3.   FARMASÖTİK FORMU

SurePalâ„¢ 10 için bir kartuş içerisinde bulunan enjeksiyon için çözelti Çözelti berrak ve renksizdir.

Kartuşun tıpasını bir temizleme pamuğu ile dezenfekte ediniz.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İnfantlar, çocuklar ve adolesanlar:

Büyüme hormonunun (GH) yetersiz salınımından kaynaklanan büyüme bozuklukları

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Somatropin ile teşhis ve tedavi, büyüme bozukluğu olan hastaların diyagnoz ve idaresinde tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji:

Pediyatrik popülasyon:

Somatropin dozu ve uygulama takvimi her hastaya göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Çocuklarda büyüme hormonunu salgılama yetersizliğine bağlı büyüme bozukluğu:

Genel olarak günlük 0,025 – 0,035 mg/kg (günlük 0,7 – 1 mg/m2) tavsiye edilmektedir. Daha yüksek dozlar da kullanılmıştır.

Çocukluk çağında başlayan GH yetmezliği adolesan dönemde de devam ediyorsa, tam bir somatik büyüme (örn; vücut kompozisyonu, kemik kütlesi) elde edilinceye kadar tedaviye devam edilmelidir. Takip için, geçiş dönemi sırasında T skoru > -1 (bir başka deyişle cinsiyet ve etnik kökenin dikkate alındığı çift enerji X-ışını absorpsiyometresi ile ölçülen ortalama yetişkin pik kemik kütlesine standardize edilmiş) olarak tanımlanan normal bir pik kemik kütlesine ulaşma terapötik amaçlardan biridir. Doz için yetişkinlerle ilgili bölümüne bakınız.

Prader-Willi Sendromu olan çocuklarda büyüme ve vücut kompozisyonunun düzeltilmesi için: Genel olarak günlük 0,035 mg/kg (günlük 1 mg/m2) tavsiye edilmektedir. Günlük doz 2,7 mg'ı aşmamalıdır. Epifizi aşağı yukarı kapanmış veya yıllık 1 cm'den daha az büyüme artış hızı olan çocuklarda tedavi uygulanmamalıdır.

Turner sendromuna bağlı büyüme bozukluğu:

Günlük 0,045 – 0,05 mg/kg (günlük 1,4 mg/m2) tavsiye edilmektedir.

Kronik böbrek yetmezliğine bağlı büyüme bozukluğu:

Günlük 0,045 – 0,05 mg/kg (1,4 mg/m2) doz tavsiye edilmektedir. Büyüme artış hızı çok düşükse yüksek dozlara gerek duyulabilir. Altı aylık bir tedaviden sonra doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gestasyonel yaşa göre küçük doğmuş (SGA) çocuklarda / adolesanlarda büyüme bozukluğu: Genellikle en son uzunluğa ulaşılıncaya kadar günlük 0,035 mg/kg (günlük 1 mg/m2) tavsiye edilmektedir (bkz bölüm 5.1). Tedavinin birinci yılının sonunda boy artış hızı SDS'si +1'in

altında ise tedavi kesilmelidir. Eğer uzama hızı < 2 cm/yıl ise ve eğer onaylanması gerekiyorsa epifizel büyüme plaklarının kapanmasına bağlı olarak kemik yaşında, kızlar için > 14 yaş ve erkekler için > 16 yaşa ulaşılmışsa tedavi bırakılmalıdır.

Pediyatrik Hastalar için doz önerileri

Endikasyon	Günlük mg/kg vücut ağırlığı dozu	Günlük mg/m vücut yüzey alanı dozu
Büyüme hormonu yetersizliği	0,025 – 0,035	0,7 – 1
Prader-Willi sendromu	0,035	1
Turner sendromu	0,045 – 0,05	1,4
Kronik böbrek yetmezliği	0,045 – 0,05	1,4
Gestasyonel yaşa göre (SGA) kısa doğan çocuklar/adolesanlar	0,035	1

Yetişkinlerde büyüme hormonu yetersizliği:

Çocukluk çağı GH yetersizliğinden sonra GH tedavisine devam eden hastalarda, tedaviye günlük 0,2 – 0,5 mg dozu ile tekrar başlanması tavsiye edilmektedir. Doz, IGF-I konsantrasyonuna göre belirlenen bireysel hasta gereksinimlerine göre aşamalı olarak azaltılmalı ya da artırılmalıdır.

Yetişkin dönemde başlayan GH yetmezliği olan yetişkin hastalarda, günlük 0,15 – 0,3 mg gibi düşük bir dozla başlanmalıdır. Doz, IGF-I konsantrasyonuna göre belirlenen bireysel hasta gereksinimlerine göre aşamalı olarak artırılmalıdır.

