PREXET 500 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Klinik Özellikler

Pemetrekset Disodyum }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Pemetrekset Disodyum
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş. | 20 September  2013

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malign plevral mezotelvoma

PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotejlyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akcjiğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PREXET sadece, antikanser kemoterapi s inde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PREXET çözeltisi Bölüm 6.6.’da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PREXET sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüizyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, ı

d saatlik bir ara sisplatin


süreyle infüzyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m vücut yüzey alanıdır. Hasta

verilmeden önce ve/veva sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasvon uygulan

malıdır (özel


dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız).

PREXET tek aian olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için Itedavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infiizyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Premedikasyon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (Bkz. Bölün) 4.4.).

Hastalar ilacın kullanımı ve vitamin destekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Monitorizasvon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayınjı tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik değerlendirmek İçin kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürünjs önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:

m da içeren, fonksiyonları başlamadan


Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) > 1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mlm3 olmalıdır. Kreatinin klerensi > 45 ml/dak olmalıdır.

Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin < 1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (J\P), aspartat transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değer üst limitinin < 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST veya ALT’nin normal değer üst limitinin < 5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, PREXET’in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3’teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

TABLO 1 - PREXET (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarla ma tablosu -Hematolojik toksisiteler

En düşük MNS <500 /mm3 ve en düşük trombosit > 50,000 /mm3

Önceki dozun % 75’i (hem PREXET h< sisplatin)

;m

En düşük MNS’ye bakmaksızın, en düşük trombosit < 50,000 /mm3

Önceki dozun % 75’i (hem PREXET h« sisplatin)

:m

En düşük MNS’ye bakmaksızın, kanamalı8 en düşük trombosit < 50,000 /mm3

Önceki dozun % 50’si (hem PREXET t sisplatin)

tem

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofıl sayısı

aBu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) > GTK Grade 2 kjanama tanımına uyar

Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) > Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek PREXET uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2’deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

TABLO 2 - PREXET (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlam Hematolojik olmayan toksisiteler8’

la tablosu -


Pemetrekset Dozu (mg/m2)

Sisplatin

(mg/n

Dozu

»2)

Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler

Önceki dozun % 75’i

Önceki dozun 1

Vo 75’i

Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare

Önceki dozun % 75’i

Önceki dozun (

’/o 75’i

Grade 3 veya 4 mukozit

Önceki dozun % 50’si

Önceki dozun 1

/o 100’ü

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998) b Nörotoksisite hariç

Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3’te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

TABLO 3 - PREXET (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve sisplatin için d|oz ayarlama tablosu - Nörotoksisite

GTK* Grade

Pemetrekset Dozu (mg/m2)

Sisplatin Dozu

mg/m2)

0-1

Önceki dozun % 100’ü

Önceki dozun °/

E> 100’ü

2

Önceki dozun % 100’ü

Önceki dozun ^

50’si

* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NCI 1998)

PREXET tedavisi, hastanm iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veyş olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

hematolojik

nörotoksisite


Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodıi ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi > 45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak’nm altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin > 1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin > 3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulıjman hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan PREXET’in 18 yajşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya İlacm içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).

Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini göstere n kemik iliği inhibisyonu yapabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı toksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nötrofıl sayıları (MNS) > 1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mm3 düzeyine dönunceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde: gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir [Bkz. Bölüm

4.2.).

Kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.),

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük > 1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma Ömürlü NSAİİ’leri pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon veya önceden var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek bozukluklarının gelişimi için altta yatan risk faktörlerine sahiptir.

Plevral efüzyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efiizyonun direne edilmesine önem verilmelidir.

Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.

Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygm olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, fcanlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5.),

Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir, Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında, danışmanlık almaları önerilir.

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6.).

pemetrekset ile tedavi sırasında etkin


kontraseptif


Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında özellikle dikkat edilmesi gerekir.

Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışım reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün her flakonda yaklaşık 54 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sod>jum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminoglikozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eşzamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eşzı kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pe kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından i

anlı olarak inetrekset ile 2İenmelidir.


a m


Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen > 1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde > 1.3 g) pemetrekset atıhmım azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalaıpa (kreatinin klerensi > 80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45 pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulam az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile p|emetreksetin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

79 ml/dak), sonra en


adan


Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mİkrozomları vitro çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 i edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona nedle beklenmediğine işaret etmektedir.

nda

yapılan in e metabolize n olmasının


Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:

Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı siktir. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikan ser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.

Kontrendike eşzamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski

(Bkz. Bölüm


4.3.).

Önerilmeyen eşzamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eşzamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıklarıyla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (çocuk felci) (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır.

kontraseptif


Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bu PREXET, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, bel gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4,4.).

unm aktadır, rgin şekilde


Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PREXET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştik (Bkz. Bölüm

5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.

Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir: Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Mezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotdyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163 hastanın % 5’inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir.

Advers reaksiyonlar:

Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır

Sistem organ

Sıklık

■.

Olay*

Pemetrekset / SisDİatin

Sisb

latln .

fNF

1631

Tüm

gradelerde

toksisite (%)

Grade

m» d

İ3 4GlfcsC’te

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygm

Nötrofıl/Granülosit

azalması

56.0

23.2

13.5

3.1

Lökosit azalması

53.0

14.9

16.6

0.6

Hemoglobin

azalması

26.2

4.2

10.4

0.0

Trombosit

azalması

23.2

5.4

8.6

0.0

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın

Dehidrasyon

6.5

4.2

0.6

0.6

Sinir sistemi bozuklukları

Çok

yaygın

Sensoriyel

nöropati

10.1

0.0

9.8

0.6

Yaygm

Tat alma bozukluğu

7.7

0.0***

6.1

0.0***

Göz bozuklukları

Yaygın

Konjunktivit

5.4

0.0

0.6

0.0

Gastrointestinal

bozukluklar

Çok yaygm

Diyare

16.7

3.6

8.0

0.0

Kusma

56.5

10.7

49.7

4.3

Stomatit/Farenjit

23.2

3.0

6.1

0.0

Bulantı

82.1

11.9

76.7

5.5

Anoreksi

20.2

1.2

14.1

0.6

Konstipasyon

11.9

0.6

7.4

0.6

Yaygm

Dispepsi

5.4

0.6

0.6

0.0

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın

Döküntü

16.1

0.6

4.9

0.0

Alopesi

11.3

0.0***

5.5

0.0***

Böbrek ve İdrar yolu bozuklukları

Çok yaygm

Kreatinin yükselmesi

10.7

0.6

9.8

1.2

Kreatinin

klerensİnde

azalma**

16.1

0.6

17.8

1.8

Genel bozukluklar

Çok yaygın

Yorgunluk

47.6

10.1

42.3

9.2

* Her toksisite gradesi İçin, “kreatinin klerensİnde azalma” ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser Enstftüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.

** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen

*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tat alma bozuklıjğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > % 1 ve < % 5’indet bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Böbrek yetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve göğüs ağrısını içermektedir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastalann < %1’inde bildirilmiş olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.

olan klinik


İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş 2& ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5’inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha önı almışlardır.

5 hasta ve tek


ce kemoterapi


pfi

Tl!m: gradelerde

feıife

oset

■de

iiıi. :r.

sikse! ‘ ■’

Grade 3-4.

