LATIXA 375 mg uzatılmış salınımlı 60 tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ranolazin }

Kalp Damar Sistemi > Diğer Kalp İlaçları > Ranolazin
MENARİNİ İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş | 24 May  2013

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LATIXA 375 mg Uzatılmış Salimli Tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Ranolazin 375 mg

Sodyum hidroksit 2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salimli tablet

Bir tarafına 375 yazılı, açık mavi, oval biçimli tablet.


4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hastaya LATIXA kullanma talimatı ve Hasta Uyarı Kartı verilmelidir ve hastalar sağlık uzmanlarına yaptıkları her ziyarette mevcut Hasta Uyarı Kartı ve tıbbi tedavi listesi konusunda sağlık uzmanlarını bilgilendirmelidir.

LATIXA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salimli tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinler:

LATDCA’nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg’dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki kez 500 mg’a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde iki kez 750 mg’a çıkarılabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde iki kez 1000 mg’a çıkarılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) LATIXA’nm dozunun (günde iki kez 750 mg’a, 500 mg’a ya da 375 mg’a) azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavi sona erdirilmelidir.

Uygulama şekli:

LATIXA tablet bütün olarak yutulmak, ezilmemek, kırılmamak veya çiğnenmemelidir. Yemek ile birlikte ya da yemeksiz alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarm doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). LATIXA şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.3, ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir, (bkz bölüm 4.4 ve 5.2). LATIXA orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3, ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle LATIXA’nm 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı düşüş nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler (bkz. bölüm 5.2). Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

CYP3A4 ve P-glikoprotein tP-up) inhibitörüvle eşzamanlı tedavi:

Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastalann tedavisinde doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir, (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Düşük vücut ağırlığı:

Düşük vücut ağırlıklı hastalarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (< 60 kg). Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve

5.2).

Konjestif kalp yetmezliği (KKY):

4.3. Kontrendikasyonlar

-Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1).

-Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

-Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

-Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodan) (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Maruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz arttırımı yapılırken dikkatli olunmalıdır.

• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

• P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı kullanılması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

• Hafif dereceli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

• Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).

• Yaşlılar (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).

• Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (< 60 kg) (bkz. bölüm 4.2, 4.8, ve 5.2).

• Orta ila şiddetli KKY’li (NYHA Sınıf III-IV) hastalar (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruziyet artışları beklenir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi mümkündür. LATIXA bu faktörlerden birkaçının kombinasyonuna sahip hastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığı arttırılmalı, doz düşürülmeli ve gerekirse tedavi sona erdirilmelidir.

Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygın metabolizörler) alt gruba göre daha fazladır (bkz. bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özel önlemler CYP2D6 aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan hastalarda bu önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (örneğin genotip çalışması ile) veya önceden metabolize etme kapasitesi olduğu biliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitli kombinasyonlarına sahip olan

OT uzaması:

Hastalar ve sağlıklı gönüllülerden oluşan popülasyonun ortak verilerinin analizinde plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin lOOOng/mL başına 2,4 ms’ olarak öngörülen eğimi, günde iki kere alınan 500-1000mg ranolazin plazma konsantrasyonu aralığında yaklaşık 2- 7 ms artışa eşdeğerdir. Bu nedenle konjenital QT sendromu, soygeçmişinde uzun QT sendromu öyküsü, bilinen kazanılmış QT aralığı uzaması veya QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır, (ayrıca bkz. bölüm 4.5)

İlaç etkileşimleri: CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında etkinliğinin eksik olması veya kaybolması beklenir. CYP3A4 indükleyicileriyle tedavi edilen hastalarda (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron- St. John’s Wort gibi) LATIXA kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği: Yaş ile böbrek fonksiyonu azaldığından, ranolazinle tedavi sırasında hastalann düzenli aralıklarla böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.2, 4.3, 4.8, ve 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:

CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri:

Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artınr. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, baş dönmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi sırasında, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol , ranolazinin EAA’sim 3.0 ila 3.9 katına kadar artırır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanması (bkz. bölüm 4.3)

kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3 A4 inhibitörüdür.

Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg’dan 360 mg’a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1.5 ila 2.4 kat doza bağlı artışa neden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda LATIXA’nın dikkatli doz titrasyonu önerilir. LATIXA dozunun düşürülmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını 2.2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda LATIXA’nın doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. LATIXA dozunun azaltılması

CYP3A4 indükleviciler:

Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak % 95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John’s Wort gibi) LATIXA tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri:

Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg’lık dozda, günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg’ın kararlı durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1.2 kat artırır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg’lik doz düzeyinde CYP2D6’nm potent bir inhibitörünün birlikte uygulanması ranolazin EAA’sında yaklaşık %62’lik bir artışa neden olabilir.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Ranolazin P-gp’nin orta ila kuvvetli, CYP3A4’ün ise hafif inhibitörüdür, ve P-gp veya CYP3A4 substratlannın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. P-gp tarafından taşman ilaçların doku dağılımı artabilir.