Her iki durumda tedavinin hedefi, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I) konsantrasyonlarının yaşa göre düzeltilmiş ortalamaların 2 SDS içerisinde olmasıdır. Tedavinin başında IGF-I konsantrasyonları normal olan hastalara, IGF-I seviyeleri normalin üst sınırını 2 SDS aşmayacak şekilde büyüme hormonu dozları uygulanmalıdır. Doz titrasyonunda klinik yanıt ve yan etkiler de bir rehber olarak kullanılabilir. İyi bir klinik yanıta rağmen IGF-I seviyeleri normalleşmeyen ve bu nedenle doz artırımının gerekli olmadığı GH yetmezliği olan hastaların var olduğu bilinmektedir. Günlük devam dozu nadiren 1 mg'ı aşmaktadır. Erkeklerin zamanla IGF-I duyarlılığında artış göstermesiyle birlikte, kadınların erkeklerden daha yüksek dozlara gereksinimi olabilir. Bu durum, erkeklerin aşırı tedavi edilmesinin yanısıra, özellikle oral östrojen replasmanı alan kadınların yetersiz tedavi edilme riski olduğu anlamına gelmektedir. Bu nedenle büyüme hormonu dozunun doğruluğu her 6 ayda bir kontrol edilmelidir. Normal fizyolojik büyüme hormonu üretimi yaşla birlikte azaldığından, doz gereksinimleri azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

OMNİTROPE® günde bir defa, akşamları uygulanır. Büyüme hormonu eksikliği tedavisi normal olarak, uzun süreli tedavi gerektirir. Dozaj ve tedavi süresi hastanın tedaviye vereceği yanıta göre bireyselleştirilmelidir.

Uygulama şekli:

Subkütan enjeksiyon şeklinde uygulanır. Enjeksiyon, lipoatrofiyi engellemek açısından her defasında değişik bir bölgeye uygulanmalıdır.

Yalnızca OMNİTROPE® 10 mg (30 IU)/1,5 mL ile kullanım için özel olarak geliştirilmiş bir enjeksiyon aracı (enjeksiyon kalemi) olan SurePalâ„¢ 10 ile uygulanmalıdır.

Uygulama talimatları ve imhası ile ilgili detaylı bilgi için Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerâ€� bölümüne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Kronik böbrek yetmezliği durumunda, tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları normalin %50'sinin altında olmalıdır. Büyüme bozukluğunu doğrulamak için tedavinin başlatılmasından önce bir yıl süreyle büyüme takip edilmelidir. Bu dönem süresince böbrek yetmezliği için konservatif tedavi (asidoz, hiperparatiroidizm ve beslenme durumu kontrolünü içeren) uygulanmalı ve tedavi süresince sürdürülmelidir.

Renal transplantasyon durumunda tedavi kesilmelidir.

Şu ana kadar OMNİTROPE® ile tedavi gören kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda final uzunluk üzerine veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda somatropin klirensinde azalma görülebilmektedir, ancak bu durumun klinik önemi bilinmemektedir. Bu hastalar için özel bir doz önerisi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Somatropin dozu ve uygulama takvimi her hastaya göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Epifiz füzyonu oluşmuşsa tedaviye devam edilmemelidir. Büyüme hormonu tedavisine yanıt zamanla azalma eğilimi gösterir. Ancak büyüme hızında artış olmazsa – özellikle tedavinin ilk yılında- hipotiroidizm, yetersiz beslenme ve ilerlemiş kemik yaşı gibi büyüme yetersizliğinin diğer nedenleri ve tedaviye uyum yakından değerlendirilmelidir.

Geriyatrik popülasyon:

60 yaşın üzerindeki hastalarda, tedaviye günlük 0,1 – 0,2 mg dozu ile başlanmalıdır ve bireysel hasta gereksinimlerine göre yavaşça artırılmalıdır. Minimum etkin doz kullanılmalıdır. Bu hastalarda günlük devam dozu nadiren 0,5 mg'ı aşar.

4.3. Kontrendikasyonlar

Somatropin veya herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Maksimum tavsiye edilen günlük doz aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

İzlenebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka kaydedilmelidir.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi OMNİTROPE® için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

Hipoadrenalizm

Somatropin tedavisinin başlatılması 11ï�¢HSD-1 inhibisyonu ve azalan serum kortizol konsantrasyonları ile sonuçlanabilir. Somatropin ile tedavi edilen hastalarda, daha önce teşhis edilmemiş merkezi (sekonder) hipoadrenalizm görünür hale gelebilir ve glukokortikoid replasmanı gerekli olabilir. İlaveten, somatropin tedavisinin başlatılmasını takiben, daha önce teşhis edilmiş hipoadrenalizm için glukokortikoid replasman tedavisi ile tedavi görmekte olan hastaların idame veya stres dozlarının arttırılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Oral östrojen tedavisi ile kullanım

Eğer somatropin almakta olan bir kadın oral östrojen tedavisine başlarsa, serum IGF-1 seviyelerinin yaşa göre uygun aralıkta muhafaza edilebilmesi için somatropin dozunun arttırılması gerekli olabilir. Bunun aksine, eğer somatropin almakta olan bir kadın oral östrojen tedavisini bırakırsa, büyüme hormonu fazlalığı ve/veya yan etkilerden kaçınmak için somatropin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

İnsülin duyarlılığı

Somatropin, insülin duyarlılığını azaltabilir. Diabetes mellitusu olan hastalar için, somatropin tedavisi başlatıldıktan sonra insülin dozunun ayarlanması gerekebilir. Diyabeti olan, glukoz intoleransı olan veya diyabet için ilave risk faktörleri bulunan hastalar, somatropin tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir.

