor edilmiştir.

Oral kontraseptifler

Sirolimus ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlan herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermemiş olmasına rağmen, bulgular uzun süreli RAPAMUNE tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıkları tamamen dışlayamaz.

Yiyecekler

Oral solüsyon veya tablet uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanımı birlikte alınan yiyeceklerden etkilenmektedir. RAPAMUNE kan seviyelerindeki farklılığı minimize etmek için muntazam olarak ya gıdalar ile birlikte ya da tek başına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı ilaç aktif transportu önemli derecede artırır. Greyfurt suyu RAPAMUNE ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sağlıklı kadınlarda norgestrel 0,3 mg/etinil estradiol 0.03 mg ve Rapamune ile yapılan çalışmalarda klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C ’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz., Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

RAPAMUNE®’ün gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve kontrollü çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet kemik oluşumunda gecikme) ile embriyo/fetal toksisite saptanmıştır. Sirolimus ancak muhtemel yaran, embriyo/fetus’a karşı riskinden fazla ise kullanılmalıdır. RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sirolimus, emziren sıçanlarda eser miktarda süte geçmiştir. İnsanlarda sirolimusun süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme veya RAPAMUNE® tedavisinin kesilmesi kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

RAPAMUNE’ün siklosporin ve kortikosteroidlerle tedavi edildiği hastalarda raporlanan reaksiyonları içeren istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıda listelenmiştir.

Sirolimus ile gözlemlenen etkiler genellikle doz veya konsantrasyona bağlıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: > 1/10

Yaygın: >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan: > 1/1000 ila < 1/100

Seyrek: > 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek: < 1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Yaygın: Sepsis, pnömoni, piyelonefrit, Herpes simplex, fungal, viral ve bakteriyal enfeksiyonlar (öm; tüberküloz dahil mikobakteriyal enfeksiyonlar, Epstein-Barr virüsü, CMV ve Herpes zoster)

Bilinmiyor: Clostridium difficile’ç
bağlı enterokolit

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygm: Cilt kanseri

Yaygm olmayan: Lenfoma/transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar

Kan ve lenf sisteni hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi

Yaygm: Trombotik, trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu, lökopeni, nötropeni Yaygm olmayan: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktik/anafilaktoİd reaksiyonların anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve hipersensitivite vaskülitin dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Yaygm: Yumurtalık kistleri, menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm: Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolestrolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi Yaygm: Diyabet

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Perikardiyal e füzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efıizyonlar dahil)

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Lenfosel, hipertansiyon Yaygın: Derin ven trombozu Yaygm olmayan: Pulmoner embolizm Seyrek: Lenfödem

Solunum, göğüs bozukları ve mediastinal

Yaygın: Pnömonit, plevral efıizyon, burun kanaması Yaygın olmayan: Akciğerde kanama Seyrek: Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, kabızlık, bulantı Yaygın: Stomatit, karında sıvı birikmesi Yaygın olmayan: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Akne Yaygm: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygm: Kemik nekrozu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygm: Proteinüri

Yaygın olmayan: Nefrotik sendrom

Bilinmiyor: Fokal segmental glomerüloskleroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Periferal ödem, ateş, ağn Yaygın: Anormal yara iyileşmesi, ödem

Laboratuvar Bulgulan

Çok yaygm: Kanda laktik dehidrojenazda artma (LDH), kreatininde artış Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış

RAPAMUNE de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ile ilgili JC virüsü vakaları kadar, nefropati ile ilgili BK virüsü vakaları da bildirilmiştir.

Siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE: Randomize bir çok merkezli çalışmada siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE idame rejimi alan 215 renal transplant hastası ile siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan 215 hastada 60 ay boyunca advers olayların insidansı belirlenmiştir. Hastalann hepsi kortikosteroid ile tedavi edilmiştir. Randomizasyon öncesi (Siklosporin kesilmesinden önce) emniyet profili Siklosporin ile RAPAMUNE kombinasyonu çalışmalarındaki 2-mg RAPAMUNE grubu ile benzerdir. Randomizasyonu takiben (3üncü ayda), tedavilerinden siklosporin çıkarılan hastaların AST/SGOT insidansında anlamlı yükselme ve ALT/SGPT’de yükselmiş karaciğer harabiyeti, hipokalemi, trombositopeni, iyileşmede anormallik, akne, ileus ve eklem rahatsızlıklannda artış yaşanmıştır. Tersine asidoz, hipertansiyon, siklosporin toksisitesi, kreatinin artışı, anormal böbrek fonksiyonu, toksik nefropati, ödem, hiperürisemi, gut, ve diş eti hiperplazisi insidansı siklosporin tedavisine devam eden hastalarda siklosporin tedavisi kesilen hastalardan daha yüksek olmuştur. Siklosporin kesilmesini takiben ortalama sistolik ve diastolik kan basmcı anlamlı olarak düzelmiştir.

