4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRILIGY, 18 ile 64 yaş arası yetişkin erkeklerdeki prematür ejakülasyonun (PE) tedavisinde endikedir.

Priligy sadece aşağıdaki kriterleri tümünü sağlayan hastalara reçetelenmelidir:

İntravajinal ejekülasyon gecikme süresi iki dakikadan az olan; ve

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin erkekler (18-64 yaş)

Tüm hastalar için önerilen başlangıç dozu gerektiğinde ilişkiden yaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan 30 mg'dır. PRILIGY ile tedaviye 60 mg ile başlanmamalıdır.

PRILIGY günlük olarak sürekli alınan bir tedavi için değildir. PRILIGY yalnızca cinsel aktivite planlandığı zaman alınmalıdır. PRILIGY 24 saatte bir defadan fazla alınmamalıdır.

30 mg ile alınan bireysel yanıt yetersizse ve hastada orta şiddetli veya şiddetli advers reaksiyonlar ya da prodromal senkop belirtileri görülmemişse doz, gerektiğinde ilişkiden yaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan maksimum önerilen doz olan 60 mg'a yükseltilebilir. 60 mg doz ile advers olayların görülme sıklığı ve şiddeti daha fazladır.

Başlangıç dozunda hastada ortostatik reaksiyonlar görülürse, doz 60 mg'a yükseltilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

PRILIGY ile tedaviye devam etmenin gerekliliğini değerlendirmek için, tedavinin ilk dört haftasından sonra (en az 6 doz), Priligy'nin yarar / risk değerlendirmesi hekim tarafından yapılmalıdır.

PRILIGY'nin 24 haftadan uzun süreli ku lanımındaki etkililik ve güvenliliğiyle ilgili veriler sınırlıdır. Tedaviye devam etme yönünde klinik gereksinim ve PRILIGY tedavisinin risk-yarar dengesi en azından altı ayda bir yeniden değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan ku lanım içindir. Acı tadından kaçınmak için tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletlerin, tam dolu, en az bir bardak suyla alınması önerilir. PRILIGY yemeklerle birlikte ya da aç karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tedaviye başlamadan önce ortostatik hipotansiyona ilişkin, bölüm 4.4'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda PRILIGY ku lanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda PRILIGY ku lanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Bu populasyonda prematür ejekülasyon endikasyonu ile ilgili PRILIGY'nin herhangi bir ku lanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

PRILIGY'nin 65 yaş ve üzerindeki hastalardaki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalar:

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi

gören hastalarda PRILIGY dozunun 60 mg'a çıkarılması sırasında dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Orta dereceli veya potent CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla tedavi gören hastalar:

PRILIGY'nin potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte ku lanımı kontrendikedir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte ku lanımda dozlar 30 mg ile sınırlanmalıdır ve dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

PRILIGY, dapoksetin hidroklorüre ya da bölüm 6.1.'de listelenen ilacın bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

PRILIGY'nin, aşağıdaki ciddi kardiyak patolojilerde ku lanımı kontrendikedir:

Kalp yetmezliği (NYHA evre II-IV)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel öneriler

PRILIGY yalnızca bölüm 4.1 ve 5.1'deki kriterlerin hepsinin bulunduğu prematür ejakülasyonu olan erkeklerde endikedir. PRILIGY prematür ejakülasyon tanısı almamış erkeklerde reçete edilmemelidir. Prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde güvenliliği gösterilmemiştir ve prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde ejakülasyonu geciktirici etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Cinsel fonksiyon bozukluklarının diğer formları:

Tedavi öncesi hastalar erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozukluklar açısından hekimler tarafından dikkatli bir biçimde incelenmelidirler. PRILIGY, PDE5 inhibitörü ku lanmakta olan erektil disfonksiyonu olan erkeklerde ku lanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ortostatik hipotansiyon:

