3.   FARMASÖTİK FORMU

IM/IV enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti Çözelti berrak veya hafif opalesandır.

Karaciğer transplantasyonu sonrası rekürren riski taşıyan karaciğer transplant alıcılarında endikedir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hepatit B İmmunoglobülin, hepatit B ile akut karşılaşma veya karşılaşma riskinin yüksek olduğu durumlarda korunma amaçlı olarak aşağıda tanımlanan koşullarda,

HBAg içeren veya içerme riski yüksek olan kan veya vücut sekresyonları ile risk yaratan karşılaşma, HBAg pozitif anneden doğan bebekler ve akut hepatit B geçiren bir kişi ile ev içi temas durumunda aşağıda belirtilen durumlarda,

HBAg içeren kan ile riskli karşılaşma, parenteral (iğne batması, ısırma, derin yaralanma) veya mukozal yüzeylerin direkt teması (kazara göze-oral mukozaya sıçrama), oral olarak yutma (kazara içme-pipetleme) ile kan, serum veya plazma ile riskli temas ya da temas şüphesi veya alma,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Maruz kalma sonrası profilaksi

Maruz kalma sonrası profilaksi endikasyonları ile ilgili olarak HEPAGAM B aşağıda belirtilen şekilde olmak üzere intramüsküler verilmektedir:

Enfeksiyöz maddelerin bir kişiden diğerine bulaşmasını önlemek amacıyla her kişi için ayrı bir flakon, steril şırınga ve iğne kullanılması önem arz etmektedir.

HEPAGAM B, hepatit B aşısına karşı aktif bağışıklık tepkisini bozmadan aynı zamanda (ancak farklı ugulama yerinden) veya hepatit B aşısından bir ay öncesine kadar uygulanabilir. Canlı atenüe virüs aşılarının etkinliği, immünoglobulin uygulamasıyla bozulabilir; yeniden aşılama gerekli olabilir.

HBAg içeren kan ile riskli karşılaşma

Aşağıdaki Tablo 1, maruziyetin kaynağına ve maruz kalan kişinin aşı durumuna göre perkütan (iğne, ısırma, kesici uçlar), oküler veya mukoza zarından maruziyet için profilaksiyi özetlemektedir.

En yüksek etkinlik için, maruz kalmayı takiben yedi gün sonraki değeri belirsiz olduğundan, HEPAGAM B ile pasif profilaksi maruziyetten sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Maruziyetten sonra mümkün olan en kısa sürede ve mümkünse 24 saat içinde intramüsküler olarak vücut ağırlığına göre 0,06 mL/kg enjeksiyon uygulanmalıdır. Aşıyla ilgili dozaj bilgileri için hepatit B aşı prospektüsüne bakın.

Hepatit B aşısını reddeden veya aşıya karşı tepki göstermeyen kişilere ilk dozdan sonra bir ay içerisinde ikinci doz HEPAGAM B verilmelidir.

Tablo 1 Perkütan veya permukozal maruz kalmayı takiben hepatit B'nin profilaksisi için öneriler

Kaynak	Maruz kalan kişi
	Aşı olmamış	Aşı Olmuş
HBAg-pozitif

Hepatit B İmmünoglobulin (insan) hemen bir kere verin*

4.3. Kontrendikasyonlar

Maruz kalınma sonrası profilaksi endikasyonları için HEPAGAM B intramüsküler olarak uygulanmaktadır.

Ciddi trombositopenisi veya intramüsküler enjeksiyonu kontrendike edecek herhangi bir pıhtılaşma bozukluğu olan hastalara HEPAGAM B, beklenen faydalar olası risklere ağır bastığı takdirde verilmelidir.