Tiroid fonksiyonu

Büyüme hormonu, T4'ün T3'e tiroid bezi dışındaki dönüşümünü artırabilir, bu durum serum T4 seviyesinde azalma ve serum T3 konsantrasyonlarında bir artışla sonuçlanabilir. Sağlıklı deneklerde periferik tiroid hormon seviyeleri referans aralıklar içerisinde kalırken subklinik hipotiroidizm hastalarında teorik olarak hipotiroidizm gelişebilir. Sonuç olarak, tüm hastalarda tiroid fonksiyonunun takibi bu sebeple yapılmalıdır. Standart replasman tedavisinde hipotiroidizm hastalarında, büyüme hormonu tedavisinin tiroid fonksiyonu üzerindeki olası etkisi yakından takip edilmelidir.

Neoplazmalar

Malign hastalıkların tedavisine sekonder olarak görülen bir büyüme hormonu yetmezliği varsa malignitenin nüks belirtilerine dikkat edilmesi tavsiye edilmektedir. Çocuklukta kanserden sağ kalanlarda, ilk neoplazmalarının ardından somatropinle tedavi edilen hastalarda artan ikinci neoplazma riski raporlanmıştır. İlk neoplazması için kafalarına radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda intrakraniyal tümörler, özellikle de meninjiyoma, bu ikinci neoplazmaların en yaygınları olmuştur.

Femur başı epifiz kayması

Büyüme hormonu yetmezliği dahil olmak üzere endokrin bozukluğu olan hastalarda, kalça epifizlerinde sıkışma genel popülasyondakinden daha sık olarak meydana gelebilir. Somatropinle tedavi süresince topallama gösteren çocuklar klinik olarak muayene edilmelidir.

İyi huylu intrakraniyal hipertansiyon

Şiddetli ve yinelenen baş ağrısı, görme problemleri, mide bulantısı ve/veya kusma durumlarında papillödemi için fundoskopinin yapılması tavsiye edilmektedir. Eğer papillödemi varlığı doğrulanırsa, iyi huylu intrakraniyal hipertansiyon tanısı düşünülmelidir ve eğer uygunsa büyüme hormonu tedavisi kesilmelidir. İntrakraniyal hipertansiyon belirtileri ortadan kalkmış olan hastalarda büyüme hormonu tedavisine devam edilmesi ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Büyüme hormonu tedavisine yeniden başlandığı takdirde intrakraniyal hipertansiyon belirtilerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir.

Lösemi

Bazıları somatropin ile tedavi edilmiş olan büyüme hormonu yetmezliği olan hastaların az bir kısmında lösemi bildirilmiştir. Bununla beraber, büyüme hormonu kullanan hastalarda lösemi insidansının yatkınlık faktörleri olmadan arttığına dair bir kanıt yoktur.

Antikorlar

Hastaların az bir yüzdesinde OMNİTROPE®'a karşı antikorlar gelişebilir. OMNİTROPE®, hastaların yaklaşık olarak %1'inde antikor oluşumunda artışa sebep olmuştur. Bu antikorların bağlanma kapasitesi düşük olup büyüme oranı üzerinde bir etkisi yoktur. Somatropine karşı antikor gelişip gelişmediği tedaviye yanıtsızlığı başka şekilde açıklanamayan her hastada test edilmelidir.

Pankreatit

Her ne kadar seyrek de olsa, somatropin ile tedavi edilirken abdominal ağrı gelişen hastalarda, özellikle çocuklarda pankreatit olasılığı değerlendirilmelidir.

Skolyoz

Somatropin ile tedavi edilen bazı hasta gruplarında skolyozun daha sık görüldüğü bilinmektedir. Ayrıca çocuklarda hızlı büyüme skolyozun ilerlemesine neden olabilir. Somatropinin skolyoz insidansını veya şiddetini arttırdığı gösterilmemiştir. Tedavi sırasında skolyoz belirtileri izlenmelidir.

Akut kritik hastalık

Somatropinin iyileşme üzerindeki etkileri, açık kalp ameliyatı, abdominal cerrahi, multipl kaza travması veya akut solunum yetmezliğini takiben meydana gelen komplikasyon şikayetleri olan kritik hastalıklı 522 yetişkin hastayı içeren plasebo kontrollü iki çalışmada araştırılmıştır. Mortalite, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, günlük 5,3 mg veya 8 mg somatropin ile tedavi gören hastalarda yüksektir (sırasıyla %19'a karşı %42). Bu bilgiye dayanılarak, bu tür hastalarda somatropin ile tedavi uygulanmamalıdır. Akut kritik hastalığı olan hastalarda büyüme hormonu substitüsyon tedavisinin güvenliği üzerine bilgi bulunmadığından, bu durumda devam eden tedavinin faydaları, potansiyel risklere karşı tartılmalıdır.