Tedaviye başlamadan önce, hekim tarafından ortostatik olaylarla ilgili anamnezin de alındığı dikkatli bir tıbbi inceleme gerçekleştirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ortostatik bir test (yatar durumdayken ve ayaktayken ölçülen kan basıncı ve nabız sayısı) uygulanmalıdır. Hastada kanıtlanmış bir ortostatik reaksiyona işaret eden bulgular varsa ya da ortostatik bir reaksiyondan kuşkulanılıyorsa PRILIGY ku lanımından kaçınılmalıdır.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon raporlanmıştır. İlacı reçeteleyen hekim, hastalarında, ayağa kalktıktan hemen sonra sersemlik hissi gibi olası prodromal semptomları tecrübe ederlerse, hemen yere uzanarak başlarını vücudunun diğer bölgelerinden aşağıda tutmalarını ya da başlarını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturarak, semptomlar düzelene kadar bu durumda beklemelerini öğütlemelidir. Hekim hastasını, uzun süre yatar ya da oturur pozisyonda kaldıysa, aniden ayağa kalkmaması konusunda da bilgilendirmelidir.

İntihar/intihar düşünceleri:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuk ve adolesanlarda yapılan kısa süreli çalışmalarda SSRI'lar dahil antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığında, intiharla ilgili düşünce ve intihar riskini arttırdığı bildirilmiştir. Yirmi dört yaşından büyüklerde gerçekleştirilen kısa süreli çalışmalarda ise, antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığında intiharla ilgili düşünce ve intihar riskinde bir artışa neden olmamıştır. Prematür ejakülasyonun tedavisi için PRILIGY ku lanılan klinik çalışmalarda İntihar Değerlendirmesinde Kolombiya Sınıflaması [Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA)], Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Skalası (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) ya da Beck Depresyon Envanteri-II (Beck Depression Inventory-II) ile değerlendirmelerde tedaviye bağlı bir intihar girişimine işaret eden kesin bir belirti görülmemiştir.

Senkop:

Tedavi sırasında senkop ya da baş dönmesi, sersemlik hali, göz kararması gibi senkopun prodromal belirtileri görülebileceğinden hastalar, aralarında araç ku lanımı ve ku lanımı tehlikeli makinelerin de bulunduğu yaralanmaya neden olabilecek işleri yapmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Bulantı, baş dönmesi/sersemlik hali ve terleme gibi senkopun olası prodromal semptomları PRILIGY ile tedavi edilenlerde plaseboya oranla daha sık olarak bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları etyolojik olarak vazovagal olarak değerlendirilmiş ve büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilk dozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralar ve kan basıncı ölçümleri gibi) görülmüştür.

Bulantı, baş dönmesi, sersemlik hissi, çarpıntı, asteni, konfüzyon ve aşırı terleme gibi olası prodromal semptomlar genel olarak dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte ve sıklıkla senkoptan önce görülmektedir. Hastalar, PRILIGY tedavisinin herhangi bir aşamasında prodromal semptomlarla birlikte veya prodromal semptomlar görülmeksizin senkop atağı geçirebilecekleri konusunda uyarılmalıdır. İlacı reçeteleyen hekimler, hastalarında bilinç kaybına bağlı düşmeler nedeniyle gelişebilecek ciddi hasar olasılığını azaltmak amacıyla, hastalarına tedavi sırasında yeterli hidrasyon sağlanmasının önemi ve prodromal bulgu ve semptomları nasıl tanıyabilecekleri konusunda danışmanlık vermelidir. Hasta olası prodromal semptomları tecrübe ederse, hemen yere yatırılarak başının vücudunun diğer bölgelerinden aşağıda kalması sağlanmalı ya da başını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturtularak semptomlar düzelene kadar bu durumda bekletilmelidir. İlacı ku lananlar senkop ya da diğer merkezi sinir sistemi etkilerinin görülmesi durumunda, aralarında araç ku lanma veya tehlikeli makine ku lanma gibi yaralanmaya neden olabilecek durumlardan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalar:

