OSTRIOL 1 mcg/ml IV 1 ml x 25 ampül/kutu Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Donepezil hidroklorür 10.00 mg

Yardımcı maddeler

68.00    mg

10.00    mg 0.35 mg

Laktoz

Kroskarmelloz sodyum Lesitin (soya) (E322)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Sarı, dairesel, bikonveks, film kaplı tabletler.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.    Terapotikendikasyonlar

NEUREM hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansm semptomatik tedavisinde endikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ne bakınız.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:    ^r

Yetişkinler / yaşlılar:

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yamtlann alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5 mg/günTük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozun sağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile NEUREM’in dozu, günde tek doz 10 mg’a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır. 10 mg/gün’ün üstündeki dozlar klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda NEUREM’in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir “rebound” etki veya geri çekilme etkisi İle karşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli:

NEUREM oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabİl alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada NEUREM’in klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popülasy on: Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: Aslen NEUREM’in farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini İncelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak İlacın tedavi süresince Alzheimer’lı yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonlan genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştırılabilir durumdadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

NEUREM donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4.    özel kullanım uyanları ve önlemleri

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tam, kabul edilen yönergelere (örnek, DSMIV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimim düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.

Donepezilin diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (öm. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.

Anestezi. Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorür, anestezi sırasındaki süksİnilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

’ Kardiyovasküler durumlar: Kolinesteraz inhibitörlerİ farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli hasta sinüs sendromu , sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastroİntestİnal durumlar: Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİI) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem: Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalannda gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler: Kolinomimetİklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetİklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Pulmoner sistem, Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörlerİ astım veya obstriiktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite: Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastalan belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalan çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıklan olan yaşlı popülasyon için beklenen hir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olaylann analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n= 4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n= 6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.

Noroleptik malign sendrom (NMS): NMS hayatı tehdit edici hir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom İnstabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokmaz seviyelerinde yükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinürİ (rabdomiyoliz) ve akut renal yetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eş zamanlı antipsikotik kullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS’i işaret eden semptomlar mevcutsa veya NMS’nİn diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayan yüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.

Laktoz uyarısı:

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların hu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.    *

NEUREM lesitin (soya) (E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür İle diğer kolİnesretaz inhibitörlerinin eş zamanlı kullammından kaçınılmalıdır.

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasım inhibe etmez. Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinle eşzamanlı kull anı İmasından etkilenmemektedir.

L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir. In vitro çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 ve daha az olarak da izoenzim CYP2D6’nm rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasım inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasmı inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını %30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir İlgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir, inhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonlan dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolinerjİk aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolineıjik agonistler veya kardıyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sineıjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye    ’

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlara verilen donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık 80 katım bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı donepezil hidroklorür uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Donepezil hidroklonirün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği i Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya doz arttınmı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayan hekim, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetim düzenli olarak değerlendirmelidir,

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Aşağıda donepezil kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.

Bİr kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100) ve seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:    Soğuk algınlığı.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygm:    Anoreksi.

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın:    Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygm:    Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk.

Yaygın olmayan:    Nöbet*.

Seyrek:    Ekstrapiramidal semptomlar.

Çok seyrek:    Nöroleptik malign sendrom.

Kardiyak bozukluklar

Yaygm olmayan:    Bradikardi.

Seyrek:    Sinoatrial blok, atrioventriküler blok.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygm:    Diyare, bulantı.

Yaygm:    Kusma, abdominal rahatsızlık.

Yaygm olmayan:    Gastrointestinal kanama, gastrik    ve duodenal ülserler.

Hepato-biliyer bozukluklar

Seyrek:    Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın:    Döküntü, kaşıntı.

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın:    Kas krampları.

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın:    Üriner inkontinans.

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın:    Baş ağrısı.

Yaygın:    Ağrı, bitkinlik.

Laboratuvar bulgulan

Yaygın olmayan:    Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler.

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın:    Kaza.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda NEUREM tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:    .......

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyon lannm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacm yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvan çalışması verileri

Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alman donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg’lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolirıerjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / Kolineıjik kriz

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla karakterize kolineıjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg’lık bir İntravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopİrolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolineıjiklerie birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinİn diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grub: Kolinesteraz inhibitörleri    ......

ATC kodu: N06DA02

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin in vitro olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve %7 7,3’lük asetilkolinesteraz aktivitesinm (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klİnisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), Klinik Demans ölçüm Skalasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap= ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasımn Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası’nda kötüleşme olmaması

	% Cevap
	Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon N= 365	Değerlendirilen popülasyon N= 352
Plasebo grubu	%10	%10
Donepezil hidroklorür 5 mg kullanılan grup	%18 1	%18 1
Donepezil hidroklorür 10 mg kullanılan grup	%21 1	%22 2

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:    _

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 İla 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2—3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivıte gün içinde çok az değişme gösterir.

Donepezil hidrokloriirün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir,

Donepezil hidrokloriirün muhtelif vücut do kulan na dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.

Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi İncelemesinde C¹⁴-işaretli donepezil hidrokloriirün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerim göstermektedir.

Bivotransformasvon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-İşaretli donepezil hidrokloriirün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasınınardından, alman dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezİl hidroklorür aktivitesİne benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezİl-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (% 3) belirlenmiştir.

Elimi nasvon:    .

Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezİl hidrokloriir dozunun yaklaşık %57’si İdrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezil dir), %14,5’i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla İtrahın esas atılım yollan olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidrokloriiriin plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalannda veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak İncelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C_maks ortalamasında %39 (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığım göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşın toksik değerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyonlanndan 3000 kat fazla konsantrasyonlarda bazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleus modelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/in vitro UDS testlerinde hiçbir DNA haşan gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek İnsan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek İnsan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz    *

Mikrokristalin selüloz

Nişasta

Talk

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat Kroskarmelloz sodyum

Opadry II 85G32330 Yellow [Polivinil alkol, talk, titanyum dioksit (El 71), polietilen glikol, Iesitin (soya) (E322), san demir oksit (E172İİİ), kinolin sansı alüminyum lak (El 04)]

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 film kaplı tablet, PVC/Aİ folyo blister ambalaj içerisinde, kullanma talimatı ile beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6.    Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CALCIJEX	8680656080018
CALCITRON	8680400770813	1,750.71TL
CALDEROL	8699742750070
CALTRIOJECT	8699527752992
OSTEOD	8699638190409
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.