Benzer akut kritik veya diğer hastalık gelişen tüm hastalarda somatropinle tedavinin olası faydaları ilgili potansiyel riske karşı tartılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

80 yaşın üzerindeki hastalarda deneyim kısıtlıdır. Yaşlı kişiler, OMNİTROPE®'un etkisine daha hassas olabilir ve bu nedenle advers etki oluşumuna daha eğilimlidir.

Prader-Willi sendromu

PWS'li hastalarda tedavi daima kalorisi kısıtlanmış bir diyetle kombine halde olmalıdır.

Şiddetli obezitesi (%200'lük bir ağırlık/boy oranını aşan hastalar), solunum bozukluğu veya uyku apnesi veya tanımlanamamış solunum enfeksiyonu hikayesi gibi risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasını taşıyan PWS'li pediyatrik hastalardaki büyüme hormonu kullanımıyla ilişkili fataliteler rapor edilmiştir. PWS'li hastalar ve bu risk faktörlerinden bir veya daha fazlasına sahip hastalar, daha fazla bir risk altındadır.

PWS'li hastalarda üst havayolu obstrüksiyonu, uyku apnesi veya solunum enfeksiyonları, somatropin tedavisine başlanmadan önce değerlendirilmelidir.

Üst havayolu obstrüksiyonu değerlendirmesi sırasında, patolojik bulgular gözlenmiş ise, somatropin tedavisine başlanmadan önce hastayı bir kulak, burun ve boğaz hastalıkları (KBB) uzmanı görmeli ve solunum rahatsızlığı çözümlendirilmelidir.

Polisomnografi veya gece oksimetrisi gibi tanımlanmış metotlarla büyüme hormonu tedavisine başlanmadan önce, uyku apnesi değerlendirilmelidir ve uyku apnesinden şüpheleniliyorsa takip yapılmalıdır.

Somatropin tedavisi süresince hastalar, üst solunum yolu obstrüksiyonu belirtileri (horlama başlaması veya horlama artışı dahil) gösterirse, tedaviye ara verilmeli ve yeni bir KBB değerlendirilmesi yapılmalıdır.

PWS'li tüm hastalar uyku apnesi açısından değerlendirilmeli ve uyku apnesinden şüpheleniliyorsa izlenmelidir.

Tüm hastalarda solunum enfeksiyonu belirtileri izlenmeli ve bunlar mümkün olan en kısa sürede teşhis ve tedavi edilmelidir.

PWS'li tüm hastalarda somatropin tedavisine başlanmadan önce ve tedavi süresince etkin ağırlık kontrolü yapılmalıdır.

PWS'li hastalarda ve yetişkinlerde uzun süreli tedavi konusundaki deneyim sınırlıdır. Gestasyonel yaşa göre küçük doğmuş çocuklar/adolesanlar

SGA doğmuş kısa çocuklarda/adolesanlarda tedaviye başlamadan önce büyüme bozukluklarını izah edebilecek diğer nedenler veya tedaviler ekarte edilmelidir.

SGA çocuklarda/adolesanlarda tedaviye başlanmadan önce ve başlandıktan sonra yılda bir kere açlık insülin ve kan glukoz düzeylerinin ölçülmesi tavsiye edilmektedir. Diabetes mellitus açısından yüksek risk altındaki hastalarda (örn. ailesel diyabet geçmişi, obezite, şiddetli insülin direnci, akantozis nigrikans gibi) oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılmalıdır. Eğer belirgin diyabet saptanırsa, büyüme hormonu uygulanmamalıdır.

SGA çocuklarda/adolesanlarda, tedaviye başlanmadan önce ve başlandıktan sonra yılda iki kere IGF-I seviyesinin ölçülmesi önerilmektedir. Eğer tekrarlayan ölçümlerde IGF-I seviyesi yaş ve pubertal durum bakımından referans değerlerle karşılaştırıldığında +2 SD'yi aşarsa, doz ayarlamasında IGF-I / IGFBP-3 oranı kullanılmalıdır.

Pubertenin başlamasına yakın olan SGA hastalarda tedaviye başlanması konusundaki deneyim sınırlıdır. Bu yüzden puberteye yakın dönemde tedaviye başlanması tavsiye edilmemektedir. Silver-Russell sendromu olan hastalardaki deneyim sınırlıdır.

Büyüme hormonu ile tedavi gören SGA doğmuş kısa çocuklarda/adolesanlarda eğer tedavi final uzunluğa ulaşılmadan önce kesilirse, elde edilen boy artışının birazı kaybedilebilir.

Kronik böbrek yetmezliği

Kronik böbrek yetmezliği durumunda, tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları normalin %50'sinin altında olmalıdır. Büyüme bozukluğunu doğrulamak için tedavinin başlatılmasından önce bir yıl süreyle büyüme takip edilmelidir. Bu dönem süresince böbrek yetmezliği için konservatif tedavi (asidoz, hiperparatiroidizm ve beslenme durumu kontrolünü içeren) uygulanmalı ve tedavi süresince sürdürülmelidir.

