5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serum ve immünoglobulinler / Spesifik immünoglobulinler / Hepatit B immünoglobulin

ATC Kodu: J06BB04

Etki mekanizması:

Maruziyet sonrası Profilaksi

HEPAGAM B'ye benzer hepatit B immünoglobulinleri ile 1983'ten önce yürütülen klinik çalışmalar, hepatit B aşısı ve Hepatit B İmmünoglobulinin (İnsan) kas içi yolla aynı anda uygulanmasının avantajını göstermiştir. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), belirli hepatit B maruziyet durumlarının ardından kombinasyon profilaksisinin sağlanmasını tavsiye eder. Maruziyet sonrası profilaksi ile ilgili öneriler, öncelikle yenidoğanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen mevcut etkililik verilerine dayanmaktadır. Hepatit B vakaları, önceden var olan anti-HBs antikorlarına sahip kişilerde HBV'ye

maruz kaldıktan sonra nadiren görülür.

Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Tekrarının Önlenmesi

Hepatit B virüsü yeniden enfeksiyonu, dolaşımdaki HBV partikülleri nedeniyle greftin ani yeniden enfeksiyonunun, ekstra hepatik bölgelerden gelen HBV partiküllerinden greftin yeniden enfeksiyonunun veya her ikisinin bir sonucudur.

Hepatit B İmmünoglobulinin (HBIG), nakledilen karaciğeri HBV re-enfeksiyonuna karşı koruma mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Bir hipotez, HBIG'nin, varsayılan bir HBV reseptörünü bloke ederek ekstra hepatik bölgelerden HBV salıverilmesine karşı saf hepatositleri koruduğudur. Alternatif olarak, HBIG, immün çökeltme ve immün kompleks oluşumu yoluyla dolaşımdaki viryonları nötralize edebilir veya hedef hücre lizisi ile sonuçlanan antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite yanıtını tetikleyebilir. Ek olarak, HBIG'nin hepatositlere bağlandığı ve hücreler içinde HBsAg ile etkileşime girdiği rapor edilmiştir.

Mekanizma ne olursa olsun, HBIG tedavisine doza bağımlı bir yanıt olduğuna dair kanıt vardır. Farmakodinamik etkiler

Hepatit B immünoglobulin ürünleri, hepatit B virüsüne pasif bağışıklama sağlar ve hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitif hastalarda karaciğer nakli sonrası hepatit B nüksünü önemli ölçüde azaltır ve greft ve hasta sağkalımını artırır.

Karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B nüksünün önlenmesinde HBIG profilaksisinin klinik etkinliği doza, uygulama süresine ve transplantasyon sırasında hastanın viral replikasyon durumuna bağlıdır.

HBIG en çok, uzun süreler boyunca (altı aydan fazla) 500 mili-uluslararası birim/mL'den daha yüksek anti-HBs seviyelerine ulaşmak için yüksek dozlarda uygulandığında etkilidir. Literatür verilerinin bir meta-analizi, uzun süreli yüksek doz HBIG ile tedavi edilen hastalarda, uzun süreli, düşük doz HBIG ile tedavi edilen deneklerde % 40,4'lük bir tekrarlama oranına kıyasla, hepatit B tekrarlama oranının % 15,2 olduğunu göstermiştir. HBIG ile kısa süreli immünoprofilaksi, hepatit B nüksünü geciktirebilir, ancak genel re-enfeksiyon oranı, tedavi edilmeyen hastalara benzerdir. Bu nedenle tedaviye uzun süreli devam edilmesi önemlidir.

