KEYTRUDA 100 mg/4 ml (25 mg/ml) infüzyonluk çözelti Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanoma tedavisinde daha önce en az bir seri sistemik tedaviden sonra hastalık progresyonu gösteren ECOG PS 0-1 olan, daha önce PD-1 ve PD-L1 inhibitör tedavisi almayan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve onlann gözetimi altında verilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KEYTRUDA’nın tavsiye edilen dozu her 3 haftada bir 30 dakika süresince intravenöz olarak uygulanan 2 mg/kg’dır. Hastalar KEYTRUDA ile hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir. Atipik yanıtlar (örneğin; tümör büyüklüğünde başlangıçta geçici bir artış veya ilk birkaç ay içinde küçük yeni lezyonlar ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştir. Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, başlangıçta hastalık progresy on kanıtı olan klinik açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli:

KEYTRUDA 30 dakika süresince intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Tedaviye ara verilmesi veya kalıcı olarak bırakılması (ayrıca bkz. Bölüm 4.4)

Tablo 1: KEYTRUDA’nın dozuna ara verilmesi veya kalıcı olarak bırakılmasına ilişkin talimatlar

Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü’nün Ortak Terminoloji Kriterleri Versiyon 4.0’e (NCI-CTCAE v.4) göre belirlenmiştir.

*advers reaksiyonlar Derece 0-1’e gerileyinceye kadar.

Aşağıdaki durumlarda KEYTRUDA uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır:

•    Replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç Derece 4 toksisite

•    12 hafta içerisinde kortikosteroid dozunun günde 10 mg veya daha az prednizon ya da eşdeğerine düşürülememesi

•    Tedaviye bağlı bir toksisite son KEYTRUDA dozundan sonra 12 hafta içerisinde Derece 0-1 ’ e geri dönmezse

•    Herhangi bir olay ikinci bir kez Derece >3 şiddette meydana gelirse

KEYTRUDA ile tedavi edilen hastalar KEYTRUDA’nın riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (aynca bkz. Kullanma Talimatı).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. KEYTRUDA şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. KEYTRUDA orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İleri yaştaki hastalar (65 yaş ve üzeri) ile daha genç hastalar (65 yaşın altında) arasında güvenlilik veya etkililik bakımından genel olarak hiçbir fark bildirilmemiştir. Bu popülasyonda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

KEYTRUDA’nın güvenlilik ve etkililiği 18 yaşından küçük çocuklarda henüz belirlenmemiştir. Hiçbir veri yoktur.

Oküler melanom:

Oküler melanomu olan hastalarda KEYTRUDA’nın güvenlilik ve etkililiğine dair sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

Pembrolizumab tedavisi sırasında ortaya çıkan immün sistem ilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşümlüdür ve pembrolizumab dozlanna ara verilerek, kortikosteroidler uygulanarak ve/veya destekleyici tedaviyle iyileştirilebilir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar da pembrolizumabın son dozundan sonra ortaya çıkmaktadır.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlardan kuşkulanıldığında, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme mutlaka yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumab bırakılmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Derece <l’e iyileşme olduktan sonra, kortikosteroid azaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroid kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda yürütülen klinik çalışmaların sınırlı verilerine dayanarak, diğer sistemik immün supresanların uygulanması düşünülebilir.

Eğer advers reaksiyon Derece < 1 olarak kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki 12 hafta içinde pembrolizumaba tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyon ve replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç herhangi bir Derece 4 immün ilişkili advers reaksiyon (toksisite) durumunda pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan hastalarda pnömonit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömoni belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Pnömonit kuşkusu radyografık görüntülemeyle doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azabımı); Derece 2 pnömonitte pembrolizumaba ara verilmeli ve Derece 3, Derece 4 veya nüks eden Derece 2 pnömonitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu (NSCLC) 550 hastayı içeren bir çalışmada ölümle sonuçlanan bir pnömonit vakası bildirilmiştir.