Siklosporin kesilmesini takiben (60’ıncı ayda), Herpes zoster enfeksiyonu insidansı RAPAMUNE alan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin almaya devam eden hastalardan anlamlı olarak düşük olmuştur.

Siklosporin kesilmesini takiben görülen, belirgin kategorilere dayanan maligniteler, aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Lenfoma/lenfoproliferatif hastalık tüm tedavi gruplarında benzerdir. Toplamda malignite insidansı, bir veya daha fazla malignitesi olan hastaların sayısı, Siklosporin tedavisi kesilen hastalarda RAPAMUNE artı Siklosporin alan hastalara oranlara daha azdır.(sırasıyla %10.7 ye karşı %
15.8).

TRANSPLANTASYONDAN 60 AY SONRAKİ MALİGNİTE İNSİDANSI (%)a

Malignited

Randomize

edilmemiş15

RAPAMUNE ile

Siklosporin

tedavisi0

Siklosporin kesilmesini takiben RAPAMUNE tedavisid

n = 95

n ~ 215

n = 215

Lenfoma/lenfoproliferatif

hastalık

1.1

1.4

0.5

Cilt kanseri

Melanoma dışı karsinom

5.3

8.8

7.0

Melanoma

0.0

0.5

0.5

Diğer malignite

5.3

7.0

3.3

a: Tedaviyi erken bırakan hastalan da içerir b: Hastalar RAPAMUNE, siklosporin ve kortikosteriod almıştır, c: Hastalar RAPAMUNE ve kortikosteriod almıştır, d: Birden fazla kategoride sayılabilecek olan hastalar

60 ıncı ayda, cilt dışı maligniteler (lenfoma/lenfoproliferatif artı yukarıdaki tabloda yer alan diğer maligniteler), Siklosporin’e devam eden kohort grubunda Siklosporin tedavisi kesilmiş olan kohort gruba kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (sırasıyla %8.4 e karşı %3.8). Cilt

kanserinde ilk kez meydana gelme medyan süresi anlamlı olarak gecikmiş (491 güne karşılık 1126 gün) ve bir hastanın multipl cilt kanseri olabileceği hesaba katıldığında, cilt kanserine yakalanmak için relatif risk (RR=0.346) Siklosporin tedavisinin kesildiği grupta Siklosporin’e devam eden gruba göre anlamlı olarak azalmıştır.

İlacın güvenliliği, araştırma konusu ilacı en az bir doz kullanan (güvenirlik popülasyonu) 448 hastayı kapsayan kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir: burada 224 hasta takrolimusla birlikte sirolimustan en az bir doz almışlar ve 224 hasta ise siklosporinle birlikte sirolimustan en az bir doz almışlardır. Genel olarak, advers olayların insidansı ve doğası RAPAMUNE ile yapılan daha önceki kombinasyon çalışmalarında görülenlerle benzerdi. Sirolimus ve takrolimus alan hastalarda diyare ve herpes simpleks vakaları anlamlı derecede daha sık olarak meydana gelirken, sirolimus ve siklosporin alan hastalarda ise hipertansiyon, kardiyomegali, lenfosel, artmış kreatinin seviyesi, akne, idrar yolu hastalıkları, över kisti ve kalsinörin inhibitörü toksisitesi anlamlı derecede yüksek oranda meydana gelmiştir. Malignite insidansı düşüktü (her bir grupta %1.3).

