ILARIS 150 mg/ml enjeksiyonluk çözelti için toz içeren 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, interlökin inhibitörleri

ATC Kodu: L04AC08

Etki mekanizması

Canakinumab, IgG1/K izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Canakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betaya bağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşimini engelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu ve inflamatuvar medyatörlerin üretimi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

CAPS:

Kontrolsüz IL-1 beta üretiminin gözlendiği CAPS hastaları, canakinumab ile tedaviye hızlı yanıt verir. Canakinumab tedavisini takiben yüksek C-reaktif protein (CRP) ve serum amiloid A (SAA) düzeyleri, lökositoz ve yüksek trombosit sayımı hızlı bir şekilde normale döner.

SJİA:

Sistemik Jüvenil İdiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuvar hastalıktır.

SJİA’nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Canakinumab ile tedavi, SJİA’nın hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlı ve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlı bir

1.3.1 KÜB, Etiket ve Kullanma Talimatı

azalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Klinik etkinlik ve güvenlilik).

Klinik etkililik ve güvenlilik

CAPS:

Canakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip hastalarda gösterilmiştir. Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalara dahil edilmiştir.

Faz I/II çalışmada, canakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarak anlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuvar parametreleri, yüksek nötrofil ve trombosit sayıları, canakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıca normale dönmüştür.

Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi (Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı, CAPS’li hastalarda canakinumabın (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/kg) etkililik, güvenlilik ve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir.

Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97’sinde canakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoinflamatuvar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşik değerlendirmesi < minimal ve CRP ya da SAA değerleri < 10 mg/litre olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir. Hekimin otoinflamatuvar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesinde anlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoinflamatuvar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilt hastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit, yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme, hastanın semptom değerlendirmesi.

Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlanım noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; canakinumaba randomize hastaların hiçbirinde (%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81’inde alevlenme meydana gelmiştir.

Kısım III: Kısım II’de plaseboyla tedavi edilmiş ve canakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli canakinumab ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmeler meydana gelmiştir.

Faz III çalışma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiğin tablo haline getirilmiş özeti

İki açık etiketli, kontrollü olmayan, uzun vadeli faz III çalışma yürütülmüştür. Biri, CAPS hastalarında canakinumaba ilişkin bir güvenlilik, tolerabilite ve etkililik çalışmasıdır. Toplam tedavi süresi 6 ay ila 2 yıl arasında değişmiştir. Diğeri Japon CAPS hastalarında 48 haftaya varan uzatma fazı ile birlikte, 24 hafta boyunca etkililik ve güvenliliği değerlendirmek üzere canakinumab ile yürütülen açık etiketli bir çalışmadır. Birincil hedef dozun artırıldığı hastalar da dahil olmak üzere 24. haftada relapssız hasta oranını değerlendirmektir.

Bu iki çalışma için birleştirilmiş etkililik analizinde, daha önce canakinumab ile tedavi edilmemiş hastaların %65.6’sı 150 mg veya 2 mg/kg’da tam yanıt elde ederken, hastaların %85.2’si hiçbir dozda tam yanıt elde etmemiştir. 600 mg veya 8 mg/kg (veya hatta daha yüksek) ile tedavi edilen hastalardan %43.8’i tam yanıt elde etmiştir. Daha büyük pediyatrik ve yetişkin hastalara kıyasla 2 ila <4 yaşındaki daha az hasta tam yanıt (57.1%) elde etmiştir. Tam yanıt elde eden hastalardan %89.3’ünde yanıt relapssız korunmuştur.

Dozun her 8 haftada bir 600 mg’a (8 mg/kg) artırılmasını takiben tam yanıt elde eden bireysel hastalardan edinilen deneyim, önerilen dozlar ile (>15 kg ve <40 kg ağırlığındaki hastalar için 150 mg veya 2 mg/kg) tam yanıt elde etmeyen ya da tam yanıtı koruyamayan hastalarda daha yüksek bir dozun faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Artırılmış bir doz FCAS veya MWS’ye kıyasla NOMID/CINCA semptomları olan hastalara ve 2 ila <4 yaşındaki hastalara daha sık uygulanmıştır.