Şu durumlarda kontrendikedir:

Bir anaflaktik öyküsü veya ürünün herhangi bir bileşenine karşı ciddi bir sistemik yanıt gösteren hastalarda,

IgA yetersizliği olan hastalarda (HEPAGAM B 40 mikrogram/mL'den daha az IgA içermekle beraber yetersizliği olan hastalar IgA antikorlarını oluşturma potansiyeline sahip olabilir ve bir anaflaktoid reaksiyon gösterebilir)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

HEPAGAM B intravenöz veya intramüsküler verilmek üzere formüle edilmiş olmakla beraber HEPAGAM B, karaciğer naklini takiben hepatit B'nin nüksetmesini önlemek için sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. Doz başına gereken büyük hacim (35 mL) nedeniyle ve birçok karaciğer transplantasyonu hastasında, transplantasyonu takiben intramüsküler uygulamaya kontrendikasyon yaratabilen trombositopeni veya pıhtılaşma bozuklukları olacağından intravenöz uygulama gereklidir.

İntravenöz uygulama için, karaciğer naklini takiben, bazı advers ilaç reaksiyonları infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. Bölüm 4.2'de verilen önerilen infüzyon hızı. yakından takip edilmelidir. Hastalar, infüzyon süresi boyunca ve infüzyondan hemen sonra herhangi bir semptom açısından yakından monitorize edilmeli ve dikkatle izlenmelidir.

HBIG ve dolaşımdaki HBsAg arasında immün kompleks oluşumu nedeniyle hastalarda tedaviye bağlı advers olaylar gelişirse, doz ayarlamaları gerekebilir. İmmün komplekslerle ilgili semptomlar, antihistaminikler veya analjezik ajanlarla tedavi edilmeli ve HEPAGAM B infüzyon hızı azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için uygulanan ürünün adı ve seri numarası açıkça kaydedilmelidir.



Bulaşıcı Enfeksiyöz Ajanlar,

HEPAGAM B, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. HEPAGAM B'de Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Kardiyovasküler

Maruz kalınma sonrası profilaksi endikasyonları için HEPAGAM B intramüsküler olarak uygulanmaktadır. Ciddi trombositopenisi veya intramüsküler enjeksiyonu kontrendike edecek herhangi bir pıhtılaşma bozukluğu olan hastalara, beklenen faydalar olası risklere ağır bastığı takdirde HEPAGAM B verilmelidir.

İmmün globulin intravenöz (İnsan) (IVIG) ile bağlantılı olarak nadir trombotik olaylar bildirilmiştir. Risk altındaki hastalar arasında ateroskleroz öyküsü, çoklu kardiyovasküler risk faktörleri, ileri yaş, bozulmuş kalp debisi, hiper pıhtılaşma bozuklukları, uzun süreli hareketsizlik süreleri ve/veya bilinen veya şüphelenilen hiperviskozitesi olanlar yer alabilir.

HEPAGAM B'yi takiben trombotik advers olay riski son derece düşük olmasına rağmen, kriyoglobulinler, açlık kilomikronemisi/belirgin yüksek triaçilgliseroller (trigliseritler) veya monoklonal gamopatileri olanlar dahil olmak üzere hiperviskozite riski altındaki hastalarda dikkatli olunmalıdır. Trombotik olay geliştirme riski olan hastalarda HEPAGAM B'yi uygulanabilir minimum infüzyon hızında uygulayın.

Renal

İntravenöz immünoglobulin (insan) ürünlerinin akut böbrek hastalığına yatkın olan veya böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu meydana getirdiği rapor edilmiştir. Bu gibi hastalarda intravenöz immünoglobulin (insan) ürünlerinin uygulanabilir minimum konsantrasyonda ve infüzyon hızında verilmesi önerilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunduğu çeşitli intravenöz immünoglobulin (insan) ürünleriyle birlikte rapor edilmişken, bu raporların ekserisinde bir stabilizör olarak sükroz kullanan ürünler yer almıştır. HEPAGAM B bir stabilizör olarak sükroz içermemektedir. Bunlar dikkate alınmaksızın, böbrek fonksiyonunun HEPAGAM B'nin verilmesinden önce ve ilacın verilmesini takip eden uygun aralıklarla değerlendirilmesi, bilhassa akut böbrek bozukluğu riskine sahip hastalar için önerilmiştir. Eğer böbrek fonksiyon bozukluğu meydana gelirse, HEPAGAM B'nin infüzyon hızının azaltılmasının gerekli olup olmadığını veya ürünün kullanımına devam edilip edilmeyeceğini saptamak için klinik değerlendirmeden yararlanılır.