Renal transplantasyon durumunda tedavi kesilmelidir.

Şu ana kadar OMNİTROPE® ile tedavi gören kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda final uzunluk üzerine veri bulunmamaktadır.

Sodyum içeriği

OMNİTROPE® her "doz"unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Glukokortikoidlerle eş zamanlı kullanımı, OMNİTROPE®'un büyümeyi artırıcı etkilerini engeller. ACTH yetmezliği olan hastalar, büyüme üzerindeki inhibitör etkilerden kaçınmak amacıyla glukokortikoid replasman tedavilerini dikkatli biçimde almalıdır.

Büyüme hormonu kortizonun kortizola dönüştürülmesini azaltır ve daha önce keşfedilmemiş merkezi hipoadrenalizmin görünür hale gelmesine veya düşük glukokortikoid replasman dozlarının etkisiz olmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Oral östrojen replasman tedavisi gören kadınlarda, tedavinin amacına ulaşabilmesi için daha yüksek bir büyüme hormonu dozu gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Büyüme hormonu yetmezliği olan yetişkinlerde gerçekleştirilen bir etkileşim çalışmasından elde edilen veriler, somatropin uygulamasının, sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edildiği bilinen bileşiklerin klirensini artırabileceğini ileri sürmektedir. Sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bileşiklerin (ör. cinsiyet steroidleri, kortikosteroidler, antikonvülsanlar ve siklosporin gibi) klirensi özellikle artabilir ve bu durum, bu bileşiklerin plazma seviyesinde düşüş ile sonuçlanmaktadır. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Ayrıca diabetes mellitus ve tiroid bozuklukları ile ilgili durumlar için bölüm 4.4, oral östrojen replasmanı tedavisi konusundaki durumlar için de bölüm 4.2'ye bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

OMNİTROPE®'un doğum kontrol yöntemleri üzerine bir etkisi bulunduğuna dair veri bulunmamaktadır. Kontraseptif yöntem kullanmayan doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Somatropinin hamile kadınlarda kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal / fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Somatropin, hamilelikte ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda somatropin içeren ürünlerle yapılan klinik çalışma yoktur. Somatropinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir, ancak bebeklerde intakt proteinin (tam, bütünlüğü bozulmamış protein) gastrointestinal sistemden emilme olasılığı oldukça düşüktür. Bu nedenle emziren kadınlara OMNİTROPE® uygulanırken dikkat edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

OMNİTROPE®'un fertilite üzerindeki etkilerine dair çalışmalar yapılmamıştır. Üreme toksisitesi bakımından hayvan çalışmaları yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OMNİTROPE®'un araç ve makine kullanım yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Büyüme hormonu yetmezliği olan hastalar, ekstrasellüler hacim eksikliği ile karakterizedir. Somatropinle tedaviye başlandığı zaman, bu yetmezlik hızla düzelmektedir. Periferal ödem ve artralji gibi sıvı tutulmasıyla ilgili advers etkiler çok yaygındır; kas-iskelet tutukluğu, miyalji ve parestezi yaygın olarak meydana gelmektedir. Genelde bu advers etkiler hafif ve orta dereceli olup tedavinin ilk ayları içerisinde ortaya çıkar ve kendiliğinden veya doz azaltılmasıyla birlikte hafifler.

Bu istenmeyen etkilerin insidansı uygulanan doz, hastanın yaşı ile ilişkili ve muhtemelen, hastanın büyüme hormonu yetmezliğinin başlaması sırasındaki yaşı ile ters ilişkilidir.

Somatropin, hastaların yaklaşık olarak %1'inde antikor oluşumunda artışa sebep olmaktadır. Bu antikorların bağlanma kapasitesi düşüktür ve bu oluşum ile ilgili klinik değişiklikler saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 1 arasında listelenen yan etkilerin, organ sınıfları içerisinde sıklıkları aşağıdaki gibi

sıralanmıştır:

Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Organ sınıflarına göre yan etki sıklıkları

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Lösemi Bilinmiyor: Lösemi
Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor: Hipotiroidi**
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Bilinmiyor: Tip II diabetes mellitus
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Parestezi*, İyi huylu intrakraniyal hipertansiyon, Karpal tünel sendtomu Bilinmiyor: İyi huylu intrakraniyal hipertansiyon Bilinmiyor: Baş ağrısı**
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Kızarıklık**, Ürtiker** Yaygın olmayan: Kaşıntı**
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Artralji* Yaygın: Miyalji*, Kas-iskelette tutukluk*
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan: Jinekomasti**
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, Periferik ödem* Bilinmiyor: Yüzde ödem*
Araştırmalar	Bilinmiyor: Kan kortizol seviyelerinde azalma

* Genelde bu advers etkiler hafif ve orta dereceli olup tedavinin ilk ayları içerisinde ortaya çıkmakta ve kendiliğinden veya doz azaltılmasıyla birlikte hafiflemektedir. Bu advers etkilerin insidansı, uygulanan doz, hastanın yaşı ile ilişkili ve muhtemelen, hastanın büyüme hormonu yetmezliğinin başlaması sırasındaki yaşı ile ters ilişkilidir.