Rutin klinik uygulamada pediyatrik ve yetişkin CAPS hastalarında ILARIS tedavisinin uzun süreli güvenliliği ve etkililiği hakkında veri sağlamak için 6 yıllık bir gözlemsel veritabanı çalışması yapılmıştır. Çalışmaya 243 CAPS hastası dahil edilmiştir (18 yaşından küçük 85 hasta dahil). Hastalık aktivitesi, çalışmadaki tüm başlangıç sonrası zaman noktalarında hastaların % 90’ından fazlasında mevcut değil veya hafif/orta dereceli olarak değerlendirilmiştir ve ortalama serolojik enflamasyon belirteçleri (CRP ve SAA) başlangıç sonrası tüm zaman noktalarında normaldir (<10 mg / litre). ILARIS alan hastaların yaklaşık % 22’sinde doz ayarlaması gerekmesine rağmen, terapötik etkinin olmaması nedeniyle hastaların sadece küçük bir bölümü (% 1.2) ILARIS’i kesmiştir.

Pediyatrik popülasyon

ILARIS ile yürütülen CAPS çalışmaları 2 ila 17 yaş aralığında toplamda 80 pediyatrik hasta içermiştir (yaklaşık yarısı mg/kg bazında tedavi edilmiştir). Genelde, genel CAPS popülasyonuna kıyasla pediyatrik hastalarda ILARIS’in etkililik, güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklar söz konusu değildir. Pediyatrik hastaların çoğu klinik semptomlarda ve objektif enflamasyon belirteçlerinde (örn., SAA ve CRP) iyileşme elde etmiştir.

SJİA:

ILARIS’in aktif SJİA tedavisi için etkililiği iki pivotal çalışmada (G2305 ve G2301) değerlendirilmiştir. Kaydedilen hastalar 2 ila 20 yaşın altındadır (başlangıçta ortalama yaş 8.5 ve ortalama hastalık süresi 3.5 yıl) ve aktif artritli >2 eklem, ateş ve yükselmiş CRP ile tanımlanan aktif hastalığa sahiptir.

Çalışma G2305:

Çalışma G2305 4 mg/kg’lık (300 mg’a kadar) tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS’in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmek üzere yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43 hasta ILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateş görülmemesini (ateş <38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR—(Amerikan Romatoloji Derneği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısından ILARIS’in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir.

Ayrıca “inaktif hastalık” (SJİA’ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesine işaret etmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir.

Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3’ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1’inde >%30 kötüleşme olarak tanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi, ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlı hareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi - CHAQ) içermiştir.

Tüm primer ve sekonder sonlanım noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır.

15. ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu

Tüm ACR skorları için tedavi farklılığı p<0.0001 olup, inaktif hastalık için mevcut değildir.

Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediyatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklem sayısında başlangıca göre medyan değişiklik ILARIS için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken, plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0’dır. 15. günde hasta ağrı skorundaki ortalama değişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm’ye kıyasla ILARIS (N=43) için 50.0 mm’dir. ILARIS ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalama değişiklik 29. günde tutarlıdır.

Çalışma G2301:

Çalışma G2301 aktif SJİA’lı hastalarda ILARIS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsız primer

1.3.1 KÜB, Etiket ve Kullanma Talimatı

sonlanım noktasına sahip iki ana kısımdan (steroidlerin aşamalı olarak başarılı bir şekilde kesilmesi ve alevlenmeye kadar geçen süre) oluşmuştur. Çalışmaya 177 hasta kaydedilmiş ve Kısım I’de her 4 haftada bir subkutan yolla uygulanan 4 mg/kg ILARIS ve Kısım II’de her 4 haftada bir ya subkutan ILARIS 4 mg/kg ya da plasebo kullanmıştır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

Kısım I ILARIS’in çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan hastaların en az %25’inde kortikosteroidlerin başarılı bir şekilde azaltılmasına izin verip vermediğini değerlendirmek üzere açık etiketli bir tasarıma sahiptir. Çalışmaya girişte bir kortikosteroid kullanan 128 hastadan 57’sinde (%45) kortikosteroid dozu başarılı bir şekilde azaltılmış (p<0.0001) ve 42’si (%33) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır. Kortikosteroidi azaltmayı denemiş 92 hastadan, 57’sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42’si (%46) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır.