Bir ya da daha fazla akut allograft rejeksiyon epizodu ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropati saptanan ve bu nedenle yüksek immünolojik risk grubunda değerlendirilen pediyatrik (<18 yaş) renal transplant hastalannda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada güvenliliği değerlendirilmiştir. RAPAMUNE’ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılması, renal fonksiyonlarda bozulma riskinde artış, serum lipid düzeylerinde anormallikler (trigliserit ve kolesterol düzeylerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı olmayan) ve üriner sistem enfeksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin İnhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin (hedef sirolimus düzeyleri kromatografik tayin metodu ile 12-20 ng/mL) emniyet ve etkinliğinin araştırıldığı devam eden bir çalışmada, başlangıç glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/gün olan hasta alt grubunda çalışmaya hasta alımı durdurulmuştur (n = 90). Bu RAPAMUNE tedavi kolunda (n = 60, medyan transplantasyon sonrası süre 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi advers olayların oranında artış görülmüştür.

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanılması kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş (HUS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlarının iyileşmesini geciktirebilir (bkz., Bölüm 4.4 Renal Fonksiyon).

interstisyel Akciğer Hastalığı

RAPAMUNE dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda bazen fatal olabilen ve enfeksiyon etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı (pnömoni ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fibroz dahil) oluşmuştur. Bazı durumlarda, interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE’ün kesilmesi veya doz düşürülmesini takiben düzelmiştir. Risk, sirolimus eşik seviyeleri artınca yükselebilir.

Latent Viral Enfeksiyonlar

Rapamune dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati ve ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlar, renal greft kaybı dahil ciddi ya da ölümcül sonuçlara neden olabilir. (Bkz. Özel uyanlar ve önlemler, Latent Viral Enfeksiyonlar).

Hepatotoksisite

Fatal hepatik nekrozu içeren hepatotoksisite bildirilmiştir, risk sirolimus eşik seviyelerinin yükselmesi ile artabilir.

İyileşmede Anormallik

Transplant cerrahisini takiben fasyal açılma, insizyonal hemi ve anastomoz açılması (öm. yara, damar, hava yolu, ureteral, biliyer) dahil iyileşmede anormallik bildirilmiştir.

Diğer klinik deneyimler

RAPAMUNE kullanımı ile birlikte azospermi rapor edilmiştir ve çoğu durumda RAPAMUNE kullanımının durdurulmasıyla tersine dönmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Genelde doz aşımında gözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşın doz durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundan iyi diyaliz edilemeyeceği düşünülmektedir.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Immünosüpresif ajanlar ATC Kodu: L04AA10

Sirolimus diğer immunosupressanlardan farklı bir mekanizma ile antijen ve sitokin uyanlmasma cevap olarak oluşan T-lenfosit aktivasyonunu ve çoğalmasını önler. Sirolimus aynca antikor meydana gelmesini de önler. Sirolimus immunosupressif kompleks oluşturmak üzere hücrelerde immunofilin, FK bağlayıcı protein-12 (FKBP-12)’e bağlanır. Sirolimusun FKBP-İ2 kompleksinin kalsinörin aktivitesi üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Bu kompleks memelilerde hücre siklusunu düzenleyici bir kinaz olan “Target of Rapamisin” (TOR) ’a bağlanarak aktif hale gelmesini önler. TOR’un aktif hale gelmesinin önlenmesi çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net etki lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur ki bu immunosupresyonla sonuçlanır.

Aşağıda yer alan tablolarda klinik çalışmalardan elde edilen primer etkililik analizi sonuçlan Özetlenmektedir. RAPAMUNE Oral Solüsyon, 2 mg/gün ve 5 mg/gün dozlannda, transplantasyondan sonra 6. ayda tedaviyle ilişkili tedavi başarısızlığı insidansım, azatioprin ve plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde azaltmıştır (<0.025 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı; çoklu[2] doz karşılaştırması için düzeltilmiş nominal anlamlılık düzeyi).