Faz 3 çalışmalara kardiyovasküler hastalığı olanlar dahil edilmemiştir. Senkoptan kaynaklanan kardiyovasküler advers sonuçların riski (kardiyak senkop ve diğer nedenlere bağlı senkop), altta yatan yapısal kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn., kalbin çıkışında dokümante edilmiş bir obstrüksiyon, kalp kapak hastalığı, karotis stenozu ve koroner arter hastalığı) artmıştır. Bu artmış riskin altta yatan kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda vazovagal senkopa neden olup olmayacağını belirlemek için mevcut veriler yetersizdir.

Keyif verici ilaçlarla birlikte ku lanım:

Hastalara PRILIGY'i, keyif verici (uyuşturucu/uyarıcı) ilaçlarla birlikte ku lanmamaları tavsiye edilmelidir. Seratonerjik etkisi olan ketamin, etilendioksimetamfetamin (MDMA) ve lizerjik asit dietilamid (LSD) gibi keyif verici ilaçlar, PRILIGY ile birlikte alındıklarında ciddi advers olaylara yol açabilirler. Bu reaksiyonlar arasında aritmi, hipertermi ve serotonin sendromu bulunmaktadır ve reaksiyonlar bunlarla sınırlı kalmayabilir. PRILIGY'nin narkotikler ve benzodiazepinler gibi sedatif öze likleri olan keyif verici ilaçlarla birlikte ku lanımı somnolans ve baş dönmesi/sersemlik hali gibi belirtileri arttırabilir.

Etanol:

Hastalara PRILIGY'i alko le birlikte ku lanmamaları tavsiye edilmelidir.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alko le ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte ku lanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaen yaralanma riski artar; bu nedenle hastalara PRILIGY ku lanıyorken, alkol almaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.5 ve 4.7).

Vazodilatasyon öze liği olan tıbbi ürünler:

PRILIGY, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, vazodilatasyona neden olan tıbbi ürünleri (alfa adrenerjik reseptör antagonistleri ve nitratlar gibi) ku lanan hastalara dikkatle reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte ku lanımda 30 mg'lık dozlar aşılmadan dikkatli ku lanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören ya da CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a arttırılması, dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığını ve şiddetini arttırabilecek şekilde ilaca maruziyet düzeylerini arttırabileceğinden dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).

Mani:

PRILIGY mani/hipomani ya da bipolar bozukluk hikayesi olan hastalarda ku lanılmamalı ve bu bozukluklara ait semptomların geliştiği hastalarda ku lanılıyorsa kesilmelidir.

Konvülsiyon:

SSRI'ların konvülsiyon eşiğini düşürme potansiyeli nedeniyle, PRILIGY ku lanımı sırasında konvülzsiyon görülen herhangi bir hastada ilacın ku lanımı kesilmeli ve unstabil epilepsisi olan hastalarda PRILIGY ku lanımından kaçınılmalıdır. Epilepsisi kontrol altındaki hastalar yakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

PRILIGY 18 yaş altı bireylerde ku lanılmamalıdır.

Depresyon ve/veya psikiyatrik bozukluklar:

Depresyonun altta yatan bulgu ve semptomları bulunan hastalar, PRILIGY ile tedaviye başlamadan önce tanımlanmamış bir depresif bozukluğun olup olmadığını ortaya çıkarmak için değerlendirilmelidir. PRILIGY'nin SSRI'lar ve SNRI'lar dahil antidepresanlarla birlikte ku lanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). PRILIGY ile prematür ejakülasyonu tedavi etmek için devam etmekte olan bir depresyon ya da anksiyete tedavisinin kesilmesi önerilmez. PRILIGY şizofreni gibi psikiyatrik bir hastalığı olan ya da komorbid depresyonu olan erkeklerde, depresyon ile ilişkili semptomlarda kötüleşme halinde, bu durumun altta yatan psikiyatrik hastalığın mı, uygulanan ilaç tedavisinin mi bir sonucu olduğu ayırt edilemeyeceği için ku lanılmamalıdır. Hekimler hastalarını, herhangi bir zaman gelişebilecek ve kendilerini sıkıntıya sokan düşünce ya da hislerini bildirmeleri konusunda teşvik etmeli ve tedavi sırasında depresyon ile ilişkili bulgu ve semptomlar görülürse PRILIGY uygulamasına son vermelidir.