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan hastalarda kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve bulgulan yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azabımı); Derece 2 veya Derece 3 kolitte pembrolizumaba ara verilmeli ve Derece 4 kolitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Potansiyel gastrointestinal perforasyon riski göz önüne alınmalıdır.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan hastalarda hepatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar karaciğer fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve hepatit belirtileri yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece 2 olaylar (başlangıçta günde 0.5-1 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve Derece >3 olaylar (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) için kortikosteroidler uygulanmalı ve karaciğer enzim yükselmelerinin şiddetine dayanarak pembrolizumaba ara verilmeli veya pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan hastalarda nefrit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonunda değişiklikler yönünden takip edilmeli ve böbrek fonksiyon bozukluğunun diğer nedenleri dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalı (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve kreatinin yükselmelerinin şiddetine dayanarak Derece 2 nefritte pembrolizumaba ara verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 nefritte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab tedavisi sırasında hipofızit, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, hipotiroidizm ve hipertiroidizmi içeren şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir.

İmmün sistem ilişkili endokrinopatilerin görüldüğü vakalarda uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekli olabilir.

Pembrolizumab alan hastalarda hipofızit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofızit belirtileri ve bulguları (hipopitüitarizm ve sekonder adrenal yetmezlik dahil) yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Sekonder adrenal yetmezliği tedavi etmek üzere kortikosteroidler ve diğer hormon replasman tedavisi klinik yönden endike olan şekilde uygulanmalı ve semptomatik hipofızitte olay hormon replasmanıyla kontrol altına alınıncaya kadar pembrolizumaba ara verilmelidir. Pembrolizumaba devam edilmesi, kortikosteroid azaltımından (gerekirse) sonra düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Uygun hormon replasmanım sağlamak için hipofız fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

Pembrolizumab alan hastalarda diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hiperglisemi ve diyabetin diğer belirti ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1 diyabet için insülin uygulanmalı ve Derece 3 hiperglisemi vakalannda metabolik kontrole ulaşılıncaya kadar pembrolizumaba ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pembrolizumab alan hastalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroiditi içeren tiroid bozukluklan bildirilmiştir ve bunlar tedavi sırasında herhangi bir anda meydana gelebilir; bu nedenle hastalar tiroid fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve tiroid bozukluklannın klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizm tedaviye ara verilmeden ve kortikosteroidler uygulanmadan replasman tedavisiyle iyileştirilebilir. Hipertiroidizm semptomatik tedaviyle iyileştirilebilir. Derece 3 veya daha yüksek dereceli hipertiroidizmde durum Derece <l’e gerileyinceye kadar pembrolizumaba ara verilmelidir. Derece 3 veya Derece 4 hipertiroidizmi Derece 2 veya daha düşük derecelere gerileyen hastalarda, pembrolizumaba devam edilmesi, kortikosteroid azaltımından (gerekirse) sonra düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Uygun hormon replasmanım sağlamak için tiroid fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda aşağıdaki klinik yönden anlamlı, diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir: uveit, artrit, miyozit, pankreatit, şiddetli deri reaksiyonları, miyastenik sendrom, optik nörit, rabdomiyoliz, hemolitik anemi ve beyin parenkiminde enflamasyon odakları bulunan bir hastada ortaya çıkan parsiyel nöbetler (bkz. Bölüm 4.8).

Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumaba ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Advers reaksiyon Derece 1 veya daha düşük derecede kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki 12 hafta içinde pembrolizumab tedavisine tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda ve herhangi bir Derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda (toksisite) pembrolizumab tedavisi kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnfüzvonla ilişkili reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli infüzyon reaksiyonlannda infüzyon durdurulmalı ve pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu olan hastalar yakın takip altında pembrolizumab almaya devam edebilirler; antipiretik ve antihistaminik ilaçlarla ön tedavi düşünülebilir.