1. Çalışmada3,1* 6. ve 24. Aydaki Tedavi Başansızlığı İnsidansı (%)

RAPAMUNE RAPAMUNE Azatioprin

Oral Oral 2-

Parametre
_
Solüsyon
_
Solüsyon
_
3 mg/kg/gün

2 mg/gün 5 mg/gün (n=161)

(n=284)
_
(n-274)
_

6
. ayda tedavi başarısızlığı0

18.7

16.8

32.3

Tedavi başarısızlığı bileşenleri

Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon

16.5

11.3

29.2

Graft kaybı

1.1

2.9

2.5

Ölüm

0.7

1.8

0

Hasta izlenemedi

0.4

0.7

0.6

24. ayda tedavi başarısızlığı

32.8

25.9

36.0

Tedavi başarısızılığı bileşenleri

Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon

23.6

17.5

32.3

Graft kaybı

3.9

4.7

3.1

Ölüm

4.2

3.3

0

Hasta takip edilmedi

1.1

0.4

0.6

a: Hastalar siklosporin ve kortikosteroid almıştır.

b: Tedaviden erken ayrılan hastalar dahildir.

c: Primer son nokta.

2. Çalışmada36 6. ve 36. Ayda Tedavi Başarısızlığı (%)

RAPAMUNE

RAPAMUNE

Oral

Oral

Solüsyon 2

Solüsyon

5

mg/gün

mg/gün

Plasebo

Parametre

(n-227)

(n-219)

(n=130)

6
. ayda tedavi başarısızlığı0

30

25.6

47.7

Tedavi başarısızlığı bileşenleri

Biyopsiyle kanıtlanmış

akut

24.7

19.2

41.5

rejeksiyon

Graft kaybı

3.1

3.7

3.9

Ölüm

2.2

2.7

2.3

Hasta izlenemedi

0

0

0

36. ayda tedavi başarısızlığı

44.1

41.6

54.6

Tedavi başarısızlığı bileşenleri

Biyopsiyle kanıtlanmış

akut

32.2

27.4

43.9

rejeksiyon

Graft kaybı

6.2

7.3

4.6

Ölüm

5.7

5.9

5.4

Hasta takip edilmedi

0

0.9

0.8

a: Hastalar siklosporin ve kortikosteroid almıştır, b: Tedaviden erken ayrılan hastalar dahildir, c: Primer son nokta.

1. yılda graft ve hasta sağkalım oranları, eş-primer son noktalardır. Aşağıdaki tabloda 1. çalışmada 1. ve 2. yılda, 2. çalışmada ise 1. ve 3. yıldaki graft ve hasta sağkalım oranları, gösterilmektedir. Graft ve hasta sağkalım oranları, RAPAMUNE ve karşılaştırılan ürünle tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur.

1. Çalışmada (12 ve 24. Aylarda) ve 2. Çalışmada (12 ve 36. Aylarda) Graft ve Hasta Sağkalımı (%)“■

Parametre

RAPAMUNE

Oral

Solüsyon 2
mg/gün

RAPAMUNE Oral Solüsyon 5 mg/gün

Azatioprin

2-3

mg/kg/gün

Plasebo

1
. çalışma

(n=284)

(n=274)

(n=161)

Graft sağkalımı

12
. ay

94.7

92.7

93.8

24. ay

85.2

89.1

90.1

Hasta sağkalımı

12
.ay

97.2

96.0

98.1

24.ay

92.6

94.9

96.3

2
. çalışma

(n-227)

(n=219)

(n=130)

Graft sağkalımı

12
. ay

89.9

90.9

87.7

36. ay

81.1

79.9

80.8

Hasta sağkalımı

12
. ay

96.5

95.0

94.6

36. ay

90.3

89.5

90.8

a: Hastalar siklosporin ve kortikosteroid almıştır, b: Tedaviden erken ayrılan hastalar dahildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve tek doz uygulanmış

sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış sabit renal transplant

hastalannda yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyon düzeylerine ulaşır. Tablet

uygulamasını takiben sağlıklı gönüllülerde tek doz ve renal transplant hastalarında

tekrarlanmış dozlardan sonra sirolimus tmaks değeri yaklaşık 3 saat idi. Oral solüsyonda

sistemik yararlanım (F) yaklaşık %14 olarak bulunmuştur. Tablet uygulamasını takiben

sirolimus FTn % 17 olduğu tahmin edilmektedir. Sirolimus konsantrasyonları, dengeli renal

transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben dozla orantılı olarak, 3 ve 12 2 2
mg/m arasında, sağlıklı gönüllülerde ise tablet uygulamasını takiben 5 ve 40 mg/m arasmda

değişmektedir.