**Pazarlama sonrası tanımlanan advers ilaç reaksiyonu (AİR).

$ Çocuklarda geçici enjeksiyon bölgesi reaksiyonları raporlanmıştır.

‡ Klinik önem bilinmemektedir.

† Somatropin ile tedavi edilmiş büyüme hormonu eksikliği olan çocuklarda raporlanmıştır, fakat bu insidansın, büyüme hormonu eksikliği olmayan çocuklardakiyle benzer olduğu görülmektedir.

Seçili advers etkiler için açıklamalar

Azalmış serum kortizol seviyeleri

Somatropinin serum kortizol seviyelerini büyük olasılıkla taşıyıcı proteinleri etkilemek suretiyle yada artan hepatik klirens yoluyla azalttığı rapor edilmiştir. Bu bulguların klinik önemi sınırlı olabilir. Buna rağmen, kortikosteroid replasman tedavisi, tedaviye başlamadan önce optimize edilmelidir.

Prader-Willi sendromu

Pazara erişim sonrası deneyimde, her ne kadar nedensel bir ilişki gösterilemese de somatropin ile tedavi edilen Prader-Willi sendromlu hastalarda seyrek olarak ani ölüm raporlanmıştır.

Lösemi

Somatropinle tedavi gören büyüme hormonu yetmezliği olan çocuklarda (seyrek veya çok seyrek) lösemi vakaları meydana geldiği rapor edilmiştir ve bu durum pazarlama sonrası deneyimde yer almıştır. Fakat beyin veya kafaya radyasyon uygulaması gibi hazırlayıcı faktörler olmaksızın lösemi riskinin arttığına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Femur başı epifiz kayması ve Legg-Calvé-Perthes hastalığı

GH ile tedavi edilen çocuklarda femur başı epifiz kayması ve Legg-Calvé-Perthes hastalığı raporlanmıştır. Femur başı epifiz kayması, endokrin bozukluklar halinde daha sık meydana gelmektedir ve boy kısalığı halinde Legg-Calvé-Perthes daha sıktır. Fakat somatropin ile tedavi edilirken bu 2 patolojinin daha sık olup olmadığı bilinmemektedir. Kalça veya dizinde rahatsızlığı veya ağrısı olan çocuklarda bunların teşhisleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer advers ilaç reaksiyonları

Azalan insülin duyarlılığının neden olduğu olası hiperglisemi, azalan serbest tiroksin seviyesi ve iyi huylu intrakraniyal hipertansiyon gibi diğer advers ilaç reaksiyonlarının somatropine ait sınıf etkileri olduğu düşünebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Akut doz aşımı başlangıçta hipoglisemiye ve daha sonra hiperglisemiye neden olabilir.

Uzun süreli doz aşımı, yüksek doz insan büyüme hormonunun bilinen etkileri ile uyumlu belirti ve bulgularla sonuçlanabilir.

Enjeksiyon kalemine ait kullanma talimatında belirtildiği şekilde SurePalâ„¢ 10 içerisine kartuşu takınız.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamus hormonları ve analogları, ön hipofiz lobu hormonları ve analogları.

ATC kodu: H01AC01

OMNİTROPE®, biyobenzer bir tıbbi üründür. Detaylı bilgi, Avrupa İlaç Dairesi'nin websitesinde yer almaktadır (www.ema.europa.eu).

Etki mekanizması:

Somatropin lipit, karbonhidrat ve protein metabolizmaları için önemli güçlü bir hormondur. Endojen büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda somatropin büyümeyi lineer olarak uyarır ve büyüme oranını artırır. Somatropin, çocuklarda ve yetişkinlerde nitrojen retansiyonunu artırıp iskelet kası büyümesini uyararak ve vücut yağını mobilize ederek normal bir vücut kompozisyonunu korumaktadır. Visseral adipoz dokular somatropine özellikle duyarlıdır. Somatropin, artmış lipolize ilaveten trigliseridlerin vücut yağ depolarına alımını da azaltır. IGF-I (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-I) ve IGFBP3 (İnsülin benzeri Büyüme Faktörü Bağlanma Proteini 3) serum konsantrasyonları somatropinle artmaktadır. Ayrıca, aşağıdaki etkiler de gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Lipid metabolizması:

Somatropin hepatik LDL kolesterol reseptörlerini indüklemekte ve serum lipidleri ile lipoproteinlerin profilini etkilemektedir. Genel olarak, büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara somatropin uygulanması, serum LDL ve apolipoprotein B seviyelerinde azalmayla sonuçlanmaktadır. Aynı zamanda serum total kolesterol seviyelerinde de bir azalma gözlenebilir.