Duyarlılık

HEPAGAM B verilmesini takiben alerjik reaksiyonlar meydana gelmiş olduğu için (Bkz. İstenmeyen etkiler), herhangi bir alerjik reaksiyonun tedavi edilmesi için epinefrin ve difenhidramin bulundurulmalıdır.

HEPAGAM B eser miktarda IgA (<40 mikrogram/mL) içermektedir. IgA'ya karşı antikorları olduğu bilinen hastalar, ciddi hipersensitivite ve anafilaktik reaksiyon açısından daha büyük bir risk altındadır. HEPAGAM B, IgA'ya karşı antikorları bulunan IgA eksikliği hastalarında ve hipersensitivite geçmişinde kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı virüs aşısı ile etkileşim:

Hepatit B İmmünoglobulin verilmesi kızamık, kızamıkçık, kabakulak, suçiçeği gibi canlı atenüe virüs aşılarının etkinliğini azaltabilir. HEPAGAM B'nin verilmesinden sonra yaklaşık 3 ay kadar canlı virüs aşılarının yapılması ertelenmelidir. Canlı virus aşısından sonra 14 gün geçmeden

HEPAGAM B alan hastalar, serolojik testleri antikorların üremiş olduğunu göstermedikçe, HEPAGAM B uygulamasından 3 ay sonra yeniden aşılanmalıdır.

İlaç-İlaç Etkileşimleri

HEPAGAM B ve diğer ilaçların birlikte kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Diğer ilaçlarla etkileşim gösterilmemiştir.

İlaç-Gıda Etkileşimleri

Gıda ile etkileşim gösterilmemiştir.

İlaç-Bitkisel ürün Etkileşimleri

Bitkisel ürünlerle etkileşim gösterilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar etkileşimi:

Hepatit B İmmünoglobulin (insan) verilmesinden sonra pasif olarak transfer edilmiş olan antikorların hastanın kanında geçici bir artış göstermesi serolojik testlerde yanıltıcı pozitif sonuçlara yol açabilir (örn: Coomb's testi).

Kan glukoz testi

HEPAGAM B içinde yer alan maltoz, örneğin glukoz dehidrojenez pirolokuinkinonu (GDH- PQQ) esas alanlar olmak üzere, kan şekeri izleme sistemlerinin bazıları ile etkileşebilir. HEPAGAM B intravenöz olarak uygulansa da, yanlış yüksek glukoz okumaları potansiyeli nedeniyle, HEPAGAM B dahil maltoz içeren parenteral ürünler alan hastalarda kan glukoz düzeylerini test etmek veya izlemek için yalnızca glukoza özgü test sistemleri kullanılmalıdır. Bu durum, yaşamı tehdit eden hipoglisemiye yol açan uygunsuz insülin uygulamasıyla sonuçlanan yanlış yüksek glukoz değerlerine neden olabilir. Gerçek hipoglisemi vakaları, hipoglisemik durum yanlış yüksek sonuçlarla maskelenirse tedavi edilmeyebilir.

Test çubuklarıyla yapılanlar da dahil olmak üzere kan şekeri test sistemiyle ilgili ürün bilgileri, maltoz içeren parenteral ürünlerle birlikte kullanıma uygun olup olmadığı tespit etmek için dikkatle gözden geçirilmelidir. Eğer herhangi bir belirsizlik varsa, maltoz içeren parenteral ürünlerle bu sistemi kullanmanın uygun olup olmadığını tespit edebilmek için test sistemi üreticisiyle iletişime geçilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik katagorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bilinen olumsuz etkisi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

HEPAGAM B ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. HEPAGAM B'nin hamile bir kadına verildiğinde fetal zarara neden olup olmadığı veya üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği de bilinmemektedir. Bununla birlikte, immünoglobulinler, herhangi bir belirgin olumsuz üreme etkisi olmaksızın, hamilelik sırasında uzun yıllardır yaygın olarak kullanılmaktadır. HEPAGAM B

uygulamasının risk/faydası, her bir vaka için değerlendirilmelidir.

