KALIKSIR 4 mg/5 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon { Arven } Klinik Özellikler

Zoledronik Asit Monohidrat }

Kas İskelet Sistemi > Kemik İlaçları > Zoledronik Asit
Arven İlaç San ve Tic. A.Ş | 19 December  2014

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi Erişkinler ve yaşlılar

    Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

    Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

    İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

    Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

    Erişkinler ve yaşlılar

    Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

    Uygulama şekli:

    KALİKSİR hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

    100 ml’de seyreltilmiş KALİKSİR 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

    KALİKSİR, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

    Hastaların KALİKSİR uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

    Düşük KALİKSİR dozlarının hazırlanma talimatı

    30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış KALİKSİR dozajları önerilmektedir.

    Azaltılmış dozlarda KALİKSİR konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

    • 4.4 ml        3.5 miligramlık doz için

    • 4.1 ml        3.3 miligramlık doz için

    • 3.8 ml        3.0 miligramlık doz için

    Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

    KALİKSİR konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon şeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

    KALİKSİR uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

    Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda KALİKSİR tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara KALİKSİR verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

    Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki KALİKSİR dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

    Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

    Önerilen KALİKSİR dozu

    >60

    4.0 mg

    50 - 60

    3.5 mg*

    40 - 49

    3.3 mg*

    30 - 39

    3.0 mg*

    *Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg/saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

    Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her KALİKSİR dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

    • □ Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

    • □ Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

    Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda KALİKSİR tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). KALİKSİR tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

    Karaciğer yetmezliği: Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

    Pediyatrik popülasyon: KALİKSİR’in 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

    Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      • KALİKSİR; zoledronik asite veya diğer bisfosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

    • 4.6. Gebelik ve laktasyon

      ) kontrendikedir.

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Hastalar KALİKSİR uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

    Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

    KALİKSİR tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

    KALİKSİR’in etkin maddesi olan zolendronik asidi içeren, osteoporoz ve kemiğin paget hastalığının tedavisinde de kullanılan ilaçlar mevcuttur. KALİKSİR ile tedavi görmekte olan bir hasta bu tür ilaçlarla veya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavi görmemelidir, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

    Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.

    Böbrek yetmezliği

    Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, zoledronik asit ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

    Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

    Bisfosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul KALİKSİR uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık KALİKSİR dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz KALİKSİR kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik KALİKSİR tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.

    Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her KALİKSİR dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük KALİKSİR dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda KALİKSİR tedavisi kesilmelidir. Ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

    Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve KALİKSİR dahil, bisfosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, KALİKSİR kullanımı önerilmez.

    Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 Limol/l veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 Limol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalar olarak tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

    Karaciğer yetmezliği

    Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

    Osteonekroz

    Çene osteonekrozu (ONJ)

    Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda KALİKSİR kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

    Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

    Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

    • • Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

    • • Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      ), boyun ve baş radyoterapisi, kortikosteroidler

      • Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler (örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

    Tüm hastalar KALİKSİR tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır.

    ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve mümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

    Diğer anatomik bölgelerde osteonekroz

    Dış kulak yolunda osteonekroz

    Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

    Ek olarak, KALİKSİR ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında ağırlıklı olmak üzere, kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer bölgelerin osteonekrozu ile ilgili seyrek bildirimler de olmuştur.

    Kas iskelet ağrıları

    4.8. İstenmeyen etkiler

    ); ancak seyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bisfosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

    Atipik femur kırıkları

    Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travma yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar öncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femur cisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda, bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

    KALİKSİR tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

    Hipokalsemi

    KALİKSİR ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneye yatırılmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. KALİKSİR, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli hipokalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 8 Etkileşimler). KALİKSİR başlanmadan önce serum kalsiyum düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve D vitamini ile takviye edilmelidir.

    Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

    KALİKSİR gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit plazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

    Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

    Multipl miyelom hastalarında KALİKSİR, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

    Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, KALİKSİR bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

    Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

    KALİKSİR, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkat gösterilmelidir.

    Etkileşimlerin yokluğu:

    Klinik çalışmalarda KALİKSİR yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimler meydana gelmemiştir.

    Multiple miyelomlu hastalarda KALİKSİR, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

    Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

    Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

    Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

    • 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

      Gebelik kategorisi: D.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, KALİKSİR tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. KALİKSİR, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

    Gebelik dönemi

    Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

    KALİKSİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. KALİKSİR emziren kadınlarda kontrendikedir.

    Üreme yeteneği/ Fertilite

    Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi sonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin etkisini belirlemek açısından yetersizdir.

    • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. KALİKSİR kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

      • 4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti:

      KALİKSİR uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren semptomlarla seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisinde düzelir (bkz. Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

      Onaylanmış endikasyonlarında KALİKSİR ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

      Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu advers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

      Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

      Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Yaygın: Anemi

      Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

      Seyrek: Pansitopeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

      Seyrek: Anjiyoödem

      Psikiyatrik hastalıklar

      Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

      Seyrek: Konfüzyon durumu

      Sinir sistemi hastalıkları

      Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

      Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder).

      Göz hastalıkları

      Yaygın: Konjonktivit

      Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

      Seyrek: Üveit

      Çok seyrek: Episklerit

      Kardiyak hastalıklar

      Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

      Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

      Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

      Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon

      Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

      Gastrointestinal hastalıklar

      Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

      Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

      Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

      Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı

      Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları

      Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu) Çok seyrek: Dış kulak yolunda ve kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer anatomik bölgelerde osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Yaygın: Böbrek bozukluğu

      Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

      Seyrek: Kazanılmış Fanconi sendromu

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

      Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

      Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

      Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

      Araştırmalar

      Çok yaygın: Hipofosfatemi

      Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi

      Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi

      Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

      Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

      Renal fonksiyon bozukluğu:

      Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asit kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renal bozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

      Çene osteonekrozu:

      Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya da diğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

      Atriyal fibrilasyon:

      Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit (zoledronik asit) ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

      Akut faz reaksiyonu:

      Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronik asit infüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

      Atipik femur kırıkları:

      Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

      Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

      Hipokalsemi zoledronik asidin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiyle hipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylarda hipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)