Karaciğer nakli sırasında viral replikasyonun olmaması (serumda HBeAg ve/veya HBV DNA'nın olmaması), HBIG'nin etkinliğindeki bir artış ile ilişkilidir. Sonuç olarak, karaciğer transplantasyonu sırasında viral replikasyonun hiç olmadığı veya düşük düzeyde olduğu hastalarda HEPAGAM B önerilir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Klinik Araştırma Literatürü ve Meta-Analizin Sistematik Bir İncelemesi

Çok sayıda literatür raporu, Hepatit B İmmünoglobulin veya HBIG ile tedavinin, hepatit B nüksünü azaltmada ve HBsAg pozitif hastalarda karaciğer nakli sonrası greft ve hasta sağkalımını artırmada etkili olduğunu göstermiştir. Özellikle, 17 merkezden ardışık 372 HBsAg pozitif hastayı inceleyen bir dönüm noktası olan Avrupa çalışması, karaciğer transplantasyonundan sonra hepatit B nüksünün önlenmesinde yüksek doz HBIG ile uzun süreli immünoprofilaksinin etkinliğini belirlemiş ve bu endikasyon için klinik uygulamayı değiştirmiştir. Karaciğer transplantasyonunu takiben HBV nüksünün önlenmesinde HBIG'nin etkinliğini değerlendirmek için bu literatür

verilerinin sistematik bir incelemesi ve meta-analizi yapılmıştır.

Bu meta-analiz, hepatit B'li deneklerde karaciğer transplantasyonunu takiben HBIG monoterapisi ve/veya profilaksi yapılmamasına ilişkin çalışmalardan elde edilen klinik literatür raporlarını incelemiştir. 1922 hastanın dahil olduğu toplam 37 çalışma analiz edilmiştir. Ana bulgu, HBIG profilaksisinin, hiçbir profilaksi uygulanmamasına kıyasla karaciğer transplantasyonu sonrası HBV nüksünün önlenmesinde etkili olmasıdır. Meta-analiz sonuçları, HBIG profilaksisinin karaciğer transplantasyonundan sonra hepatit B nüksünü önemli ölçüde azalttığını, hepatit B nüks oranlarının HBIG alan hastalarda % 37,5 olduğunu, profilaksi almayan hastalarda ise %80,3 olduğunu göstermiştir. Meta-analiz ayrıca, HBIG ile tedavi edilen hastalarda hepatit B nüks oranının azalması ile karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B virüsü (HBV) ile ilişkili ölümlerin insidansının azalması arasında bir korelasyon gösterdi: profilaksi almayan hastalarda % 14 olan oran HBIG ile tedavi edilen hastalarda % 5'e inmiştir.

HBIG profilaksisi, karaciğer transplantasyonundan hemen önce HBV replikasyonu hiç olmayan veya düşük seviyelerde olan hastalara uzun süreler boyunca (altı aydan fazla) 500 mili-uluslararası birim/mL'den daha yüksek anti-HBs konsantrasyonları elde etmek için yüksek dozlarda uygulandığında en etkili olmuştur.

Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Nüksünün Önlenmesine Yönelik Klinik Çalışmalar HEPAGAM B'nin karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B nüksünün önlenmesindeki etkililiğini inceleyen bir klinik çalışma 25'den fazla hasta ile yapılmıştır. Çalışma, HBAg-pozitif / HBAg-negatif karaciğer nakli hastalarını içeren çok merkezli, açık etiketli bir üstünlük çalışmasıdır. Çalışma iki kolu içeriyordu; transplant sırasında başlayan ve bir yıl boyunca devam eden HEPAGAM B'nin tarif edilen doz rejimini almak için kaydolan aktif bir hasta grubu ve çizelge incelemesiyle toplanan verilerle geçmiş hastalardan oluşan retrospektif tedavi edilmemiş bir kontrol grubu. Bu çalışmanın ara raporunda, retrospektif tedavi görmemiş kontrol hastalarına kıyasla HEPAGAM B'nin HBV nüksünü önlemedeki etkinliği değerlendirilmiştir.