Karbonhidrat metabolizması:

Somatropin insülin seviyesini artırır, fakat açlık kan glukozu genellikle değişmemektedir. Hipopitüitarizmi olan çocuklarda açlık hipoglisemisi gelişebilir. Bu durum somatropin tarafından tersine çevrilmektedir.

Su ve mineral metabolizması:

Büyüme hormonu yetmezliği plazma ve ekstrasellüler hacimlerde azalmayla ilişkilidir. Her ikisi de somatropin tedavisinden sonra hızla artmaktadır. Somatropin sodyum, potasyum ve fosfor retansiyonunu indüklemektedir.

Kemik metabolizması:

Somatropin iskelet kemikleri döngüsünü (turnover) stimule eder. Osteopeni ile birlikte büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara uzun süreli somatropin verilmesi, ağırlık taşıyan bölgelerde kemik mineral içeriği ve yoğunluğunda artma ile sonuçlanmaktadır.

Fiziksel kapasite:

Kas dayanıklılığı ve fiziksel egzersiz kapasitesi somatropinle uzun süreli tedaviden sonra düzelmektedir. Ayrıca somatropin kardiyak output'u da artırmaktadır fakat bunun mekanizması henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Periferal vasküler dirençteki azalmanın bu etkiye katkıda bulunduğu düşünülebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

SGA doğmuş kısa çocuklarda yapılan bir klinik çalışmada, final uzunluğa ulaşıncaya kadar günlük 0,033 ve 0,067 mg/kg vücut ağırlığı dozu ile tedavi uygulanmıştır. Devamlı tedavi gören ve final uzunluğa ulaşmış (yakın) 56 hastada, tedavinin başlangıcındaki uzunluğa göre ortalama

değişim +1,9 SDS (günlük 0,033 mg/kg vücut ağırlığı) ve +2,19 SDS (günlük 0,067 mg/kg vücut ağırlığı) olmuştur. Erken spontan yakalama görülmeyen tedavi edilmemiş SGA çocuklardan elde edilen literatür verileri 0,5 SDS'lik geç bir büyümeye işaret etmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Sandoz tarafından 2006 ve 2020 yılları arasında, 11 Avrupa ülkesi, Kuzey Amerika, Kanada, Avusturalya ve Tayvan'da Omnitrope ile çeşitli endikasyonlarda tedavi edilen 7359 pediyatrik hastanın güvenlik ve etkinlik verilerini kaydetmek için tasarlanmış uluslararası, girişimsel olmayan, kontrolsüz, boylamsal, açık ve çok merkezli, gönüllü kategori 3 PASS çalışması gerçekleştirilmiştir. Ana pediatrik endikasyonlar şunlardır: GHD (Büyüme hormonu eksikliği) (%57,9), SGA (Gestasyonel yaşa göre kısa doğan çocuklar) (%26,6), TS (Turner sendromu) (%4,9), ISS (İdiyopatik kısa boy) (%3,3), PWS (Prader-Willi sendromu) (%3,2) ve KBY (Kronik böbrek yetmezliği) (%1,0). Hastların çoğu daha önce rekombinan insan büyüme hormonu (riBH) tedavisi görmemiştir (%86.0). Tüm endikasyonlarda, değerlendirilen 7359 pediyatrik hastada Omnitrope tedavisiyle bir nedensel ilişkili en sık görülen advers etkiler, baş ağrısı (%1.6), enjeksiyon bölgesi ağrısı (%1.1), enjeksiyon bölgesi hematomu (%1.1) ve artraljidir (%0.6). Omnitrope tedavisiyle ilişkili olarak değerlendirilen advers etkilerin çoğunluğunun, KÜB'e dayalı olarak ve bu tür molekül sınıfı (GH) için bilinmektedir. Çoğu advers etkinin şiddeti hafif veya orta düzeydeydedir. 6589 pediyatrik hastada (5671 hiç tedavi görmemiş, 915 daha önce rekombinan insan büyüme hormonu tedavisi görmüş ve tedavi öncesi bilgisi eksik 3 hastadan oluşan) değerlendirilen etkililik sonuçları Omnitrope tedavisinin etkili olduğunu ve diğer onaylanmış rekombinan insan büyüme hormonu ilaçlarının gözlemsel çalışmalarında bildirilenlerle tutarlı olan önemli bir büyüme yakalama ile sonuçlandığını göstermektedir: medyan H SDS; daha önce tedavi görmemiş hastalarda, başlangıçta -2.64'ten 1 yıl sonra -1.97'ye ve 5 yıllık tedaviden sonra -0.98'e etkili bir şekilde yükselmiştir ve medyan H SDS; önceden tedavi görmüş hastalarda, 1 yıl sonra -1.49'dan -1.21'e ve 5 yıllık Omnitrope tedavisi sonrasında -0.98'e yükselmiştir. 1628/6589 (%24,7) hastada hekimin görüşüne göre final boya ulaşılmıştır (önceden tedavi görmemiş: 1289/5671, %22,7); rekombinan insan büyüme hormonu ile önceden tedavi görmüş tedavi görmüş: 338/915, %36.9). Daha önce tedavi görmemiş hastalarda medyan (aralık) final H SDS -1,51 (-9,3 ila 2,7) ve önceden tedavi görmüş hastalarda -1,43 (-8,7 ila 2,1)'tür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde ve büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda subkütan olarak uygulanan somatropinin biyoyararlanımı yaklaşık %80'dir.