Dağılım:

Dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus ortalama (± SD) kan/plazma oranı 36 (±17.9) idi, bu da sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünü göstermektedir. Oral solüsyon ile sirolimusun ortalama dağılım hacmi (Vss/F) 12±7,52 L/kg’dır. Sirolimus plazma proteinlerine yoğun bir şekilde (yaklaşık % 92 ) bağlanır. İnsan tam kanında sirolimus bağlanması daha çok serum albumin(%97), al-asit glikoprotein ve lipoproteinler ile ilgilidir.

Bivotransformasvon:

Sirolimus, hem sitokrom CYP3A4, hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta o-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kanda saptanabilmektedir. Bu metabolitlerin bazıları aynı zamanda plazma, feçes ve idrar numunelerinde de tayin edilebilir. Hiç bir biyolojik matrikste glukuronit ve sülfat konjugatlanna rastlanmaz. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immunosupressif etkide % 90’dan fazla payı vardır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek doz [14C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (% 91) feçes, az miktarı da (%2.2) idrarda saptanır. Sabit renal transplant hastalarında oral solüsyonun çoklu dozlarını takiben sirolimus ortalama ± SD terminal eliminasyon yan ömrü (tı/2
), yaklaşık 62±16 saat olarak bulunmuştur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Renal transplant hastalarında 5 ila 40 mg/m2 doz aralığında RAPAMUNE Oral solüyon kullanımından sonras sirolimus konsantrasyonları doz ile orantılıdır.

Yiyeceklerin Etkisi:

22 sağlıklı gönüllüde yüksek yağ oranlı kahvaltı (860 kcal, %55
kcal-yağ kaynaklı) oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanım özelliklerini değiştirmiştir. Açlık durumuna kıyasla, doruk kan sirolimus konsantrasyonunda (Cmaks) %34 oranında azalma, doruk konsantrasyona erişim süresinde (tmakS) 3.5-kat artma ve total maruz kalma değerinde (EAA) %35 artma saptanmıştır. Bir başka benzer çalışmada 24 sağlıklı kişiye sirolimus tablet olarak uygulanmıştır. Cmaks, tmakS ve EAA sırasıyla %65, %32 ve %23 artış göstermiştir. Görüldüğü gibi yüksek yağ oranlı yiyecek, iki formülasyon arasında emilim hızı olarak farklılık göstermekte ancak emilim derecesinde farklılık göstermemektedir.

Sirolimus, kan düzeylerindeki değişkenliği minimize etmek amacı ile tedavi süresince aynı kalmak kaydı ile gıdalarla birlikte veya tek başına alınmalıdır. EAA ve CmakS değerlerine dayanan biyoeşdeğerlik çalışmaları sirolimusun portakal suyu ile birlikte alınmasının, suyla birlikte alınmasına eşdeğer olduğunu göstermiştir. Bu nedenle portakal suyu ve su, oral solüsyonun seyreltilmesi amacıyla dönüşümlü olarak kullanılabilir. Greyfurt suyu, CYP3A4’e bağlı ilaç metabolizmasını azaltmakta ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı aktif transportu hızlandırma potansiyeline sahiptir; bu nedenle RAPAMUNE solüsyonunu seyreltme için kullanılmamalı veya birlikte içilmemelidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yetişkin renal transplant hastalarında, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günlük 2 mg dozunda RAPAMUNE® ile çoklu dozajlamayı takiben LC/MS/MS (sıvı kromatogrifısi/tandem kütle spektrometresi) ile ölçülen tam kan eşik sirolimus konsantrasyonları E A At,s s ile önemli derecede korele idi. Tekrarlanma üzerine, yapılan bir çoklu doz çalışmasında başlangıç yükleme dozu yapılmaksızın günde iki kere uygulama ile ortalama sirolimus eşik konsantrasyonunun kararlı duruma ulaşma zamanı, tedavinin ilk 6 gününde yaklaşık olarak 2-3 kat artmıştır. İdame dozunun üç katı bir yükleme dozu uygulanması ile çok sayıda hastada 1 gün içinde kararlı duruma yakın konsantrasyon sağlayacaktır.

Faz 3 çalışmalarında yer alan renal transplant hastalannda gözlenen tam kan sirolimus eşik konsantrasyonlarına bakılmıştır.

