NOVOEIGHT 3000IU enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Farmakolojik Özellikler

Rekombinant Insan Koagulasyon Faktoru VIII }

Kan ve Kan Yapıcı Organlar > K Vitamini ve Diğer Hemostatikler > Koagülasyon Faktörü 8
Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti. | 10 April  2018

5.1. Farmakodinamik özellikler

NovoEight, kesilmiş B-domainli bir rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII olan turoktokog alfa içerir. Bu glikoprotein aktive edildiğinde insan faktörü VIII ile aynı yapıya sahiptir ve post-translasyonel değişiklikler plazma türevli molekülün değişiklikleri ile benzerdir. von Willebrand faktörünün bağlanması için önemli olan Tyr1680 (doğuştan tam uzunlukta) noktasında mevcut olan tirozin sülfasyon bölgesinin turoktokog alfa molekülünde tamamen sülfatlanmış olduğu bulunmuştur. Hemofili hastasına infüze edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand faktörüne bağlanır. Faktör VIII/von Willebrand faktörü kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden oluşur (faktör VIII ve von Willebrand faktör). Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için ko-faktör işlevi görerek faktör X’un aktive faktör X’a dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşabilir. Hemofili A, düşük faktör VIII:C düzeylerine bağlı olan ve eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda spontan oluşan ya da kaza veya cerrahi travma sonucu ortaya çıkabilen ciddi kanamalara neden olan cinsiyet kromozomuna bağlı kalıtsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur. Replasman tedavisi ile faktör VIII’in plazma düzeyleri artırılır, böylelikle faktör eksikliği geçici olarak düzeltilir ve kanama eğilimleri giderilir.

Klinik etkililik

NovoEight’in ağır hemofili A (FVIII aktivitesi ≤%1) hastalarında kanamaların önlenmesi ve tedavisinde ve cerrahi müdahaleler sırasında güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmek amacıyla dört çok merkezli, açık etiketli, kontrol grubu olmayan çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalardan üçü daha önce tedavi görmüş hastalarda, dördüncüsü daha önce tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda 297 hastaya ilaç uygulanmıştır; inhibitörü olmayan 12 yaş ve üzeri 175 adölesan ve erişkin hasta (≥150 maruziyet günü), inhibitörü olmayan 12 yaş altı daha önceden tedavi görmüş 63 pediyatrik hasta (≥50 maruziyet günü) ve daha önceden tedavi görmemiş 6 yaşın altındaki 59 hasta.

238 daha önceden tedavi görmüş hastanın 188’si güvenlilik uzatma çalışmasına devam etmiştir. NovoEight ile tedavinin güvenli olduğu ve amaçlanan hemostatik ve önleyici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Hastaların 297’sinde gözlenen 3,153 kanamadan 2,794’ü (%88.6) NovoEight’in 1-2 infüzyonu ile düzelmiştir.

Tablo 3 Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda Turoktokog alfa tüketimi ve genel başarı oranları

Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş)

Büyük çocuklar (6 ila <12 yaş)

Adölesanlar (12 ila <18 yaş)

Erişkinler (≥ 18 yaş)

Toplam

Hasta sayısı

151

238

Önlem için hasta başına kullanılan doz (IU/kg VA) Ortalama (SS) Min; Maks

41.5(8.1)

3.4; 196.3

38.4(9.4)

3.2; 62.5

28.5(9.3)

17.4; 73.9

28.5(8.3)

12.0; 97.4

31.9(10.1)

3.2; 196.3

Kanama tedavisi için kullanılan doz (IU/kg VA) Ortalama (SS) Min; Maks

44.0(12.6)

21.4; 193.8

40.4(10.45)

24.0; 71.4

29.3(10.3)

12.4 ; 76.8

35.0(12.3)

6.4; 104.0

36.0(12.5)

6.4; 193.8

Başarı oranı * %

%92.2

%88.4

%85.1

%89.6

%89.2

VA: Vücut ağırlığı, SS: Standart sapma *Başarı ’Mükemmel’ ya da ’İyi’ olarak tanımlanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Turoktokog alfa ile yapılan tüm farmakokinetik çalışmalar, önceden tedavi edilmiş ağır hemofili A (FVIII ≤%1) hastaları ile gerçekleştirilmiştir. Plazma örneklerinin analizi hem tek aşamalı pıhtılaşma testi hem de kromojenik yöntem ile yürütülmüştür.