Tablo 4 Hepatit B ile İlişkili Karaciğer Nakli Hastalarında Klinik Çalışmalar için Hasta Demografiklerinin Özeti

Çalışma No.	Çalışma dizaynı	Doz, Uygulama yolu ve süresi	Çalışamaya katılan sayısı (n=sayı)	Ortalama yaş (Aralık)	Cinsiyet
HB-005 (Ara analiz)	HBAg pozitif /HBAg negatif karaciğer nakli hastalarında çok merkezli, açık etiketli, tarihsel olarak kontrollü üstünlük çalışması	HEPAGAM B, >10000 IU / doz intravenöz infüzyonla uygulandı. Dozlama rejimi, nakil sırasında başlayan, ardından 7 gün boyunca günlük, 3 ay boyunca iki haftada bir ve daha sonra ayda bir olmak	n = 30 (HEPAGAM B için n = 16 ve geriye dönük tedavi edilmemiş kontrol grubu için n = 14)	48,8 yıl (33–68 yaş)	27 Erkek, 3 Kadın

üzere 1 yıllık bir süre boyunca 24 dozdan oluşmuştur.

Ara analiz, 30 karaciğer nakli hastasından alınan verileri içermiştir; Çalışmayı tamamlayan 16 HEPAGAM B hastası ve retrospektif tedavi görmemiş 14 kontrol hastası değerlendirilmiştir. HEPAGAM B aktif tedavi grubu (n = 16), yaş ortalaması 47,5 (ortalama 33-66 yıl) olan 14 erkek ve iki kadın hastadan oluşmaktaydı. Tüm aktif hastalar, Nisan 2004 ve Haziran 2005 tarihleri arasında Türkiye'de nakledilen Kafkas ırkından hastalardı. Retrospektif tedavi edilmeyen kontrol grubu (n = 14), ortalama yaşı 50,2 yıl (dağılım 37-68 yıl) olan 13 erkek ve bir kadın hastadan oluşuyordu. Retrospektif tedavi edilmeyen kontrol hastaları Ekim 1988 ile Nisan 1992 arasında Kuzey Amerika'da nakledilen Kafkas ırkından (n = 7, % 50) veya Asyalı (n = 7, % 50) idi. Her iki gruptaki hastalar, benzer giriş kriterlerini karşılayan, benzer tıbbi geçmişe sahip olan ve MELD ve

/ veya ChildPugh-Turcotte skorlarına göre nakilde benzer duruma sahip HBAg-pozitif / HBAg- negatif karaciğer nakli hastalarıdır.

Tablo 5 Karaciğer Nakli Sonrası Hepatit B Nüksünün Önlenmesi için Çalışma HB-005 Ara Sonuçları

Birincil Bitiş Noktası	HEPAGAM B	Retrospektif Tedavi Edilmemiş Kontrol	P-değeri (Fischer Testi)
HBV Tekrarlama Oranı, % (% 95 güven aralığı)	13,3 (0,2–33,9)	85,7 (57,2–98,2)	<0,001

HBV rekürrensli hastaların oranının birincil etkililik son noktası için (karaciğer transplantasyonundan dört hafta sonra HBAg-pozitif), önemli bir tedavi etkisi gözlenmiştir. Tablo 5'te özetlendiği gibi, HBV rekürrensi, retrospektif tedavi edilmemiş kontrol hastalarının 12/14 veya

% 86'sına kıyasla HEPAGAM B hastalarının 2/15'inde veya % 13'ünde görülmüştür. 16 HEPAGAM B hastasından biri transplantasyondan iki hafta sonra öldü ve tüm etkinlik analizlerinden çıkarıldı, ancak güvenlik analizlerine dahil edildi. Ölüm, HBV veya çalışma ilacıyla ilgili değildi.

Transplantasyon sonrası HEPAGAM B monoterapisinin transplantasyon sonrası HBV rekürrensini önlemede etkili olduğu sonucu, rekürrens, sağkalım, anti-HBs seviyeleri ve karaciğer inflamasyonunun biyokimyasal bulguları tarafından da desteklenmektedir.