Siklosporinin kesilmesi ve eş zamanlı olarak sirolimusun eşik kararlı durum konsantrasyonuna artışı yaklaşık olarak 6 haftalık bir süre gerektirmiştir. Siklosporinin kesilmesini takiben, sirolimus metabolizması ve transportu siklosporin tarafından inhibe edilemeyeceğinden dolayı, konsantrasyon kontrollü uygulama süresince en yüksek hedef sirolimus konsantrasyonlarına ulaşmak için yüksek Rapamune dozları gerekmiştir.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar:

İlaç veya metabolitlerin böbreklerden atılımı en düşük seviyededir. Sirolimus’un farmakokinetiği, böbrek fonksiyonu normal olanlar ile ileri derecede bozuk olup diyalize bağımlı hastalarda benzerlik göstermektedir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar:

Karaciğer fonksiyonları normal olan ve primer karaciğer yetmezliği Child-Pugh sınıflandırmasında A (hafif), B (orta) veya C (şiddetli) olan hastalara sirolimus (15 mg) tek doz oral solüsyon uygulanmıştır. Karaciğer fonksiyonları normal olan gruba kıyasla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus için, %
43, %94 ve % 189 daha yüksek ortalama EAA değerleri ve daha düşük CL/F değeri saptanmıştır. Karaciğer rahatsızlığı bulunan hastalarda sabit kalan sirolimus Cmaks ve trnaks değerlerinden anlaşıldığı üzere absorpsiyon hızında değişiklik olmamıştır. RAPAMUNE’ün idame dozu, azalan klerens baz alınarak, düşük ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık üçte bir oranında ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yarı yarıya azaltılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus kan seviyelerinin takibi önerilmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, uzamış yarı-ömür nedeniyle kararlı-duruma ulaşmada gecikme olabileceğinden dolayı, doz ayarlamaları veya yükleme dozundan sonra her 5-7 günde bir uygulanan sirolimus kan seviyesi takibi, daha uzun bir süre uygulanmalıdır.

Çocuklar:

Sirolimus farmakokinetik verileri siklosporin ve kortikosteroid alan renal transplantasyonlu pediyatrik hastalann konsantrasyon-kontrollü çalışmalarından toplanmıştır. Konsantrasyon aralığı için hedeflenen sınırlar tablet alan 21 çocukta ya 10-20 ng/ml ya da oral solüsyon alan 1 çocukta 5-15 ng/ml’ ydi. 6-11 yaş grubu çocuklarda (n=8) alınan ortalama ± SS dozu 1,75±0.71 mg /gün (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2 )’dir. 12-18 yaş grubu çocuklarda (n=14) alınan ortalama ± SS dozu 2.79±1.25 mg /gün (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m )’dir. Günde 1 defa siklosporin dozundan 16 saat sonra sirolimus dozu alan bu pediyatrik hastalann çoğunluğunda ( % 80’i) farmakokinetik değerlendirme için Sirolimus kan numuneleri alınmıştır.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RAPAMUNE klinik çalışmalarına dahil edilen >65 yaş hastaların sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermeyeceklerinin belirlenmesini sağlamak için yeterli değildir. 65 yaşm üzerindeki 35 renal transplant hastasında RAPAMUNE Oral Solüsyondan sonra elde edilen en düşük sirolimus konsantrasyonu verileri, 18 ile 65 yaş arasındaki erişkin popülasyonundakilere (n~822) benzerdir.

Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur. Erkeklerde RAPAMUNE Oral Solüsyondan sonra RAPAMUNE oral doz klerensi, kadınlardakinden %12 oranında daha düşüktür; erkek deneklerde \\a
kadın deneklerdekinden anlamlı düzeyde uzundur (72.3 saate karşılık 61.3 saat). RAPAMUNE Tablet uygulamasından sonra da oral doz klerensinde cinsiyetle ilişkili benzer etkiler elde edilmiştir. Bu farmakokinetik farklılıklar, cinsiyete bağlı doz ayarlamasını gerektirmemektedir.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Karsinojenite çalışmaları dişi farelerde, erkek ve dişi sıçanlarda yapılmıştır. Karsinojenite çalışmaları erkek sıçanlarda tamamlanmamıştır. 86 haftalık erkek sıçanlarda 0, 12.5, 25 ve 50/6 (31. hafta doz 50’den 6 mg/ kg’a düşürülür) dozlarda yapılan çalışmalarda tüm dozajlarda ( vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 16 ila 135 katı) malign lenfomada istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Klinik dozların yaklaşık 3 ile 16 katı dozlarda (vücut yüzey alanına adapte edilmiş) yapılan bir fare çalışmasında, hepatoselüler adenom ve karsİnoma’nın (erkeklerde) sirolimus’la ilişkili olduğu kabul edilmiştir. 104 haftalık fare çalışmalarında 0, 0.05, 0.1 ve 0.2 mg/kg/gün dozlarında 0.1 ve 0.2 mg/kg/gün grubunda(vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.4 ila 1 katı) testiküler adenom insidansında yüksek dozda istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Mutajenite