Hemoraji:

SSRI'ların kullanımı ile kanama anorma likleri bildirilmiştir. Kanama ya da pıhtılaşma bozukluğu hikayesi olan hastalarda ve öze likle trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlarla (örn., atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, asetil salisilik asit, nonsteroidal ant inflamatuvar ilaçlar [NSAİ ilaçlar], anti-trombosit ajanlar) veya antikoagülanlar ile (örn. varfarin) PRILIGY'nin birlikte ku lanımında dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda PRILIGY ku lanımı önerilmez; hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ise dikkatli ku lanılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yoksunluk etkileri :

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI ku lanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi, duyusal bozukluklar (örn., elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Prematür ejakulasyonu olanlarda 62 gün süreyle 60 mg PRILIGY'nin günlük ya da gerektiğinde ku lanımı şeklinde tasarlanmış bir çift kör klinik çalışmada günlük doz uygulanan gruptan plasebo uygulanan gruba geçen hastalarda geri çekilme sendromu ya hiç görülmemiş ya da hafif- orta dereceli uykusuzluk ve baş dönmesi gibi hafif çekilme belirtileri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Göz rahatsızlıkları

Midriyazis ve göz ağrısı gibi etkiler PRILIGY ku lanımı ile ilişkilendirilmiştir.Yükselmiş göz içi basıncı ya da dar açılı glokom riski olan hastalarda dikkatle ku lanılmalıdır.

Laktoz intoleransı :

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı ku lanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Monoamin oksidaz inhibitörleriyle etkileşim potansiyeli :

SSRI ilaçları, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte ku lanan hastalarda aralarında hipertermi, rijidite, myoklonus, vital bulgularda olası hızlı oynamalar ile seyreden otonom instabilite ile deliryum ve komaya ilerleyebilen ileri ajitasyonu da içeren mental durum değişikliklerinin de bulunduğu ciddi, bazen fatal olabilen reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bu reaksiyonların, SSRI bir ilacı bıraktıktan kısa bir süre sonra MAO inhibitörleri ku lanmaya başlayan hastalarda da görülebildiği bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen öze liklerle kendisini göstermiştir. SSRI ilaçlarla MAO inhibitörlerinin bir arada ku lanımını inceleyen hayvan verileri, bu ilaçların kan basıncının yükseltilmesi ve davranışsal eksitasyonunun uyarılması açısından sinerjik etkili olabileceğini öngörmektedir. Bu nedenle PRILIGY, MAO inhibitörleriyle birlikte ya da bir MAO inhibitörü ilacın bırakılmasından

sonraki 14 gün içinde ku lanılmamalıdır. Aynı şekilde, PRILIGY uygulanmasından sonraki 7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır (bkz Bölüm 4.3).

Tioridazin ile etkileşim potansiyeli :

Tioridazin monoterapisi, ciddi ventriküler aritmilerle ilişkili QTc intervalinde uzamaya neden olur. PRILIGY gibi CYP2D6 izoenzimini inhibe eden tıbbi ürünler, tioridazinin metabolizmasını inhibe ederek tioridazinin plazma düzeylerinin yükselmesine neden oluyormuş gibi durmaktadır. Bu nedenle, QTc intervalinde uzama etkisini arttırmaları beklenir. PRILIGY, tioridazin ile birlikte ya da tioridazinin bırakılmasından sonraki 14 gün içinde ku lanılmamalıdır. Aynı şekilde, PRILIGY uygulanmasından sonraki 7 gün içinde tioridazin uygulanmamalıdır (bkz Bölüm 4.3).