Sağlıklı yetişkinlerde 10 mg/1,5 mL OMNİTROPE®'un 5 mg subkütan enjeksiyonundan sonra Cmaks ve tmaks değerleri sırasıyla 74 ± 22 µg/L ve 3,9 ± 1,2 saattir.

Dağılım:

Bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Büyüme hormonu yetersizliği olan yetişkinlerde intravenöz uygulamadan sonra somatropinin

ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 0,4 saattir. Ancak, OMNİTROPE® 5 mg/1,5 mL ve 10 mg/1,5 mL'nin subkütan uygulamasından sonra 3 saatlik, OMNİTROPE® 15 mg/1,5 mL'nin subkütan uygulamasından sonra ise 2,76 saatlik bir yarı ömre ulaşılmıştır. Gözlenen farklılığa subkütan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinden yavaş emilimin neden olması muhtemeldir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Subkütan uygulamayı takiben somatropinin mutlak biyoyararlanımı kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Diğer:

Geriyatrik ve pediyatrik popülasyonda, farklı ırklarda ve böbrek, karaciğer veya kardiyak yetmezliği olan hastalarda somatropinin farmakokinetik özellikleri hakkında bilgi bulunmamaktadır veya henüz tamamlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

OMNİTROPE®'un subakut toksisitesi ve lokal toleransı ile ilgili çalışmalarda klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir.

Somatropin genel toksisite, lokal tolerans ve reprodüksiyon toksisitesi ile ilgili diğer çalışmalarda, klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Somatropinle gen mutasyonu üzerinde in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmaları ve kromozom aberasyonu indüksiyonu negatif sonuç vermiştir.

Somatropinle uzun süreli tedavi ve radyomimetik tıbbi ürün olan bleomisin uygulaması sonrasında hastalardan alınan lenfositler üzerindeki bir in vitro çalışmada kromozom frajilitesinde bir artış gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi net değildir.

Somatropin ile yapılan bir başka çalışmada uzun süreli somatropin tedavisi gören hastaların lenfositlerinde kromozomal anormalliklerde artış görülmemiştir.

Enjeksiyon bölgesini alkollü bir pamuk ile temizleyiniz.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum hidrojen fosfat heptahidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Poloksamer 188

Fenol Glisin

Enjeksiyonluk su Fosforik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

18 ay

İlk kullanımdan sonra raf ömrü:

İlk kullanımdan sonra kartuş enjeksiyon kaleminin içinde kalmalıdır. Açıldıktan sonra buzdolabında (2°C-8°C) saklanması koşulu ile 28 gün içerisinde kullanılmalıdır. Dondurulmamalıdır. Orijinal enjeksiyon kaleminin içerisinde ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış kartuş: 2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve taşınmalıdır. Dondurulmamalıdır. Orijinal ambalajında ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Kullanılmış ürünün saklama şartları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, bromobutil tıpası ve Al çek-çıkar kapağı olan renksiz, 1,5 mL'lik tip I kartuş. 1, 5 ve 10 kartuş içeren ambalajlarda bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

OMNİTROPE® 10 mg (30 IU)/1,5 mL, cam bir kartuşa doldurulmuş subkütan enjeksiyon için kullanıma hazır, steril bir çözeltidir.

Bu sunum çoklu kullanım için tasarlanmıştır. Yalnızca OMNİTROPE® 10 mg (30 IU)/1,5 mL ile kullanım için özel olarak geliştirilmiş bir enjeksiyon aracı (enjeksiyon kalemi) olan SurePalâ„¢ 10 ile uygulanmalıdır. Steril ve tek kullanımlık kalem iğneleri kullanılarak verilmelidir. Hastalar ve hasta yakınları ya da bakıcıları OMNİTROPE® kartuşları ve enjeksiyon kaleminin doğru kullanımı ile ilgili uygun eğitim ve tavsiyeleri, ilgili hekim veya kalifiye sağlık personelinden almalıdır.

Uygulama işlemlerine dair genel tanımlamalar aşağıdadır. Kartuşun doldurulması, enjeksiyon iğnesinin bağlanması ve uygulama ile ilgili olarak, her bir enjeksiyon kaleminin üretici kullanma talimatı takip edilmelidir.

Ellerinizi yıkayınız.

Steril bir kalem iğnesi kullanılarak subkütan enjeksiyonla uygun dozu uygulayınız. Kalem iğnesini çıkarınız ve “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha ediniz.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
HUMATROPE	8699673795102	1,939.30TL
NORDITROPIN	8699676790180
OMNITROPE	8699516953836	2,931.26TL
PITAMIN	8697930022411
SAIZEN	8699808794062	3,404.75TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.