36 laboratuvarın dahil edildiği uluslararası bir çalışmada NovoEight’in FVIII:C tayinlerinde tayin performansı değerlendirilmiş ve piyasalarda yer alan tam uzunlukta bir rekombinant FVIII ürünü ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, bu iki ürünle karşılaştırılabilir ve tutarlı sonuçlar alındığını ve NovoEight’in plazmada, ayrı bir NovoEight standardına gerek olmadan güvenilir bir şekilde ölçülebileceğini göstermiştir.

NovoEight’in tek doz farmakokinetik parametreleri, pıhtılaşma testi için Tablo 4’te, kromojenik test için Tablo 5’te gösterilmektedir.

Emilim:

NovoEight intravenöz olarak, doğrudan damar içine uygulanır. Bu nedenle, emilim çalışmaları yapılmamıştır.

Dağılım:

Plazma FVIII aktivitesi, dağılım fazı belirgin olmayan bir mono-üstel bozunma ile azalır.

Tablo 4 Ağır hemofili A (FVIII ≤%1) hastalarında turoktokog alfanın tek doz farmakokinetik özellikleri, pıhtılaşma testi

Parametre

0 - <6 yaş

6 - <12 yaş

≥12 yaş

n=14

n=14

n=33

Ortalama (SS)

Ortalama (SS)

Ortalama (SS)

Artan toparlanma (IU/mL)/(IU/kg)

0.018 (0.007)

0.020 (0.004)

0.022 (0.004)

EAA ((IU*sa)/mL)

9.92 (4.11)

11.09 (3.74)

15.26 (5.77)

KL (mL/sa/kg)

6.21 (3.66)

5.02 (1.68)

3.63 (1.09)

t.½ (sa)

7.65 (1.84)

8.02 (1.89)

11.00 (4.65)

Vkd (mL/kg)

56.68 (26.43)

46.82 (10.63)

47.40 (9.21)

Cmaks (IU/mL)

1.00 (0.58)

1.07 (0.35)

1.226 (0.41)

Ortalama alıkonma süresi (s)

9.63 (2.50)

9.91 (2.57)

14.19 (5.08)

Cmax: Plazmadaki maksimum konsantrasyon (aktivite)

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan

Vkd:Dağılım hacmi

KL: Klerens

t1/2 = Terminal yarı-ömür

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasyon:

Plazma FVIII aktivitesi, mono-üstel bir düşüş ile elimine edilir.

Tablo 5 Ağır hemofili A (FVIII ≤%1) hastalarında turoktokog alfanın tek doz farmakokinetik özellikleri, kromojenik test

Parametre

0 - <6 yaş

6 - <12 yaş

≥12 yaş

n=14

n=14

n=33

Ortalama (SS)

Ortalama (SS)

Ortalama (SS)

Artan toparlanma (IU/mL)/(IU/kg)

0.022 (0.006)

0.025 (0.006)

0.029 (0.006)

EAA ((IU*sa)/mL)

12.23 (4.36)

14.37 (3.48)

19.63 (7.73)

KL (mL/sa/kg)

4.59 (1.73)

3.70 (1.00)

2.86 (0.94)

t.½ (sa)

9.99 (1.71)

9.42 (1.52)

11.22 (6.86)

Vkd (mL/kg)

55.46 (23.53)

41.23 (6.00)

38.18 (10.24)

Cmaks (IU/mL)

1.12 (0.31)

1.25 (0.27)

1.63 (0.50)

Ortalama alıkonma süresi (s)

12.06 (1.90)

11.61 (2.32)

14.54 (5.77)

Cmax: Plazmadaki maksimum konsantrasyon (aktivite)

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan

Vkd:Dağılım hacmi

KL: Klerens

t1/2 = Terminal yarı-ömür

Farmakokinetik parametreler 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ile 6 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalar arasında benzer olmuştur. Pediyatrik hastalar ile erişkin hastalar arasında NovoEight’in farmakokinetik parametrelerinde bir miktar değişkenlik gözlenmiştir. Hemofili A’lı erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda görülen daha yüksek KL ve daha kısa t.½ , kısmen, daha genç hastalarda kilogram vücut ağırlığı başına daha yüksek olduğu bilinen plazma hacmine bağlı olabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm farmakokinetik çalışmalar, 50 IU/kg dozundan sonra yapılmıştır. Bu nedenle, doz doğrusallığı araştırılmamıştır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesinden oluşan konvansiyonel çalışmalar bazında klinik dışı veriler, insanlar için endişeye neden olabilecek bir durum meydana getirmemektedir.

    Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. Kalp Krizi Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.