Serotonerjik etkili tıbbi / bitkisel ürünler:

Diğer SSRI ilaçlar gibi PRILIGY de, serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle [MAO inhibitörleri, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar, lityum ve sarı kantaron (St.John's Wort, Hypericum perforatum)] ile birlikte ku lanıldığında serotoninle ilişkili etkilere neden olabilir. PRILIGY, diğer SSRI ilaçlar, MAO inhibitörleri ya da diğer serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle birlikte veya bu tıbbi/bitkisel ürünlerin kesilmesinden sonraki

14 gün içinde ku lanılmamalıdır. Aynı şekilde PRILIGY uygulanmasından sonraki 7 gün içinde bu tıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünler:

PRILIGY'nin prematür ejakülasyonu olan hastalarda merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünlerle (örn., antiepileptikler, antidepresanlar, antipsikotikler, anksiyolitikler, sedatif hipnotikler) birlikte ku lanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, PRILIGY'nin bu tür bir tıbbi ürünle ku lanımı gerektiğinde dikkatli olunması önerilir.

Farmakokinetik etkileşimler

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin dapoksetinin farmakokinetiğine etkileri:

İnsanlarda karaciğer, böbrekler ve barsak mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin primer olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz 1 (FMO1) enzimleri tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleri dapoksetinin klirensini azaltabilir.

CYP3A4 inhibitörleri:

Potent CYP3A4 inhibitörleri:

Ketokonazol (7 gün süreyle günde iki defa 200 mg) ku lanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) C değerini % 35 ve AUC değerini % 99 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin ve desmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte ku lanıldığında aktif fraksiyonun C düzeyi yaklaşık % 25 artabilir ve AUC değerleri ikiye katlanabilir. Aktif fraksiyonun C düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, öze likle fonksiyonel CYP2D6 enziminin bulunmadığı popülasyonda, yani CYP2D6 yavaş metabolize edicilerde ya da CYP2D6 enziminin potent inhibitörleriyle kombine ku lanımda daha da belirgin

olabilir. Bu nedenle PRILIGY'nin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, nefazadon, nelfinavir ve atazanavir gibi potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte ku lanımı kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür ve PRILIGY almadan önceki 24 saat içinde greyfurt suyu içmekten kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla (örn., eritromisin, klaritromisin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) birlikte ku lanım, öze likle CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde olmak üzere, dapoksetin ve desmetildapoksetin maruziyetinde önemli artışlara neden olabilir. Bu ilaçlardan herhangi biriyle birlikte ku lanımda, maksimum dapoksetin dozları 30 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve aşağısı).

Bu iki önlem, hastanın genotipleme ya da fenotipleme yöntemiyle bir "CYP2D6 hızlı metabolize eden" olarak doğrulanmadığı sürece tüm hastalar için geçerlidir. CYP2D6 enzimini hızlı metabolize eden olduğu doğrulanan hastalarda dapoksetinin potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte ku lanıldığında maksimum doz olarak 30 mg'lık dozların ku lanılması ve orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte 60 mg'lık dozlarda ku lanıldığında dikkatli olunması önerilir.

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Fluoksetinin (7 gün süreyle 60 mg/gün) ku lanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) C değerini

% 50 ve AUC değerini % 88 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin ve desmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte ku lanıldığında aktif fraksiyonun C düzeyi yaklaşık % 50 artabilir ve AUC değerleri ikiye katlanabilir. Aktif fraksiyonun C düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde beklenen yükselmelerle benzerdir ve dozla ilişkili advers olayların görülme insidansı ve şiddetinde bir artışla sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

PDE5 inhibitörleri:

PRILIGY, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, PDE5 inhibitörü ku lanan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin (60 mg) farmakokinetiği, tadalafil (20 mg) ve sildenafil (100 mg) ile kombine ku lanıldığı tek doz çapraz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Tadalafil, dapoksetinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Sildenafil ise dapoksetinin farmakokinetiğinde, klinik açıdan anlamlı etkileşimlere neden olması beklenmeyecek ölçüde hafif değişikliklere yol açmıştır (AUC değerlerinde % 22 ve C değerlerinde % 4 artış). Buna rağmen PRILIGY ortostatik toleransta olası bir azalma nedeniyle, PDE5 inhibitörü ku lanan hastalara dikkatle reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

PRILIGY ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada ku lanımı ortostatik hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). PRILIGY ve PDE5 inhibitörleri ile birlikte tedavi edilen hem prematür ejakülasyonu, hem de erektil disfonksiyonu olan hastalarda PRILIGY'nin etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Dapoksetinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğine etkileri

Tamsulosin:

Günlük dozlarda tamsulosin alanlarda, tek ya da multipl dozlarda 30 mg veya 60 mg dapoksetin alınması, tamsulosinin farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz. PRILIGY'nin tamsulosin alan hastaların tedavisine eklenmesi ortostatik profilde bir değişikliğe yol açmamış ve tamsulosinin tek başına ku lanılmasıyla, 30 ya da 60 mg dozunda PRILIGY ile kombine ku lanımı arasında ortostatik etkiler açısından bir fark görülmemiştir; ancak ortostatik toleransta olası bir azalma nedeniyle alfa adrenerjik reseptör antagonisti almakta olan hastalara PRILIGY dikkatli reçetelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

PRILIGY'nin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 50 mg desipramin ku lanımı, desipramin monoterapisine göre, desipraminin ortalama C değerini % 11 ve AUC değerini % 19 oranında arttırmıştır. Dapoksetin CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarında benzer bir artışa yol açabilir. Bu durumun klinikle ilişkisi düşük olasılıktadır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

PRILIGY'nin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün), midazolamın (tek doz 8 mg) AUC değerini yaklaşık % 20 oranında (-%60 ile +%18 arasında) azaltmıştır. Bu durumun klinikle ilişkisi olasılıkla çoğu hastada düşüktür. CYP3A etkinliğindeki artışın, dar bir terapötik penceresi olan ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte ku lanan bazı bireylerde klinikle ilişkisi olabilir.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

PRILIGY'nin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek dozda 40 mg omeprazol ku lanımı, omeprazolün farmakokinetiğini etkilememiştir. Dapoksetinin diğer CYP2C19 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

PRILIGY'nin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 5 mg gliburid ku lanımı, gliburidin farmakokinetiğini ya da farmakodinamisini etkilememiştir. Dapoksetinin, diğer CYP2C9 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Varfarin ve koagülasyon ve/veya trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler: Varfarinin kronik ku lanımı ile PRILIGY'nin birlikte ku lanımını değerlendiren veri bulunmamaktadır; bu nedenle kronik varfarin ku lanan hastalarda PRILIGY ku lanımında dikkat edilmesi gerekir (bkz Bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada dapoksetin (6 gün süreyle 60 mg/gün) tek dozda 25 mg ku lanılan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini (PT veya INR) etkilememiştir.

SSRI'leri ile kanama anormallikleri olduğuna dair bildirimler vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Etanol:

Tek doz olarak 0.5 g/kg (yaklaşık iki içecek) etanol ku lanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) farmakokinetiğini etkilememiştir; ancak etano le birlikte alınan PRILIGY somnolansı arttırmış ve hastaların kendilerinin değerlendirdiği uyanıklık durumunu önemli derecelerde azaltmıştır. PRILIGY etano le birlikte uygulandığında, kognitif bozukluğu değerlendiren farmakodinamik ölçümlerde de (Parmak Uyanıklık Hızı, Sayı Sembol Yer Değiştirme Testi) aditif bir etki görülmüştür. Alkol ile PRILIGY bir arada alındıklarında baş dönmesi, sersemlik hali, reflekslerde yavaşlama ya da karar vermeyle ilgili değişiklikler gibi advers etkilerin görülme olasılığı ya da şiddetleri artar. Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alko le ilişkili etkileri arttırabilir ve senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda artış görülerek kazaen yaralanma riski artar; bu nedenle hastalara PRILIGY ku lanıyorken, alkol almaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.7).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

PRILIGY ile yalnızca erişkin popülasyonda etkileşim çalışması yapılmıştır.