Klinik denemeler sırasında gebelikte maruziyetin boyutu deneyimlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

HEPAGAM B'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emziren bir anneye HEPAGAM B uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. İnsanlardaki üreme yeteneği/fertiliteyi etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Maruziyet sonrası profilakside intramüsküler kullanım ile bildirilen en yaygın yan etkiler diyare, ateş, bulantı, artralji, miyalji ve baş ağrısıdır. Olayların çoğu hafif olarak rapor edilmiştir.

Karaciğer naklini takiben hepatit B nüksünün önlenmesinde, HEPAGAM B gibi intravenöz immünoglobulinler için en yaygın beklenen advers ilaç reaksiyonları titreme, ateş, baş ağrısı, kusma, alerjik reaksiyonlar, mide bulantısı, artralji ve orta derecede bel ağrısıdır.

HEPAGAM B'nin onayından sonra bildirilen advers ilaç reaksiyonları, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilmiştir; bu nedenle sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Standart Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Advers olay	Sıklık
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktoid reaksiyon	Bilinmiyor
	Anafilaktik şok	Bilinmiyor
	Hipersensitivite	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Bilinmiyor
	Baş ağrısı	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar	Sinüs taşikardisi	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Çilt kızarıklığı	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne	Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Bilinmiyor
	Mide bulantısı	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Soğuk terleme	Bilinmiyor
	Eritematöz döküntü	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Sırt ağrısı	Bilinmiyor
	Kasık ağrısı	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Bilinmiyor
	Göğüs ağrısı	Bilinmiyor
	Titreme	Bilinmiyor
	Üşüme	Bilinmiyor
	Sıcak basması	Bilinmiyor
	Hastalık benzeri influenza	Bilinmiyor
	Keyifsizlik	Bilinmiyor
	Ağrı	Bilinmiyor
	Pireksi	Bilinmiyor
Gözlemler	Lipaz artışı	Bilinmiyor
	Transaminaz artışı	Bilinmiyor

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serum ve immünoglobulinler / Spesifik immünoglobulinler / Hepatit B immünoglobulin

ATC Kodu: J06BB04

Etki mekanizması:

Maruziyet sonrası Profilaksi

HEPAGAM B'ye benzer hepatit B immünoglobulinleri ile 1983'ten önce yürütülen klinik çalışmalar, hepatit B aşısı ve Hepatit B İmmünoglobulinin (İnsan) kas içi yolla aynı anda uygulanmasının avantajını göstermiştir. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), belirli hepatit B maruziyet durumlarının ardından kombinasyon profilaksisinin sağlanmasını tavsiye eder. Maruziyet sonrası profilaksi ile ilgili

öneriler, öncelikle yenidoğanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen mevcut etkililik verilerine dayanmaktadır. Hepatit B vakaları, önceden var olan anti-HBs antikorlarına sahip kişilerde HBV'ye maruz kaldıktan sonra nadiren görülür.

Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Tekrarının Önlenmesi

Hepatit B virüsü yeniden enfeksiyonu, dolaşımdaki HBV partikülleri nedeniyle greftin ani yeniden enfeksiyonunun, ekstra hepatik bölgelerden gelen HBV partiküllerinden greftin yeniden enfeksiyonunun veya her ikisinin bir sonucudur.

