PNEMOX 400 mg/250 ml IV inf. için çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar

ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin bakteriyel tip II topoizomeraz (DNA giraz ve topoizomeraz IV) aktivitesini inhibe eder.

Topoizomerazlar, DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonunu sağlarlar.

FK/FD

Florokinolonlar, konsantrasyona bağlı bakterilerin öldürülmesini sağlar. Hayvan enfeksiyonu modellerinde florokinolonların farmakodinamik çalışmaları ve insan denemelerinde, etkinliğin primer determinantının EAA24/MIK oranı olduğu gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

Florokinolonlara direnç DNA giraz ve topoizomeraz IV’teki mutasyonlarla ortaya çıkabilir. Diğer mekanizmalar drenaj pompalarının aşırı ekspresyonunu, geçirmezliğini ve DNA girazın protein aracılı korumasını içerebilir. Moksifloksasin ve diğer florokinolonlar arasında çapraz direnç beklenmelidir.

Moksifloksasinin aktivitesi, başka sınıf antibakteriyel ajanlara spesifik direnç mekanizmasından etkilenmez.

Sınır noktaları

Moksifloksasin için disk difüzyon sınır noktaları ve EUCAST klinik MİK (01.01.2011):

Mikrobiyolojik Duyarlılık

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Genellikle Duyarlı Türler____________________________________________________________

Aerobik Gram Pozitif Mikro-organizmalar

Staphylococcus aureus¹²⁺

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Streptococcus milleri grup² (S. anginosus, S. constellatus ve S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae²

Streptococcus pyogenes²(Grup A)

Streptococcus viridans grup (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aerobic Gram Negatif Mikro-organizmalar

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae²

Legionella pheumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis²__________________________________________________

Anaerobik Mikro-organizmalar

Prevotella spp.______________________________________________________________________________

‘Diğer’ Mikro-organizmalar

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae²

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae ²

Direnç edinilen türler problem olabilir.

Aerobik Gram-pozitif Mikro-organizmalar

Enterococcus faecalis²

Enterococcus faecium²_____________________________________________________________

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar

Enterobacter cloacae²

Escherichia coli^2#

Klebsiella pneumoniae^2#

Proteus mirabilis²

Anaerobik Mikro-organizmalar

Bakterioides fragilis²________________________________________________________________________

Doğal olarak dirençli organizmalar

Hastalarda intravenöz moksifloksasin için yaş ve cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Farmakokinetik, 50-1200 mg oral tek doz aralığında ve 600 mg intravenöz tek dozda ve 10 gün boyunca günlük 600 mg’a kadar lineerdir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. Sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’a varır. İn vitro ve ex vitro deneylerde proteine bağlanma oranı ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık % 40-42’dir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır.

Oral dozun alınmasından 2,2 saat sonra bronşiyal mukoza ve epitelyal sıvıda maksimum konsantrasyonlar sırasıyla 5,4 mg/kg ve 20,7 mg/l (geometrik ortalama) olarak elde edilmiştir. Alveoler makrofajlarda pik konsantrasyonu 56,7 mg/kg dır. İntravenöz uygulamadan 10 saat sonra deri blister sıvısında konsantrasyon 1,75 mg/l olarak elde edilmiştir. İntravenöz dozun verilmesinden yaklaşık 1,8 saat sonra interstisyel sıvı bağlanmamış konsantrasyon zaman profili ile plazmada bağlanmamış pik konsantrasyonu 1 mg/l (geometrik ortalama) olarak birbirine yaklaşır.

Biyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek (yaklaşık % 40) ve safra/feçes yollarıyla (yaklaşık % 60) atılır. Ml ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir. Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Oksidatif metabolizmanın belirtisi yoktur.

Eliminasyon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179-246 ml/dakika arasında değişmektedir. 400 mg intravenöz infüzyondan sonra değişmemiş ilacın idrardan geri kazanımı yaklaşık % 22 ve feçesten kazanımı yaklaşık % 26’dır. İlacın intravenöz uygulanmasından sonra dozun (değişmemiş ilaç ve metabolitler) geri kazanımı yaklaşık olarak % 98 olmuştur. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Moksifloksasinin ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulanması ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasinin farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 20 ml > dakika/1,73 m² dahil) önemli ölçüde farklı değildir. Böbrek fonksiyonu azaldıkça M2 metaboliti (glukuronid) konsantrasyonları 2,5 kat artar (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1,73 m²)

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, plazmada maruz kalınan daha yüksek sülfo-bileşiği (M1) ile ilişkilendirilirken, maruz kalınan ana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda moksifloksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel tekrarlanan doz çalışmaları moksifloksasin kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda hematolojik ve hepatik toksisiteyi ortaya çıkardı. Maymunlarda MSS üzerine toksik etkileri tespit edildi. Bu etkiler, yüksek dozda moksifloksasin uygulanmasından sonra veya uzun süreli tedaviden sonra ortaya çıkmıştır.

Köpeklerde, > 20 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarına yol açan yüksek oral dozlar (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklere ve izole vakalarda retina atrofisine neden olmuştur.

İntravenöz uygulamadan sonra, moksifloksasin bolus enjeksiyon ile (45 mg/kg) verildiğinde bulgular sistemik toksisite açısından belirgin bulunmuştur ancak bu durum 50 dakikanın üzerinde moksifloksasin yavaş infüzyon ile verildiğinde gözlenmemiştir.

İntra-arteriyel enjeksiyon sonrasında peri-arteriyel yumuşak doku enflamatuar değişiklikleri gözlendiğinden, moksifloksasinin intra-arteriyel uygulamasından kaçınılmalıdır.

Moksifloksasin bakteri veya memeli hücrelerinin kullanıldığı in-vitro testlerde genotoksikti. İn- vivo testlerde çok yüksek dozda moksifloksasin kullanılmasına rağmen genotoksisite tespit edilmemiştir. Moksifloksasin sıçanlardaki başlangıç-tanıtım çalışmasında karsinojenik değildir.

İn-vitro, moksifloksasin kardiyak elektrofizyolojik özellikleri ortaya çıkarmıştır ve bu durum yüksek konsantrasyonlarda bile QT aralığının uzamasına neden olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.