Pediyatrik popülasyon :

PRILIGY ile pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

PRILIGY'nin kadınlarda ku lanım endikasyonu bulunmamaktadır. Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bu konuda ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Dapoksetin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Dapoksetin ya da metabolitlerinin insan sütüyle salgılanıp salgılanmadıkları bilinmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme yeteneği, fertilite ya da üreme organları üzerinde bir etki görülmemiş ve embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi bir advers işarete rastlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRILIGY'nin araç ve makine ku lanımı üzerindeki etkileri çok az ya da orta derecelidir. Klinik çalışmalarda dapoksetin ku lananlarda sersemlik hali, dikkatte bozulma, senkop, görmede bulanıklık ve somnolans bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar, aralarında araç ve ku lanımı tehlikeli

makinelerin de bulunduğu senkop ya da diğer merkezi sinir sistemiyle ilgili etkiler oluştuğunda hasar oluşturabilecek durumlardan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alko le ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte ku lanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaen yaralanma riski artar; bu nedenle hastalara PRILIGY ku lanıyorken, alkol almamaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda senkop ve ortostatik hipotansiyon listelenmiştir (bkz Bölüm 4.4).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları şunlardı ve dozla ilişkiliydi: Bulantı (30 mg ve 60 mg dapoksetin gruplarında sırasıyla %11.0 ve %22.2), baş dönmesi (%5.8 ve %10.9), baş ağrısı (%5.6 ve %8.8), diyare (%3.5 ve %6.9), insomnia (%2.1 ve

%3.9) ve yorgunluk (%2.0 ve %4.1). İlacın kesilmesine neden olan advers olaylardan en sık görülenleri bulantı (PRILIGY ile tedavi alanların % 2.2'sinde) ve baş dönmesi (PRILIGY ile tedavi alanların % 1.2'sinde) idi.

PRILIGY'nin güvenilirliği, çift kör, plasebo kontro lü beş çalışmada prematür ejakülasyonu olan 4224 hastada araştırılmıştır. Çalışmalara katılan 4224 deneğin 1616'sına 30 mg dozunda PRILIGY gerektikçe ve 2608'sına 60 mg dozunda PRILIGY gerektikçe veya günde tek doz olarak uygulanmıştır.

Klinik çalışmalarda PRILIGY tedavisi uygulananlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ile <1/100); seyrek (1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın : İnsomnia, anksiyete, ajitasyon, huzursuzluk, libido azalması, anormal rüyalar

Yaygın olmayan: Depresyon, depresif ruh hali, sinirlilik, kabus görme, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, öforik mizaç, kayıtsızlık hissi, apati, mizaç değişikliği, uyku başlangıcındaki insomnia, uyku ortası insomnia, anorgazmi, konfüzyonel durum, hipervijilans, anormal düşünce, dezoryantasyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın: Uyku basması, uyuşukluk, somnolens, dikkat bozukluğu, tremor, parestezi Yaygın olmayan: Tat almada bozukluk, hipersomnia, letarji, sedasyon, bilinç baskılanması,‌

vazovagal senkop, postural baş dönmesi, akatizi Seyrek: Egzersize bağlı baş dönmesi, ani uyku bastırması

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Midriyazis, (bkz.Bölüm 4.4), göz ağrısı, görsel bozukluklar

Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Çınlama Yaygın olmayan: Vertigo‌‌

