HARVONI 90 mg/400 mg 28 film kaplı tablet Klinik Özellikler

Ledipasvir + Sofosbuvir }

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti. | 4 March  2015

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HARVONI, yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşma kadar adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

HCV genotip spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HARVONI tedavisi, KHC hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaşından 18 yaşma kadar olan adölesanlar

HARVONI önerilen dozu günde bir kez yemekle veya aç karnına alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

Tablo 1: HARVONI ile belirli alt gruplarda tedavi süresi ve ribavirin ile birlikte kullanım önerileri

Hasta Populasyonu

(HIV ile ko-enfekte olan hastalan da içerir)

Tedavi ve süre

Genotip 1,4,5 veya genotip 6 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar

Sirozsuz hastalar

12 hafta boyunca HARVONI.

- Tedavi almamış genotip 1 enfeksiyonlu

hastalarda 8 haftalık tedavi düşünülebilir, (bkz. bölüm 5.1, ION-3 çalışması).

Kompanse sirozlu hastalar

12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA veya

24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin’siz).

12 hafta boyunca HARVONI (ribavirin’siz) tedavisi düşük klinik progresyon riski olan ve müteakip yeniden tedavi opsiyonu olan hastalar için düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Sirozu olmayan veya kompanse sirozlu, karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar

12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA (bkz. bölüm 5.1).

- 12 hafta (sirozu olmayan hastalar) veya 24 hafta (sirozlu hastalar) boyunca HARVONI (ribavirin’siz) tedavisi ribavirin’e uygun olmayan veya intoleransı olan hastalar için düşünülebilir.

Transplantasyon durumuna bakılmaksızın dekompanse sirozlu hastalar

12 hafta boyunca HARVONI + ribavirinB (bkz. bölüm 5.1).

- 24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin’ siz) tedavisi Ribavirin’e uygun olmayan veya intoleransı olan için düşünülebilir.

Genotip 3 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar

Kompanse sirozlu ve/veya daha önceki tedavileri başarısız hastalar

24 hafta boyunca HARVONI + ribavirinA (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

A Yetişkinler: ağırlık bazlı ribavirin (< 75 kg = 1,000 mg ve > 75 kg = 1,200 mg), yemekle birlikte iki bölünmüş doz halinde oral olarak uygulanmaktadır. Adölesanlar: ribavirin doz önerileri için aşağıda Tablo 3’e bakınız.

B Dekompanse sirozlu hastalarda önerilen ribavirin dozu için aşağıda tablo 2’ye bakınız.

Hasta

Ribavirin dozu*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) Sınıf B transplantasyon öncesi siroz

Ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve > 75 kg hastalar için 1,200 mg

CPT Sınıf C transplantasyon öncesi siroz

CPT Sınıf B veya C transplantasyon sorası siroz

Dekompanse sirozlu hastalarda ribavirin bölünmüş günlük doz halinde 600 mg’lık başlangıç dozu 600 mg’dır, iyi tolere edilirse, doz maksimum 1,000/1,200 mg’a kadar titre edilebilir (ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve > 75 kg hastalar için 1,200 mg).

Başlangıç dozu iyi tolere edilmezse, hemoglobin seviyeleri temel alınarak klinik olarak belirtildiği üzere doz azaltılmalıdır.

* - Eğer tolerabilite nedeniyle ribavirin’in daha normalize dozuna (ağırlık ve renal fonsiyon ile) ulaşılamazsa, nüks riskini minimize etmek için 24 hafta HARVONI + ribavirin düşünülmelidir.

HARVONI’ye ribavirin eklendiğinde, ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

12 yaşından 18 yaşına kadar adölesan hastalarda ribavirinin yemeklerle ve günlük dozun ikiye bölünmüş olarak alındığı aşağıdaki ribavirin dozu önerilmektedir.