Hepatit B İmmünoglobulinin (HBIG), nakledilen karaciğeri HBV re-enfeksiyonuna karşı koruma mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Bir hipotez, HBIG'nin, varsayılan bir HBV reseptörünü bloke ederek ekstra hepatik bölgelerden HBV salıverilmesine karşı saf hepatositleri koruduğudur. Alternatif olarak, HBIG, immün çökeltme ve immün kompleks oluşumu yoluyla dolaşımdaki viryonları nötralize edebilir veya hedef hücre lizisi ile sonuçlanan antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite yanıtını tetikleyebilir. Ek olarak, HBIG'nin hepatositlere bağlandığı ve hücreler içinde HBsAg ile etkileşime girdiği rapor edilmiştir.

Mekanizma ne olursa olsun, HBIG tedavisine doza bağımlı bir yanıt olduğuna dair kanıt vardır. Farmakodinamik etkiler

Hepatit B immünoglobulin ürünleri, hepatit B virüsüne pasif bağışıklama sağlar ve hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitif hastalarda karaciğer nakli sonrası hepatit B nüksünü önemli ölçüde azaltır ve greft ve hasta sağkalımını artırır.

Karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B nüksünün önlenmesinde HBIG profilaksisinin klinik etkinliği doza, uygulama süresine ve transplantasyon sırasında hastanın viral replikasyon durumuna bağlıdır.

HBIG en çok, uzun süreler boyunca (altı aydan fazla) 500 mili-uluslararası birim/mL'den daha yüksek anti-HBs seviyelerine ulaşmak için yüksek dozlarda uygulandığında etkilidir. Literatür verilerinin bir meta-analizi, uzun süreli yüksek doz HBIG ile tedavi edilen hastalarda, uzun süreli, düşük doz HBIG ile tedavi edilen deneklerde % 40,4'lük bir tekrarlama oranına kıyasla, hepatit B tekrarlama oranının % 15,2 olduğunu göstermiştir. HBIG ile kısa süreli immünoprofilaksi, hepatit B nüksünü geciktirebilir, ancak genel re-enfeksiyon oranı, tedavi edilmeyen hastalara benzerdir. Bu nedenle tedaviye uzun süreli devam edilmesi önemlidir.

Karaciğer nakli sırasında viral replikasyonun olmaması (serumda HBeAg ve/veya HBV DNA'nın olmaması), HBIG'nin etkinliğindeki bir artış ile ilişkilidir. Sonuç olarak, karaciğer transplantasyonu sırasında viral replikasyonun hiç olmadığı veya düşük düzeyde olduğu hastalarda HEPAGAM B önerilir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Klinik Araştırma Literatürü ve Meta-Analizin Sistematik Bir İncelemesi

Çok sayıda literatür raporu, Hepatit B İmmünoglobulin veya HBIG ile tedavinin, hepatit B nüksünü azaltmada ve HBsAg pozitif hastalarda karaciğer nakli sonrası greft ve hasta sağkalımını artırmada etkili olduğunu göstermiştir. Özellikle, 17 merkezden ardışık 372 HBsAg pozitif hastayı inceleyen bir dönüm noktası olan Avrupa çalışması, karaciğer transplantasyonundan sonra hepatit B nüksünün önlenmesinde yüksek doz HBIG ile uzun süreli immünoprofilaksinin etkinliğini

belirlemiş ve bu endikasyon için klinik uygulamayı değiştirmiştir. Karaciğer transplantasyonunu takiben HBV nüksünün önlenmesinde HBIG'nin etkinliğini değerlendirmek için bu literatür verilerinin sistematik bir incelemesi ve meta-analizi yapılmıştır.

Bu meta-analiz, hepatit B'li deneklerde karaciğer transplantasyonunu takiben HBIG monoterapisi ve/veya profilaksi yapılmamasına ilişkin çalışmalardan elde edilen klinik literatür raporlarını incelemiştir. 1922 hastanın dahil olduğu toplam 37 çalışma analiz edilmiştir. Ana bulgu, HBIG profilaksisinin, hiçbir profilaksi uygulanmamasına kıyasla karaciğer transplantasyonu sonrası HBV nüksünün önlenmesinde etkili olmasıdır. Meta-analiz sonuçları, HBIG profilaksisinin karaciğer transplantasyonundan sonra hepatit B nüksünü önemli ölçüde azalttığını, hepatit B nüks oranlarının HBIG alan hastalarda % 37,5 olduğunu, profilaksi almayan hastalarda ise %80,3 olduğunu göstermiştir. Meta-analiz ayrıca, HBIG ile tedavi edilen hastalarda hepatit B nüks oranının azalması ile karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B virüsü (HBV) ile ilişkili ölümlerin insidansının azalması arasında bir korelasyon gösterdi: profilaksi almayan hastalarda % 14 olan oran HBIG ile tedavi edilen hastalarda % 5'e inmiştir.