Alevlenmeye kadar geçen süre

Kısım II alevlenmeye kadar geçen sürenin ILARIS ile plasebo ile olandan daha uzun olduğunu göstermek üzere bir geri çekme tasarımına sahiptir. Kısım II’nin birincil sonlanım noktası karşılanmıştır. Kısım II’de bir alevlenme yaşama olasılığı ILARIS tedavi grubu için plasebo grubu için olandan istatistiksel olarak daha düşüktür. Alevlenmeye kadar geçen medyan süre plasebo grubu için 236 gün olup, gözlem periyodu sırasında ILARIS ile tedavi edilen hastaların %50’sinden azı bir alevlenme olayı yaşadığından ILARIS grubu için belirlenememiştir (maksimum >80 hafta). Bu, ILARIS grubundaki hastaların plasebo grubuna kıyasla bir alevlenme olayı yaşama riskinde %64’lük istatistiksel olarak anlamlı bir nispi azalmaya tekabül etmektedir. (tehlike oranı: 0.36; %95 GA: 0.17 ila 0.75; p=0.0032).

Çalışma G2305 ve G2301’de sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi sonuçları:

ILARIS ile tedavi hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı ILARIS için 0.69 olup, bu değer 0.19’luk minimum klinik olarak önemli farkın 3.6 katını temsil etmektedir (p=0.0002). Çalışma G2301’in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyan iyileşme 0.88’dir (%79). Çalışma G2305’te plaseboya karşı ILARIS için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p=0.0012; psikososyal sağlık p = 0.0017).

Birleştirilmiş etkililik analizi:

Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARIS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. Bu veriler pediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrik ACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalarda gözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir. 12. haftada uyarlanmış pediyatrik ACR30, 50, 70, 90 ve 100 cevapları sırasıyla %70, %69, %61, %49 ve %30’ du, hastaların %28’ inde inaktif hastalık mevcuttu (N=178).

G2305 ve G2301 çalışmalarında gözlemlenen etkililik devam eden açık etiketli, uzun dönemli uzatma çalışmasında da sağlanmıştır (ortalama 49 haftalık izlemden elde edilen veri). Bu çalışmada en az 5 ay boyunca güçlü ACR cevabına sahip olan 25 hasta 4 haftada bir uygulanan ILARIS dozunu 2 mg/kg’ a düşürmüş ve pediyatrik ACR100 cevabını azaltılmış dozun verildiği süre boyunca sağlamıştır (ortalama süre 32 hafta, 8-132 hafta).

Sınırlı olmasına rağmen, klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar tosilizumab veya anakinraya cevap vermeyen hastaların canakinumaba cevap verebileceğini göstermiştir.

CAPS ve SJİA için ILARIS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1.5 ve %3’ünde ILARIS’e antikor gelişmiştir. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

CAPS

Emilim

Pik serum canakinumab konsantrasyonu (Cmaks), yetişkin CAPS hastalarında 150 mg’lik tek bir subkutan uygulamadan yaklaşık 7 gün sonra meydana gelmiştir. Ortalama terminal yarı ömür 26 gündür. Tipik bir yetişkin CAPS hastasında (70 kg) tek bir subkutan 150 mg dozdan sonra Cmaks ve EAAinf için ortalama değerler 15.9 pg / ml ve 708 pg*d / ml olarak belirlenmiştir. Subkutan yoldan uygulanan canakinumabın mutlak biyoyararlanımı %66 olarak tahmin edilmiştir. Maruziyet parametreleri (EAA ve Cmaks gibi), intravenöz infüzyon halinde verilen 0.30 ila 10.0 mg/kg doz aralığında veya subkutan enjeksiyon olarak 150 ila 600 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artmıştır. 8 haftada bir 150 mg (ya da 2 mg/kg) subkutan uygulamadan sonra öngörülen kararlı durum maruziyet değerleri (Cmin,ss, Cmaks,ss, EAAss,8w) <40 kg (4.0 pg/ml, 19.9 pg/ml, 566 pg*d/ml) ve >70 kg (4.6 pg/ml, 17.8 pg/ml, 545 pg*d/ml) kilo kategorileri ile karşılaştırıldığında 40-70 kg kilo kategorisinde (6.6 pg/ml, 24.3 pg/ml, 767 pg*d/ml) biraz daha yüksek olmuştur. 6 ay boyunca 8 haftada bir 150 mg subkutan canakinumab uygulamasını takiben beklenen birikim oranı 1.3 kattır.

Dağılım

Canakinumab serum IL-1 beta’ya bağlanır. Canakinumabın dağılım hacmi (Vss) vücut ağırlığına göre değişmiştir. Vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 6.2 litre olduğu tahmin edilmiştir.