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Aşağıdaki hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır: HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu; aktif sistemik otoimmün hastalığı; daha önceden geçirilmiş pnömonit; başka bir monoklonal antikora karşı şiddetli aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar; immün supresif tedavi alan hastalar ve ipilimumab tedavisi sırasında şiddetli immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar yaşamış hastalar (12 haftadan daha uzun süreyle kortikosteroid tedavisi (> 10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) gerektiren herhangi bir Derece 4 toksisite ya da Derece 3 toksisite şeklinde tanımlanır). Aktif enfeksiyonları olan hastalar klinik çalışmalara alınmamış ve pembrolizumab almadan önce bu hastaların enfeksiyonlarının tedavi edilmiş olması şart koşulmuştur. Pembrolizumab tedavisi sırasında aktif enfeksiyonlar gelişen hastalar uygun ilaç tedavisiyle tedavi edilmiştir. Başlangıçta klinik yönden anlamlı böbrek (kreatinin > 1.5 x ÜNS) veya karaciğer anormallikleri (bilirübin > 1.5 x ÜNS, ALT, AST >

2.5 x ÜNS, karaciğer metastazları yokluğunda) olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır; bu nedenle, şiddetli böbrek bozukluğu ve orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Artmış potansiyel risk dikkatle değerlendirildikten sonra, bu hastalarda pembrolizumab uygun ilaç yönetimiyle kullanılabilir.

KEYTRUDA’yı reçeteleyen tüm hekimler Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzlarına aşina olmalıdır. Reçeteleyen hekimin, hasta ile KEYTRUDA tedavisinin risklerini tartışmaları gerekmektedir. Hastaya her reçete ile Hasta Uyarı Kartı sağlanacaktır.

4.5    Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pembrolizumab ile hiçbir resmi farmakokinetik ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pembrolizumab dolaşımdan katabolizma yoluyla uzaklaştırıldığından, metabolik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Pembrolizumaba başlamadan önce sistemik kortikosteroidlerin veya immün supresanlann kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bunların pembrolizumabın farmakodinamik aktivitesini ve etkililiğini azaltma potansiyeli mevcuttur. Ancak pembrolizumaba başlandıktan sonra, İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlan tedavi etmek için, sistemik kortikosteroidler veya diğer immün supresanlar kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlar pembrolizumab tedavisi süresince ve pembrolizumabın son dozundan sonra 4 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pembrolizumabın kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir; ancak farelerdeki gebelik modellerinde PD-L1 sinyalleşmesinin bloke edilmesinin fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak, gebelik döneminde pembrolizumab uygulanmasının düşük veya ölü doğum oranlarında artış dahil olmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski göstermektedir. İnsanlarda immün globulin G4’ün (İgG4) plasenta bariyerinden geçtiği bilinmektedir ve pembrolizumab bir İgG4’dür; dolayısıyla, pembrolizumab anneden gelişmekte olan fetusa geçme potansiyeline sahiptir. Kadının klinik durumu pembrolizumab tedavisini mutlaka gerektirmedikçe pembrolizumab gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pembrolizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorların anne sütüne geçtiği bilindiğinden, yenidoğanlara/bebeklere yönelik risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk açısından yararı ve pembrolizumab tedavisinin kadın açısından yararı dikkate alınarak emzirme veya pembrolizumab tedavisinden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pembrolizumabın fertilite üzerindeki muhtemel etkilerine ilişkin hiçbir klinik veri yoktur. Pembrolizumab ile üreme ve gelişim toksisitesini inceleyen çalışmalar yürütülmemişse de, 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında maymunlarda erkek ve dişi üreme organlarında kaydadeğer etkiler saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pembrolizumab araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. Pembrolizumab uygulandıktan sonra yorgunluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pembrolizumab en sık olarak immün sistem ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun ilaç tedavisi başlandıktan sonra veya pembrolizumabın bırakılmasından sonra ortadan kalkmıştır (bkz. aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi”).