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sinüs arresti, sinüs bradikardisi, taşikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın : Yüzde kızarma

Yaygın olmayan : Yüzde sıcaklıkla birlikte kızarma, hipotansiyon, sistolik hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın : Sinüs konjesyonu, esneme

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın : Bulantı

Yaygın : Diyare, ağız kuruluğu, kusma, karın ağrısı, üst karında ağrı, dispepsi, flatulans, midede rahatsızlık hissi, karında distansiyon, konstipasyon

Yaygın olmayan : Karında rahatsızlık hissi, epigastrik rahatsızlık hissi Seyrek : Acil defekasyon ihtiyacı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Hiperhidrozis

Yaygın olmayan : Kaşıntı, soğuk terleme

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ejakülasyonun gerçekleşmemesi, erkek genital organ parestezisi, erkek orgazm bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Halsizlik, irritabilite

Yaygın olmayan : Asteni, sıcak hissetme, gergin hissetme, anormal hissetme, sarhoş hissetme

Araştırmalar

Yaygın : Kan basıncında yükselme

Yaygın olmayan : Kalp hızında artış, diyastolik kan basıncında yükselme, ortostatik kan basıncında yükselme

9 aylık uzun dönem açık uçlu çalışmada raporlanan ilaç yan etkileri, çift kör çalışmalarda yapılanlar ile tutarlı olup ilave bir yan etki raporlanmamıştır.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları ilaçla ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilk dozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralar ve kan basıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Senkoptan önce sıklıkla prodromal semptomlar görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmalarda önerilen dozlardan yüksek dozlarla tedavi edilen hastalarda daha sık olmasıyla gösterildiği üzere senkop ve olası senkopla ilişkili prodromal semptomlar dozla ilişkilidir.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PRILIGY'nin klinik geliştirme programlarında, çalışmalara katılan popülasyona bağlı olarak değişen sıklıkta bilinç kaybı ile karakterize senkop bildirilmiştir; senkop sıklığı, Faz 3 plasebo kontrollü klinik çalışmalarda % 0.06 (30 mg) ile % 0.23 (60 mg) arasında değişirken, prematür ejakülasyonu olmayan sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 çalışmalarda % 0.64 olarak bildirilmiştir.

Uzun süreli (9 ay) açık etiketli çalışmalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları da çift-kör çalışmalarda bildirilenlerle paraleldir ve ek bir advers ilaç reaksiyonu bildirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

Potent CYP2D6 inhibitörleri alan veya CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a çıkarılmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2,4.4,4.5 ve 5.2).

Yoksunluk etkileri

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI ku lanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi, duyusal bozukluklar (örn, elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

PRILIGY'nin günlük ya da gerektiğinde ku lanımı şeklinde tasarlanmış bir güvenlilik çalışmasında, 62 gün ku lanım sonrası plasebo uygulanan gruba geçen deneklerdeki hafif-orta dereceli insomnia ve baş dönmesi gibi çekilme belirtileri baştan beri plasebo uygulananlara göre hafifçe daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

PRILIGY ile gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 240 mg'a kadar olan günlük dozlarda (3 saat arayla verilen iki 120 mg'lık doz) beklenmeyen bir advers olaya rastlanmamıştır. Genel olarak, SSRI ilaçlarla olan doz aşımı belirtileri somnolans, bulantı-kusma gibi gastrointestinal bozukluklar, taşikardi, tremor, ajitasyon ve baş dönmesi gibi serotonin tarafından oluşturulan advers reaksiyonlardan ibarettir.

Doz aşımı durumunda, gerektiği ölçüde standart destekleyici önlemler alınmalı ve uygulanmalıdır. Dapoksetin hidroklorürün proteinlere yüksek oranda bağlanma öze liği ve büyük bir dağılım hacmi olması nedeniyle, doz aşımı durumunda zorlu diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan değişimi gibi yöntemlerin faydalı olması olası değildir. PRILIGY'nin bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.