Eliminasyon

Canakinumabın belirgin klirensi (CL/F) vücut ağırlığı ile artmaktadır. Bu değer, vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 0.17 l/gün, vücut ağırlığı 33 kg olan bir SJIA hastasında 0.11 l/gün olarak hesaplanmıştır. Vücut ağırlığı farklılıkları hesaba katıldıktan sonra, CAPS ve SJIA hastaları arasında canakinumabın farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Canakinumabın farmakokinetik özelliklerinde, tekrarlanan uygulama sonrasında hızlandırılmış klirens veya zamana bağlı değişiklik belirtisi yoktur. Vücut ağırlığı için düzeltme yapıldıktan sonra cinsiyet veya yaşa bağlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

SJIA

SJIA hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. Kg vücut ağırlığı başına belirgin klirens (kg başına CL/F) SJIA ve CAPS popülasyonunda benzerdir (kg başına 0.004). Kg başına belirgin dağılım hacmi (kg başına V/F) 0.14 l/kg’dır.

4 haftada bir 4 mg/kg tekrarlı uygulamadan sonra, SJIA hastalarında canakinumab birikim oranı 1.6 kat olmuştur. Kararlı duruma 110 gün sonra ulaşılmıştır. Cmin,ss, Cmaks,ss ve EAA,ss4w için genel öngörülen ortalama (± SD) sırasıyla 14.7 ± 8.8 pg/ml, 36.5 ± 14.9 pg/ml ve 696.1 ± 326.5 pg*d/ml olarak belirlenmiştir.

Her yaş grubundaki EAAss4w, 2-3, 4-5, 6-11 ve 12-19 yaşları için 692, 615, 707 ve 742 pg*d/ml’dir. Ağırlığa göre sınıflandırıldığında, daha yüksek vücut ağırlığı (>40 kg) kategorisi ile karşılaştırıldığında, daha düşük vücut ağırlığı kategorisinde (<40 kg), Cmin,ss (11.4 karşısında 19 |ig/ml) ve EAAss (594 karşısında 800 |ig*d/ml) için daha düşük bir (%30-40) medyan maruziyet gözlenmiştir.

Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 16 ila 20 yaş arasındaki genç yetişkin SJIA hastalarındaki canakinumab farmakokinetiği, 16 yaşından küçük hastalardakine benzerdir. 20 yaşın üzerindeki hastalarda 4 mg/kg (maksimum 300 mg) doz düzeyinde öngörülen canakinumab kararlı durum maruziyetleri, 20 yaşın altındaki SJIA hastalarında gözlenenle benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

4 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda tek bir subkutan canakinumab 150 mg veya 2 mg/kg uygulamasının ardından 2 ila 7 gün (Tmaks) arasında canakinumab pik konsantrasyonlara ulaşılmıştır. Terminalin yarı ömür, yetişkinlerde gözlenen farmakokinetik özelliklere benzer şekilde 22.9 ila 25.7 gün arasındadır. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 2-4 yaş arası çocuklardaki canakinumabın farmakokinetiği, 4 yaş ve üstü hastalardakine benzerdir. Subkutan emilim oranının yaşla birlikte azaldığı ve en genç hastalarda en hızlı olduğu görülmüştür. Buna göre, daha genç SJIA hastalarında (2-3 yıl) Tmaks, daha yaşlı SJIA hastalarına (12-19 yıl; Tmaks 6 gün) göre daha kısa olmuştur (3.6 gün). Biyoyararlanım (EAAss) etkilenmemiştir.

İlave bir farmakokinetik analiz, 2 yaşın altındaki 6 pediyatrik CAPS hastasındaki canakinumabın farmakokinetiğinin 2-4 yaş arası pediyatrik hastalarda gözlenen farmakokinetiğe benzer olduğunu göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 2 mg/kg’lık bir dozdan sonra beklenen maruziyetler CAPS pediyatrik yaş grupları boyunca benzerdir; ancak çok düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda (örneğin, 10 kg) yetişkin hastalardakine (150 mg doz) göre yaklaşık %40 daha düşüktür. Bu, CAPS hastalarında daha yüksek vücut ağırlığı gruplarında daha yüksek maruziyetlerin olduğuna dair gözlemlerle tutarlıdır.

Farmakokinetik özellikler CAPS ve SJIA pediatrik popülasyonlarında benzerdir.