HBIG profilaksisi, karaciğer transplantasyonundan hemen önce HBV replikasyonu hiç olmayan veya düşük seviyelerde olan hastalara uzun süreler boyunca (altı aydan fazla) 500 mili-uluslararası birim/mL'den daha yüksek anti-HBs konsantrasyonları elde etmek için yüksek dozlarda uygulandığında en etkili olmuştur.

Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Nüksünün Önlenmesine Yönelik Klinik Çalışmalar HEPAGAM B'nin karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B nüksünün önlenmesindeki etkililiğini inceleyen bir klinik çalışma 25'den fazla hasta ile yapılmıştır. Çalışma, HBAg-pozitif / HBAg-negatif karaciğer nakli hastalarını içeren çok merkezli, açık etiketli bir üstünlük çalışmasıdır. Çalışma iki kolu içeriyordu; transplant sırasında başlayan ve bir yıl boyunca devam eden HEPAGAM B'nin tarif edilen doz rejimini almak için kaydolan aktif bir hasta grubu ve çizelge incelemesiyle toplanan verilerle geçmiş hastalardan oluşan retrospektif tedavi edilmemiş bir kontrol grubu. Bu çalışmanın ara raporunda, retrospektif tedavi görmemiş kontrol hastalarına kıyasla HEPAGAM B'nin HBV nüksünü önlemedeki etkinliği değerlendirilmiştir.

Tablo 4 Hepatit B ile İlişkili Karaciğer Nakli Hastalarında Klinik Çalışmalar için Hasta Demografiklerinin Özeti

Çalışma No.	Çalışma dizaynı	Doz, Uygulama yolu ve süresi	Çalışamaya katılan sayısı (n=sayı)	Ortalama yaş (Aralık)	Cinsiyet
HB-005 (Ara analiz)	HBAg pozitif /HBAg negatif karaciğer nakli hastalarında çok merkezli, açık etiketli, tarihsel olarak kontrollü üstünlük çalışması	HEPAGAM B, >10000 IU / doz intravenöz infüzyonla uygulandı. Dozlama rejimi, nakil sırasında başlayan, ardından 7 gün boyunca günlük, 3 ay boyunca iki haftada	n = 30 (HEPAGAM B için n = 16 ve geriye dönük tedavi edilmemiş kontrol grubu için n = 14)	48,8 yıl (33–68 yaş)	27 Erkek, 3 Kadın

bir ve daha sonra ayda bir olmak üzere 1 yıllık bir süre boyunca 24 dozdan oluşmuştur.

Ara analiz, 30 karaciğer nakli hastasından alınan verileri içermiştir; Çalışmayı tamamlayan 16 HEPAGAM B hastası ve retrospektif tedavi görmemiş 14 kontrol hastası değerlendirilmiştir. HEPAGAM B aktif tedavi grubu (n = 16), yaş ortalaması 47,5 (ortalama 33-66 yıl) olan 14 erkek ve iki kadın hastadan oluşmaktaydı. Tüm aktif hastalar, Nisan 2004 ve Haziran 2005 tarihleri arasında Türkiye'de nakledilen Kafkas ırkından hastalardı. Retrospektif tedavi edilmeyen kontrol grubu (n = 14), ortalama yaşı 50,2 yıl (dağılım 37-68 yıl) olan 13 erkek ve bir kadın hastadan oluşuyordu. Retrospektif tedavi edilmeyen kontrol hastaları Ekim 1988 ile Nisan 1992 arasında Kuzey Amerika'da nakledilen Kafkas ırkından (n = 7, % 50) veya Asyalı (n = 7, % 50) idi. Her iki gruptaki hastalar, benzer giriş kriterlerini karşılayan, benzer tıbbi geçmişe sahip olan ve MELD ve

/ veya ChildPugh-Turcotte skorlarına göre nakilde benzer duruma sahip HBAg-pozitif / HBAg- negatif karaciğer nakli hastalarıdır.