Pembrolizumabın güvenliliği klinik çalışmalarda 1012 hastada üç doz (3 haftada bir 2 mg/kg veya 2 hafta ya da 3 haftada bir 10 mg/kg) için değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda, pembrolizumab ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar (> %10) diyare (%15), bulantı (%12), kaşıntı (%25), döküntü (%25), eklem ağrısı (%13) ve yorgunluktur (%33). Bildirilen advers reaksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya 2 şiddetindedir. En ciddi advers reaksiyonlar immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar ve infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolastırılmış listesi

Klinik çalışmalarda pembrolizumab ile tedavi edilen ileri evre melanomlu 1012 hastadan >1 hastada bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2’de sunulmaktadır. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000).

Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmektedir.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda pembrolizumab ile tedavi edilen ileri evre melanomlu hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

* Terimler tek bir olaydan çok bir tıbbi durumu tarif eden, birbiriyle ilişkili bir grup olayı temsil eder.

Hipofizit hipopitüitarizmi içerir; tiroidit otoimmün tiroiditi içerir; konfüzyonel durum oryantasyon bozukluğunu içerir; uveit, iriti ve iridosikliti içerir; pnömonit, interstisyel akciğer hastalığını içerir; kolit mikroskopik koliti ve enterokoliti içerir; abdominal ağrı abdominal rahatsızlığı, üst abdominal ağrıyı ve alt abdominal ağnyı içerir; hepatit otoimmün hepatiti içerir; döküntü eritematöz döküntüyü, foliküler döküntüyü, jeneralize döküntüyü, maküler döküntüyü, makülo-papüler döküntüyü, papüler döküntüyü, kaşıntılı döküntüyü ve veziküler döküntüyü içerir; kaşıntı ürtikeri ve jeneralize kaşıntıyı içerir; şiddetli deri

reaksiyonlan eksfolyatif dermatit, eritema multiformeyi, eksfolyatif döküntüyü, Stevens-Johnson sendromunu ve Derece > 3 kaşıntıyı, döküntüyü, jeneralize döküntüyü ve makülo-papüler döküntüyü içerir; vitiligo deride depigmentasyonu içerir; aşırı terleme gece terlemelerini içerir; kas-iskelet ağrısı kas-iskelet rahatsızlığım içerir; miyozit miyopatiyi ve rabdomiyolizi içerir; nefrit otoimmün nefriti ve tübülointerstisyel nefriti içerir; infüzyonla ilişkili reaksiyon ilaca karşı aşırı duyarlılığı, anaflaktik reaksiyonu, aşırı duyarlılığı ve sitokin salınım sendromunu içerir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Aşağıdaki immün sistem ilişkili advers reaksiyonlara ilişkin veriler klinik çalışmalarda pembrolizumabın üç dozunu alan (3 haftada bir 2 mg/kg veya 2 haftada ya da 3 haftada bir 10 mg/kg) hastalardan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu advers reaksiyonların tedavi kılavuzları Bölüm 4.4’de ele alınmaktadır.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4)

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan 26 hastada (%2.6) pnömonit görülmüştür; bunlara 9 hastadaki (%0.9) Derece 2 ve 5 hastadaki (%0.5) Derece 3 vakalar dahildir. Pnömonit gelişimine kadar geçen medyan süre 4.3 aydır (aralık: 2 gün -19.3 ay). Medyan süre 2.8 aydır (aralık: 2 gün-

15.1    ay). Pnömonit 8 hastada (%0.8) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Pnömonit 17 hastada tamamen iyileşmiştir. Derece 1 pnömonit 8 hastada (%0.8) ve Derece 3 pnömonit 1 hastada (%0.1) devam etmektedir.