*

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın

I

Nötrofil/ Granülosit azalması

10.9

5.3

45.3

40.2

Lökosit azalması

12.1

4.2

34.1

27.2

Hemoglobin azalması

19.2

4.2

22.1

r 4.3

Yaygın

rrombosİt azalması

8.3

1.9

1.1

I 0.4

Gastrointestinal

bozukluklar

Çok yaygın

Diyare

12.8

0.4

24.3

2.5

Kusma

16.2

1.5

12.0

1.1

Stomatit/Farenjit

14.7

1.1

17.4 1

1.1

Bulantı

30.9

2.6

16.7

1.8

Anoreksi

’ 21.9

1.9

23.9

2.5

Yaygın

konstipasyon

[ 5.7

0.0

4.0

0.0

Hepato-bilier

bozukluklar

Yaygm

ŞGPT (ALT) yükselmesi

! 7.9

1.9

1.4

0.0

te GOT (AST) yükselmesi

’ 6.8

1.1

0.7

r 0.0

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın

Döküntü/

kepeklenme

14.0

0.0

6.2

0.0

Yaygm

pCaşıntı

6.8

0.4

1.8

0.0

Alopesi

6.4

| 0.4**

37.7

2.2**

Genel bozukluklar

Çok yaygm

Yorgunluk

34.0

5.3

35.9

5.4

Yaygın

Ateş

8.3

0.0

7.6

0.0

* Her toksisite gradesi için ** Ulusal Kanser Enstitüsü rapor edilmelidir.

Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.

Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak

Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > % 1 ve < % 5’inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Nötropeni olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.

Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < %1’inde bildirilmiş olan anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.

dinik olarak


Üç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n~164) birleştirilmiş sonuçları tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla % 12.8

ve yukarıda e karşılık % klinik olarak 1 ılıklar hasta


5.3) ve alanin transaminaz yükselmesi (sırasıyla % 15.2’ye karşılık % 1.9) dışında anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu fark popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmjaları önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, ö karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunar hastalarını içermiştir.

Birinci basamak çalışması:

hem daha ııceden mevcut meme kanseri


Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı hastasında, %5’den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çalı]ş almıştır.

ük hücreli dışı ^kciğer kanseri ilişkili olduğu cjlarak ilerlemiş ma tedavisini


küçü


Sistem

mBMi

Sıklık

||||İBWgi

: ’i’"’’1 ’

Pemetreksı

(N=

Tüm

Gradelerde

Toksisite

(%)

ıt> Sisplatin 839)

Grade 3-4 Toksisite

Gemsit

’ ’■

Tüm | G ı*a d el e | Toksisi (%)

abin

N=8

de

e

30)

Grade 3-4 v Toksisite (%)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın

Hemoglobin

33.0*

5.6*

45.7*

9.9*

Nötrofil/Granülosİt

29.0*

15.1*

38.4*

26.7*

Lökosit

17.8

4.8*

20.6

7.6*

Trombosit

10.1*

4.1*

26.6*

12.7*

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın

Sensoriyel nöropati

8.5*

0.0*

12.4*

0.6*

Tat alma bozukluğu

8.1

0.0***

8.9

0.0***

Gastrointestinal

bozukluklar

Çok yaygın

Bulantı

56.1

7.2*

53.4

’ 3.9*

Kusma

39.7

6.1

35.5

6.1

Anoreksi

26.6

2.4*

24.2

0.7*

Konstipasyon

21.0

0.8

19.5

0.4

Stomatit/Farenjİt

13.5

0.8

12.4

0.1

Kolostomİ olmadan diyare

12.4

1.3

12.8

1.6

Yaygın

Dispepsi/mide

yanması

5.2

0.1

5.9

0.0

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın

Alopesi

11.9*

Q*# +

21.4*

0.5***

Yaygın

Döküntü/kepeklenme

6.6

0.1

8.0

0.5

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Çok yaygın

Kreatinin

10.1*

0.8

6.9*

0.5

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın

Yorgunluk

42.7

6.7

44.9

4.9

* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sisplatini gemsitabin/sisplatinle karşılaştırma ** Her Grade toksisite için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998)

*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tad alma bozurçl yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

başvurunuz uğu ve alopesi

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve < %5 bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT, enfeksiyon, feb böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensiniJ içermektedir.

inde (yaygın) ril nötropeni, azalmayı


Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < % Tinde (yaygın olmayan)

bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve ir içermektedir.

otor nöropati yi


Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.

Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir, gözlendiği hastaların çoğu Önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.

Bu olayların seyrek olarak


Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intestinal ve rektal

kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan bildirilmiştir.

kolit vakaları

olan solunum

bildirilmiştir, advers etkiler


Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti

Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki bildirilmiştir:

Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Ekstremitede nekrolize yol açan periferal iskemi vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş

olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüpjhelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır.

Travma Sonrası Bunalımı Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir. Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.