Tablo 5 Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Nüksünün Önlenmesi için Çalışma HB-005 Ara Sonuçları

Birincil Bitiş Noktası	HEPAGAM B	Retrospektif Tedavi Edilmemiş Kontrol	P-değeri (Fischer Testi)
HBV Tekrarlama Oranı, % (% 95 güven aralığı)	13,3 (0,2–33,9)	85,7 (57,2–98,2)	<0,001

HBV rekürrensli hastaların oranının birincil etkililik son noktası için (karaciğer transplantasyonundan dört hafta sonra HBAg-pozitif), önemli bir tedavi etkisi gözlenmiştir. Tablo 5'te özetlendiği gibi, HBV rekürrensi, retrospektif tedavi edilmemiş kontrol hastalarının 12/14 veya

% 86'sına kıyasla HEPAGAM B hastalarının 2/15'inde veya % 13'ünde görülmüştür. 16 HEPAGAM B hastasından biri transplantasyondan iki hafta sonra öldü ve tüm etkinlik analizlerinden çıkarıldı, ancak güvenlik analizlerine dahil edildi. Ölüm, HBV veya çalışma ilacıyla ilgili değildi.

Transplantasyon sonrası HEPAGAM B monoterapisinin transplantasyon sonrası HBV rekürrensini önlemede etkili olduğu sonucu, rekürrens, sağkalım, anti-HBs seviyeleri ve karaciğer inflamasyonunun biyokimyasal bulguları tarafından da desteklenmektedir.

HEPAGAM B tedavi grubu için nüksetme süresi, HBAg-pozitif bir hasta için 365 gündü. Karşılaştırıldığında, retrospektif tedavi edilmeyen kontrol hastalarında nüks etme süresi ortalama 88 gün, % 95 güven aralığı 47 ila 125 gün olarak hesaplanmıştır. Sağkalım hesaplamaları, aktif tedavi grubundaki hastaların % 93'ünün (14/15), retrospektif kontrol hastalarının % 43'üne (6/14) kıyasla transplantasyon sonrası en az bir yıl hayatta kaldıklarını göstermiştir. Bir aktif hasta transplantasyondan 266 gün sonra öldü. Retrospektif kontrol hastaları için ortalama ölüm süresi, 339 gündü. HBV nüksü için son noktalar nüks anında, anti-HBs seviyelerinde gözlenen düşüş ve yüksek karaciğer fonksiyon testleriyle desteklenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Hâlihazırda karaciğer nakli olan hastalarda HEPAGAM B'nin intravenöz kullanılmasıyla ilgili olarak hiçbir farmakokinetik bilgi mevcut değildir. Tarif edilen doz rejiminin (bkz. bölüm Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 3) anti-HBs düzeylerini koruma kabiliyeti, devam etmekte olan klinik deneyden alınan Hepatit B ile ilişkili olarak karaciğer nakli geçirmiş olan 14 hasta üzerinde yapılan bir ara analiz içinde incelenmiştir. Her dozdan önce ve sonra alınan anti-HBs seviyeleri 500 mIU/mL'lik hedefe ilk birkaç HEPAGAM B dozundan sonra ulaşıldığını ve 14 hastanın 12'sinde nakil sonrasının ilk yılı süresince bunun muhafaza edildiğini göstermiştir. Yukarıdaki Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tarif edildiği üzere bu seviyeler etkililikle ilişkilendirilmiştir.