LATIXA, duyarlı CYP3A4 substratları (öm. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlannın (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6’nm hafif inhibitörü olduğunu düşündürmektedir. LATİXA 750 mg’ın günde iki kez kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1.8 kat artınr. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, eşzamanlı LATIXA uygulanması sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin dozlarının düşürülmesi gerekebilir.

CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratl arıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamit gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir.

Digoksin:

LATIXA ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlannda ortalama 1.5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, LATIXA tedavisine başlandıktan ve sonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin:

Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4’e bağlıdır. Günde iki kez alınan LATIXA 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma

konsantrasyonlarını, ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü aktivitesini 1.4 ila 1.6 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyle ilişkilendirilmiş olup, pazarlama sonrası deneyim sırasında LATIXA ve simvastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda LATIXA alan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır. LATIXA kullanan hastalarda CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (lovastatin) için de doz sınırlaması yapılması düşünülebilir.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. LATIXA ile takrolimusun birlikte kullanıldığı durumlarda kandaki takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göre ayarlanması önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğer CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ranolazin kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmaları ilacın gebelik ve embriyofetal gelişim üzerine etkisi hakkında yetersizdir (bkz. bölüm

5.3). İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. LATIXA kesin olarak gerekli görülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ranolazinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ranolazinin anne sütüne geçip geçmediği hayvanlarda çalışılmamıştır. LATIXA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

LATIXA alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve sıklıkla tedavinin ilk iki haftasında gelişir. Bunlar LATIXA ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjina hastasının dahil edildiği Faz 3 klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygıü ( 1/10), yaygın^ 1/100, < 1/10), yaygm olmayan (> 1/1.000, < 1/100), seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) olarak tanımlanmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm olmayan: Anoreksi, iştah azalması, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Anksiyete, insomni, konfüzyonel durum, halüsinasyon Seyrek: Dezoryantasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygm olmayan: Letaıji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postüral baş dönmesi Seyrek: Amnezi, deprese bilinç düzeyi, bilinç kaybı, parozmi

Göz hastalıkları

Yaygm olmayan: Bulanık görme, görme bozukluklan

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Vertigo, tinnitus Seyrek: İşitme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan: Sıcak basması, hipotansiyon Seyrek: Periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Dispne, öksürme, epistaksis Seyrek: Boğazda sıkışma hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Konstipasyon, kusma, bulantı

Yaygm olmayan: Kann ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans, mide rahatsızlığı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, hiperhidroz

Seyrek: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk terleme, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Ekstremitede ağrı, kas krampları, eklemde şişme

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm olmayan: Disüri, hematuri, kromatüri Seyrek: Akut böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Asteni

Yaygm olmayan: Yorgunluk, periferik ödem
Araştırmalar

Yaygm olmayan: Kan kreatinin artışı, kan üre artışı, düzeltilmiş QT aralığının uzaması, trombosit veya beyaz küre miktarında artış, vücut ağırlığında kayıp Seyrek: Karaciğer enzim düzeylerinde yükselme

Advers olay profili genel hatları ile MERLIN-TIMI 36 çalışmasıyla benzerdir. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut böbrek yetersizliği %1’den az insidansta bildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde advers olayların yaşanma riskinin daha yüksek olabileceği düşünülen hastalar (örneğin; diyabet, Sınıf I ve II kalp yetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalıkları olan hastalar) değerlendirildiğinde, bu koşulların advers olay insidansında klinik olarak anlamlı artışlar ile ilişkisinin olmadığı doğrulanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Advers olaylar genellikle yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülmektedir ancak bu alt gruplarda yaşanan olayların türü genel popülasyonda gözlenenlerle benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi >30-80 ml/dak.) normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle karşılaştırıldığında (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yaygm bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekansları sırası ile şu şekildedir: konstipasyon (%8, %4), baş dönmesi (%7, %5) ve bulantı (%4, %2).

Geriyatrik popülasyon:

LATIXA kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar arasında, yaşlılarda (> 75 yaş), daha genç olanlara (< 75 yaş) oranla yaygın olarak aşağıdaki olayların daha sık (sırasıyla plasebo-düzeltilmiş frekans) yaşandığı bildirilmiştir: konstipasyon (%8, %5), bulantı (%6, %3), hipotansiyon (%5, %1), ve kusma (%4, %1).

Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar:

Düşük vücut ağırlığına^ 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olayların türü ve görülme sıklığı yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak aşağıda bahsedilen bilinen advers olayların plasebo-düzeltilmiş frekansı düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha kilolu olanlardan daha yüksektir: bulantı (%14, %2), kusma (%6, %1) ve hipotansiyon (%4, %2).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Anjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ek olarak sağlıklı gönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letaıji ve senkop gözlenmiştir. Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Ranolazin’in yaklaşık olarak %62’si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB18

Etki mekanizması: Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır ve sonuç olarak intraselüler kalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyum akışını azaltma etkisi sayesinde iskemi sırasında intraselüler iyon dengesizliklerini azalttığı kabul edilmektedir. Selüler kalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşle miyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi, ve dolayısıyla sol ventriküler diyastolik sertlikte azalma beklenir. Geç sodyum akışının ranolazinle inhibisy onunun, açık etiketli bir çalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A AKPQ gen mutasyonu olan LQT3) beş hastanın

QTc aralığının anlamlı oranda kısalması ile diyastolik relaksasyon geliştirdiği klinik olarak kanıtlanmıştır.