HEPAGAM B tedavi grubu için nüksetme süresi, HBAg-pozitif bir hasta için 365 gündü. Karşılaştırıldığında, retrospektif tedavi edilmeyen kontrol hastalarında nüks etme süresi ortalama 88 gün, % 95 güven aralığı 47 ila 125 gün olarak hesaplanmıştır. Sağkalım hesaplamaları, aktif tedavi grubundaki hastaların % 93'ünün (14/15), retrospektif kontrol hastalarının % 43'üne (6/14) kıyasla transplantasyon sonrası en az bir yıl hayatta kaldıklarını göstermiştir. Bir aktif hasta transplantasyondan 266 gün sonra öldü. Retrospektif kontrol hastaları için ortalama ölüm süresi, 339 gündü. HBV nüksü için son noktalar nüks anında, anti-HBs seviyelerinde gözlenen düşüş ve yüksek karaciğer fonksiyon testleriyle desteklenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Hâlihazırda karaciğer nakli olan hastalarda HEPAGAM B'nin intravenöz kullanılmasıyla ilgili olarak hiçbir farmakokinetik bilgi mevcut değildir. Tarif edilen doz rejiminin (bkz. bölüm Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo 3) anti-HBs düzeylerini devam ettirme kabiliyeti, devam etmekte olan klinik deneyden alınan Hepatit B ile ilişkili olarak karaciğer nakli geçirmiş olan 14 hasta üzerinde yapılan bir ara analiz içinde incelenmiştir. Her dozdan önce ve sonra alınan anti- HBs seviyeleri 500 mIU/mL'lik hedefe ilk birkaç HEPAGAM B dozundan sonra ulaşıldığını ve 14 hastanın 12'sinde nakil sonrasının ilk yılı süresince bunun muhafaza edildiğini göstermiştir. Yukarıdaki Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tarif edildiği üzere bu seviyeler etkililikle ilişkilendirilmiştir.

0,06 mL/kg'lık dozun intramüsküler enjekte edilmesinden sonra HEPAGAM B'nin sağlıklı gönüllülerde izlediği farmakokinetik profil aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo 6).

	Cmaks	T ½ (saat)	EAA0-4	Dağılım hacmi
Ortalama tek doz	211,6 mIU/mL	24,5 gün	8253,9 mIU*gün/mL	7,0 ± 1,5 L

Tablo 6 İntramüsküler enjeksiyonla verildiği zaman sağlıklı gönüllülerdeki HEPAGAM B'nin farmakokinetik parametrelerinin özeti

* milli-uluslararası birimler Emilim

30 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüye kas içinden verilen HEPAGAM B'nin (Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan) Enjeksiyonu) farmakokinetik çalışması, literatürde bildirilen diğerlerine benzer farmakokinetik parametreler göstermiştir. Dağılım hacmi 7,0 ± 1,5 L'dir. HEPAGAM B'nin maksimum konsantrasyonu 215,6 mIU / mL olup, uygulamadan sonraki 5,4 ± 2,4 gün içinde ulaşılmıştır. HEPAGAM B tarafından elde edilen maksimum anti-HBs konsantrasyonu, aynı karşılaştırmalı farmakokinetik çalışma ile karşılaştırıldığında, ticari olarak mevcut bir HBIG'ninki ile tutarlı bulunmuştur. HEPAGAM B etkisinin başlamasına bir süre vardır ve intravasküler ve ekstravasküler boşluklar arasındaki kararlı duruma geçme süresi yaklaşık beş gündür.

Dağılım

Hepatit B İmmünoglobulin (insan) intravenöz kullanıldığında biyoyararlılığı tamdır ve hemen sağlanır. IgG, plazma ve intravenöz sıvı arasında hızla dağılır. Immünoglobulin ürünlerinin sağlam bir kan beyin bariyerinden zayıf bir şekilde geçtiği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon

Immünoglobulinler ve immünkompleksler retikülo-endotelyal sistem içinde yıkılır.

Eliminasyon

HEPAGAM B intramüsküler verildikten sonra yarı ömrü 24,5 gündür. Diğer immünoglobulin ürünleri ile ilgili çalışmalara dayanarak, intravenöz uygulamayı takiben yarılanma ömrünün biraz daha düşük olması beklenmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda immünoglobulin ürünlerinin intravenöz ve intramüsküler uygulamasıyla ilgili geniş deneyim olduğundan, Hepatit B İmmünoglobulin (İnsan) ile preklinik farmakoloji çalışmaları yapılmamıştır. Ürün insan kaynaklı olduğundan hayvanlara uygulandığında immünojenisite beklenir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.