Yaşlı popülasyon

Yaşlı hastalar ve 65 yaşın altındaki yetişkin hastalar arasında klirense dayalı farmakokinetik parametreler açısından değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Canakinumab ya da bir mürin anti-mürin IL-1 beta antikoru ile gerçekleştirilmiş çapraz reaktivite, tekrarlanan doz, immünotoksisite, üreme ve genç toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak, klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Canakinumab marmoset (C. jacchus) ve insan IL-1 betaya benzer bir afinite ile bağlandığından, canakinumabın güvenliliği marmosette incelenmiştir. 26 haftaya kadar marmosetlere yapılan haftada iki kezlik uygulamayı takiben ya da gebe marmosetler üzerinde yapılan embriyofetal gelişim toksisitesi çalışmasında herhangi bir istenmeyen etkiye rastlanmamıştır. Hayvanlarda iyi tolere edilen plazma konsantrasyonları, her 4 haftada bir subkutan yolla 4 mg/kg’a varan dozlarla tedavi edilen pediyatrik SJİA’lı hastalarda plazma konsantrasyonlarının en az 62 katı (Cmaks) ve 104 katını (Cort) aşar. Ayrıca bu çalışmalarda canakinumab antikorları belirlenmemiştir. Canakinumab normal insan dokularına uygulandığında, spesifik olmayan doku çapraz reaktivitesi ortaya çıkmamıştır.

Canakinumab ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Marmosetler üzerinde yapılan bir embriyofetal gelişim çalışmasında, canakinumab organogenez sırasında uygulandığında maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenisite meydana getirmemiştir.

Gebe kadınlarda ILARIS kullanımına ilişkin pazarlama sonrası raporlardan sınırlı insan verileri, ilaçla ilişkili riske dair bilgi vermek için yeterli değildir. Canakinumab gibi monoklonal antikorlar gebelik ilerledikçe doğrusal bir şekilde plasentadan geçerler, böylece potansiyel fetal maruziyet gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestreleri sırasında muhtemelen daha yüksektir. Marmoset maymunları ile hayvan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez periyodu sırasında ve gestasyonda daha ileri dönemde maksimum önerilen insan dozunda (MÖİD) maruziyetin yaklaşık 11 katı veya daha yüksek maruziyetler üreten dozlarda subkutan canakinumab uygulaması ile embriyotoksisite veya fetal malformasyon kanıtına rastlanmamıştır. Marmoset maymunlarında MÖİD’nin yaklaşık 11 katı veya daha yüksek konsantrasyonlarda ILARIS’e prenatal maruziyeti takiben fetal iskelet gelişiminde gecikmeler gözlenmiştir. ILARIS’in murin analoğunun uygulandığı farelerde organogenez periyodu sırasında fetal iskelet gelişiminde benzer gecikmeler gözlenmiştir. İskelet osifikasyonundaki gecikmeler diğer türlü normal yapıda/kemikte beklenen osifikasyon durumundan değişikliklerdir: bu bulgular genellikle geri dönüşümlü veya geçici olup, postnatal sağkalıma zarar vermez [bkz. Hayvan Verileri].

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

L-histidin

L-histidin HCl monohidrat

Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları mevcut olmadığından, bu tıbbi ürün uygulanırken diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Mikrobiyolojik bir perspektiften, ürün ilk defa açıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Dondurmayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içeren paket

Bir tıpası (lamine klorobütil kauçuk) ve geçmeli kapağı (alüminyum) olan bir flakon içinde (tip I cam) 1 ml enjeksiyonluk çözelti.

6.6.   Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürün ya da artık materyaller ‘‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’’ ve ‘‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’’ne uygun olarak imha edilmelidir. ILARIS 150 mg/ml enjeksiyonluk çözelti bireysel kullanıma yönelik tek kullanımlık bir flakonda tedarik edilir.

Uygulama talimatları

Uygulamadan önce flakonun oda sıcaklığına gelmesine izin verin. Çözelti, görünür partikül içermemeli ve berrak ila opalesan olmalıdır. Çözelti, renksiz olmalıdır veya hafif kahverengimsi-sarı bir renk tonuna sahip olabilir. 18 G veya 21 G x 2 inç iğne (veya piyasada mevcut bir benzeri) ve 1 ml’lik bir enjektör yoluyla uygulanacak olan doza bağlı olarak gerekli hacmi dikkatli bir şekilde çekiniz. Gerekli hacim çekildikten sonra, ilaç çekme iğnesinin başlığını yerine takarak enjektörden çıkarın ve derhal ilacı subkutan yoldan enjekte etmek için 27 G x 0.5 inç’lik bir iğneyi (veya piyasada mevcut bir benzeri) enjektöre takın.

Bertaraf

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.