Bu etkiler kalp hızı, kan basıncı veya vazodilasyondaki değişimlere bağlı değildir. Farmakodinamik etkiler:

Hemodinamik etkiler: Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızı (dakikada < 2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimal düşüşler görülmüştür.

Elektrokardivografık etkiler: LATIXA’yla tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde iki kez 1000 mg’de yaklaşık 6 ms), T dalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı (fast-rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan geç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. 1.308 hasta ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analizi QTc’de başlangıç düzeyinden, ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml ‘sinde ortalama 2,4 ms yükseliş gösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750 mg’lik dozların günde iki kez alınmasından sonra QTcF’deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerin sırasıyla 1,9 ve 4,9 ms olarak bulunduğu pivot klinik çalışmalardan elde edilen veriler ile uyumludur. Klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim daha yüksektir.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan

6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite (rölatif risk ranolazimplasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla %3, %3.1) LATIXA ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.

MERLIN-TIMI 36 çalışmasında LATIXA’yla tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. LATIXA ile tedavi edilen hastalarda (%80), > 8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (%87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (%5 vs %8)

Klinik etkililik ve güvenlilik: Klinik çalışmalar LATIXA’nm kronik anjinalı hastalarm tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanmam sub-optimal olduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir

CARISA pivot çalışmasında, LATIXA günde bir kez 50 mg’lik atenololle, günde bir kez 5 mg’lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg’lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23’ü kadm) günde iki kez 750 mg , günde iki kez 1000 mg LATIXA veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. LATIXA’nm ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir.. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p < 0,03).

LATIXA plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artış gözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg’lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık %33’ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.

LATIXA ikinci bir çalışma olan ERICA’da günlük 10 mg’lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak 1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg LATIXA veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde iki kez LATIXA 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun %45’i uzun etki süreli nitratlar almıştır. LATIXA plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür.

Ana doz bulma çalışması MARISA’da Ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez LATIXA 500 mg, günde iki kez LATIXA 1000 mg, günde iki kez LATIXA 1500 mg ve buna karşılık gelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. LATIXA, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg’da 24 saniye, günde iki kez 1500 mg’da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan

6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünler ve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde LATIXA ve plasebo arasında tüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla %3, %3,1) riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür.

MERLIN-TIMI 36’daki hastalarm yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastalann egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştınldığında 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılan değerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığında, anjina sıklığı (p < 0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LATDCA’nın oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmax) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kez dozlanmasıyla ulaşılmaktadır.

Emilim:

Ani salimli ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, %35-50 aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg’lık doz ardından kararlı durumdaki Cmax ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA0-12 ortalamada 13,700 (SS 8290) ng x h/ml’dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Ranolazinin yaklaşık olarak %62’si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık olarak 180 l’dir.

Biyotransformasyon:

Ranolazin hızlı ve yaygm bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg’lık [14C]-ranolazinin oral tek doz aliminin ardından plazmada yaklaşık %13’lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6’yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg’lık dozda karşılık gelen fark %25’tir.

Eliminasyon:

Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5’ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14C]-ranolazinin 500 mg’lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73’ü idrarda ve % 25’i feçeste tespit edilmiştir.

Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg’dan 1000 mg’a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)

çalışılmamıştır.

Yaslılar:

Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşm yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.

Böbrek yetmezliği:

Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA’ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA’da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA’ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA’ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.

Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.

Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA’ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.

Cinsiyet etkileri:

Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.

Vücut ağırlığı:

40 kg’lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.

KKY:

KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV’de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.

Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.

Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m /gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gramdık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katma karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir

Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m /gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m /gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve matemal toksisite bulgulan görülmüş ancak teratojenite bulgulanna rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.

Hayvan çalışmalannda ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kamauba mumu Hipromelloz Magnezyum stearat

Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1)

Mikrokristalin selüloz Sodyum hidroksit Titanyum dioksit Makrogol

Polisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Deri Kanseri Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör. Asperger Sendromu Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

MENARİNİ İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş
Geri Ödeme KoduA14517
Satış Fiyatı 646.66 TL [ 26 Mar 2024 ]
Önceki Satış Fiyatı 646.66 TL [ 11 Mar 2024 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699832090451
Etkin Madde Ranolazin
ATC Kodu C01EB18
Birim Miktar 375
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 60
Kalp Damar Sistemi > Diğer Kalp İlaçları > Ranolazin
Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
LATIXA 375 mg uzatılmış salınımlı 60 tablet Barkodu