0,06 mL/kg'lık dozun intramüsküler enjekte edilmesinden sonra HEPAGAM B'nin sağlıklı gönüllülerde izlediği farmakokinetik profil aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo 6).

	Cmaks	T ½ (saat)	EAA0-4	Dağılım hacmi
Ortalama tek doz	211,6 mIU/mL	24,5 gün	8253,9 mIU*gün/mL	7,0 ± 1,5 L

Tablo 6 İntramüsküler enjeksiyonla verildiği zaman sağlıklı gönüllülerdeki HEPAGAM B'nin farmakokinetik parametrelerinin özeti

* milli-uluslararası birimler Emilim

30 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüye kas içinden verilen HEPAGAM B'nin (Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan) Enjeksiyonu) farmakokinetik çalışması, literatürde bildirilen diğerlerine benzer farmakokinetik parametreler göstermiştir. Dağılım hacmi 7,0 ± 1,5 L'dir. HEPAGAM B'nin maksimum konsantrasyonu 215,6 mIU / mL olup, uygulamadan sonraki 5,4 ± 2,4 gün içinde ulaşılmıştır. HEPAGAM B tarafından elde edilen maksimum anti-HBs konsantrasyonu, aynı karşılaştırmalı farmakokinetik çalışma ile karşılaştırıldığında, ticari olarak mevcut bir HBIG'ninki ile tutarlı bulunmuştur. HEPAGAM B etkisinin başlamasına bir süre vardır ve intravasküler ve ekstravasküler boşluklar arasındaki kararlı duruma geçme süresi yaklaşık beş gündür.

Dağılım

Hepatit B İmmünoglobulin (insan) intravenöz kullanıldığında biyoyararlılığı tamdır ve hemen sağlanır. IgG, plazma ve intravenöz sıvı arasında hızla dağılır. Immünoglobulin ürünlerinin sağlam bir kan beyin bariyerinden zayıf bir şekilde geçtiği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon

Immünoglobulinler ve immünkompleksler retikülo-endotelyal sistem içinde yıkılır.

Eliminasyon

HEPAGAM B intramüsküler verildikten sonra yarı ömrü 24,5 gündür. Diğer immünoglobulin ürünleri ile ilgili çalışmalara dayanarak, intravenöz uygulamayı takiben yarılanma ömrünün biraz daha düşük olması beklenmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda immünoglobulin ürünlerinin intravenöz ve intramüsküler uygulamasıyla ilgili geniş deneyim olduğundan, Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan) ile preklinik farmakoloji çalışmaları yapılmamıştır. Ürün insan kaynaklı olduğundan hayvanlara uygulandığında immünojenisite beklenir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Maltoz Polisorbat 80

Eser miktarda tri-n-butil fosfat ve Triton X -100

6.2. Geçimsizlikler

HEPAGAM B, Dekstroz çözeltileri ile karıştırılmamalıdır. İntravenöz uygulama için HEPAGAM B diğer ilaçlardan ayrı olarak uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

+2°C – +8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız.

Etiketin üzerindeki gösterilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil kauçuk tıpalı, plastik flip-off başlıklı alüminyum kapaklı, 6 mL tip I cam flakon içerisinde 5,0 mL çözelti halinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Ürün kullanılmadan önce oda veya vücut ısısına getirilmelidir.

HEPAGAM B uygulanmadan önce gözle kontrol edilmeli, içinde parçacık veya çözeltide bulanıklık varsa kullanılmamalıdır.

Virütik (enfeksiyöz) ajanların bulaşmasını önlemek amacı ile her kişi için ayrı bir flakon, steril şırınga ve iğne kullanılması gerekmektedir.

Şişeyi sallamayın; köpürtmekten kaçının.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ne uygun olarak imha edilmelidir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
HEPABULIN	8681735980809	77,919.05TL
HEPAGAM	8699733980059	7,890.71TL
HEPATECT	8699535980547	64,294.54TL
HEPATITIS	8699738981099
HEPBQUIN	8699823980129	2,569.61TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.