Sirolimusun, in vitro
bakterial ters mutasyon, Çin hamster över hücre kromozom aberasyon tayini, fare lenfoma hücre ileri mutasyon tayini ve
in vivo
fare mikronükleus testleri ile genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Reprodüktif toksisite

Sirolimus 0.1 mg / kg ve daha yukarısı dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.2 ila 0.5 katı) farelerde embriyo/fetal toksisite göstermiştir. Embiyo/fetal toksisite mortalite ve fetal ağırlıkta azalma (iskelet osifıkasyonunda bunula ilgili gecikmeler ile) şeklinde kendini gösterir. Mamafih, teratojenezis görülmemiştir. CsA ile kombinasyonunda, tek başına sirolimus ile karşılaştırmada farelerde embriyo/ fetal mortalite azalmaktadır. 0.05 mg / kg matemal toksik dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.3 ila 0.8 katı) tavşanlarda gelişen etki görülmemiştir.

0.5 mg/kg’a kadar (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı) uygulanan sirolimus dozlarını takiben dişi farelerde üzerinde fertilite etkisi görülmemiştir. Erkek farelerde, 2 mg / kg dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 4 ila 11 katı) kontrolle karşılaştırıldığında fertilite oranında çok az düşüş görülmüştür. İkinci bir çalışma bu verileri desteklemede başarısız olmuştur. Sıçanlarda 0.65 mg / kg ve üzeri dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı) ve maymunlarda 0.1 mg / kg ve üzeri (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 0.4 ila 1 katı) yapılan bir çalışmada, testiküler ağırlıkta azalma ve/veya histolojik lezyonlar (örneğin tübüler atrofı ve tübüler dev hücreler) olduğu gözlenmiştir. Sıçanlarda 13 hafta 6 mg/ kg dozda (vücut yüzey alanına uyarlanan klinik dozun yaklaşık 12 ila 32 katı) sürdürülen bir çalışmada, sperm sayılarında azalma göstermiştir, fakat dozlama durduktan 3 ay sonra iyileşme görülmüştür.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80

Phosal 50 PG (Fosfotidilkolin, propilen glikol, monodigliseridler, etanol, soya yağ asitleri ve askorbil palmitat)

6.2. Geçimsizlikler

RAPAMUNE oral solüsyon su ya da portakal suyu dışında bir sıvı ile sulandırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında (buzdolabında) saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz.

Şişe açıldıktan sonra bir ay içinde kullanılmalıdır. Eğer gerekirse hasta şişeyi kısa bir süre için (24 saati aşmamak kaydı ile), 25 °C ‘ye kadar olan oda sıcaklığında saklayabilir.

Doz için şırıngalar ve kapaklar sağlanmıştır. Ürün şırınga içinde 25 °C‘ye kadar olan oda sıcaklığında veya buzdolabında 2-8°C arasında en çok 24 saat saklanabilir. Tek kullanımdan sonra şırınga atılmalıdır. Sulandırıldıktan sonra karışım hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

RAPAMUNE amber renkli cam şişede (USP tip III), 60 mİ (2 ounce
Tuk ölçüde) takdim edilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz. Parkinson  Hastalığı Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.
Geri Ödeme KoduA06546
Satış Fiyatı 6588.69 TL [ 26 Mar 2024 ]
Önceki Satış Fiyatı 6588.69 TL [ 11 Mar 2024 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8681308597472
Etkin Madde Sirolimus
ATC Kodu L04AA10
Birim Miktar 1
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 60
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Sirolimus
İthal ( ref. ülke : Yunanistan ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
RAPAMUNE 1 mg/ml 60 ml oral solüsyon Barkodu