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan 16 hastada (%1.6) kolit görülmüştür; bunlara 5 hastadaki (%0.5) Derece 2 ve 9 hastadaki (%0.9) Derece 3 vakalar dahildir. Kolit gelişimine kadar geçen medyan süre 4.2 aydır (aralık: 10 gün -9.7 ay). Medyan süre 1.4 aydır (aralık: 4 gün-7.2 ay). Kolit 6 hastada (%0.6) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Kolit 15 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan 8 hastada (%0.8) hepatit görülmüştür; bunlara 2 hastadaki (%0.2) Derece 2, 4 hastadaki (%0.4) Derece 3 ve 1 hastadaki (%0.1) Derece 4 vakalar dahildir. Hepatit gelişimine kadar geçen medyan süre 22 gündür (aralık: 8 gün -21.4 ay). Medyan süre 1.3 aydır (aralık: 1.1 hafta-2.2 ay). Hepatit 2 hastada (%0.2) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Hepatit 6 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan 4 hastada (%0.4) hepatit görülmüştür; bunlara 2 hastadaki (%0.2) Derece 2, 1 hastadaki (%0.1) Derece 3 ve 1 hastadaki (%0.1) Derece 4 vakalar dahildir. Nefrit gelişimine kadar geçen medyan süre 6.8 aydır (aralık: 12 gün -12.8 ay). Medyan süre

1.1    aydır (aralık: 2.1 hafta-3.3 ay). Nefrit 1 hastada (%0.1) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Nefrit 3 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab alan 10 hastada (%1.0) hipofızit görülmüştür; bunlara 4 hastadaki (%0.4) Derece 2, 3 hastadaki (%0.3) Derece 3 ve 1 hastadaki (%0.1) Derece 4 vakalar dahildir. Hipofızit gelişimine kadar geçen medyan süre 1.5 aydır (aralık: 1 gün -6.5 ay). Medyan süre 3.4 aydır (aralık: 0.8-12.7 ay). Hipofızit 4 hastada (%0.4) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Hipofızit 2 hastada sekelli olmak üzere 4 hastada tamamen iyileşmiştir.

Pembrolizumab alan 24 hastada (%2.4) hipertiroidizm görülmüştür; bunlara 4 hastadaki (%0.4) Derece 2 ve 2 hastadaki (%0.2) Derece 3 vakalar dahildir. Hipertiroidizm gelişimine kadar geçen medyan süre 1.4 aydır (aralık: 1 gün -21.9 ay). Medyan süre 1.8 aydı (aralık: 1.4 hafta-12.8 ay). Hipertiroidizm 2 hastada (%0.2) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Hipertiroidizm 19 hastada (%79) tamamen iyileşmiştir.

Pembrolizumab alan 75 hastada (%7.4) hipotiroidizm görülmüştür; bunlara 1 hastadaki (%0.1) Derece 3 vaka dahildir. Hipotiroidizm gelişimine kadar geçen medyan süre 3.5 aydır (aralık: 5 gün -18.9 ay). Medyan süre 7.9 aydır (aralık: 6 gün-24.3 ay). Hiçbir hasta hipotiroidizm nedeniyle pembrolizumabı bırakmamıştır. Hipotiroidizm 9 hastada (%12) tamamen iyileşmiştir.

İmmünoienisite

Klinik çalışmalarda 3 haftada bir 2 mg/kg veya 2 haftada ya da 3 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab ile tedavi edilen 997 hasta arasından, değerlendirilebilir nitelikteki 268 hastanın l’inde (%0.4) tedavi döneminde pembrolizumaba karşı antikorlar için yapılan test pozitif sonuçlanmıştır. Bu bir hastada antikorların pembrolizumabı nötrleştirdiği saptanmış ve belirgin klinik sekeller ortaya çıkmamıştır.

Üç haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab ile tedavi edilen 334 hastayı içeren alt grupta, değerlendirilebilir nitelikteki 220 hastadan hiçbirinde tedavi döneminde pembrolizumaba karşı antikorlar için yapılan test pozitif sonuçlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@,titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pembrolizumab ile doz aşımı hakkında hiçbir bilgi yoktur.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirti ve bulguları yönünden yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.