Tablo 3: 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz kılavuzu

Vücut ağırlığı kg

Ribavirin dozu*

47’den az

15 mg/kg/gün

47-49

600 mg/ gün

50-65

800 mg/ gün

66-74

1000 mg/ gün

75’e eşit veya fazla

1200 mg/ gün

* Ribavirin yemeklerle ikiye bölünmüş olarak ağızdan alınmaktadır.

Günlük E000-E200 mg alan yetişkinlerde ribavirin dozu uyarlaması

HARVONI ribavirin ile birlikte uygulanır ve hasta ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti azalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 4’de, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır.

Laboratuvar değerleri

Aşağıdaki durumda

ribavirin dozunu

600 mg/gün olarak azaltın:

Aşağıdaki durumda ribavirin kullanımını kesin:

Kardiyak hastalığı olmayan hastalarda hemoglobin

<10 g/dL

<8,5 g/dL

Stabil kardiyak hastalık geçmişi olan hastalarda hemoglobin

4 haftalık tedavi süresinde hemoglobinde > 2 g/dL düşüş

4 hafta boyunca düşük doz verilmesine rağmen < 12 g/dL

Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mg’a çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta belirlenen doza (günlük 1000 mg ila 1200 mg) arttırılması önerilmez.

Uygulama şekli:

Film kaplı tablet oral kullanım içindir. Hastalar yiyecekle beraber veya tek başına tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Unutulan doz

Dozun alınmasından sonraki 5 saat içinde hasta kustuğunda, hastaya ilave bir tablet alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasından sonraki 5 saatten daha uzun bir süre sonra kusma olursa, başka doza gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).

Bir doz unutulduğunda ve normal ilaç alma zamanının üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal zamanda almaları talimatı verilmelidir. İlaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir süre geçtiğinde, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal zamanda almaları gerektiği talimatı verilmelidir. Hastalar iki dozu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler fıltrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dak/1.73 m ) veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda ledipasvir/sofosbuvir’in güvenliliği değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B veya C sınıfı) (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda ledipasvir/sofosbuvir’in güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon:

HARVONFnin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Rosuvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Güçlü P-gp indükleviciler ile kullanım

Bağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerin (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) birlikte kullanımı ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve HARVONFnin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HARVONI, sofosbuvir içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. Genotipe özgü aktivite

Farklı HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler için bakınız bölüm 4.2. Genotipe özgü virolojik ve klinik aktivite için bkz. bölüm 5.1.

HCV genotip 3 ile enfekte olan yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veri kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.1). Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin içeren 12 haftalık tedavi rejiminin sofosbuvir + ribavirin içeren 24 haftalık tedaviye karşı göreceli etkililiği incelenmemiştir. Daha önce tedavi almış tüm genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha önce tedavi almamış sirozlu genotip 3 ile enfekte hastalarda 24 haftalık konservatif tedavi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullanımı (her zaman ribavirin ile kombine) sadece klinik hastalık progresyonu açısından yüksek riskli görünen ve alternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda düşünülmelidir.

HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya bu ilaçlar olmaksızın, HARVONI, eşzamanlı amiodaron ile kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Mekanizma belirlenememiştir.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımı, sofosbuvir artı doğrudan etkili antivirallerin (DAA’lar) klinik geliştirilmesiyle sınırlıydı. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici niteliktedir; bu nedenle de amiodaron, yalnızca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, başka anti-aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, HARVONI’ye başlarken yakından izlenmesi önerilir. Yüksek bradiaritmi riskine sahip hastalar olarak tanımlanan hastalar, uygun bir klinik ortamda 48 saat sürekli izlenmelidir.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış olan ve HARVONI’ye başlayacak hastalar için de uygun izleme yapılmalıdır.

Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya başka ilaçlar olmaksızın, amiodaron ile kombinasyon halinde HARVONI alan tüm hastalar da bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiye almaları yönünde bilgilendirilmelidir.

Daha önce HCV’ve direkt etkili antiviraller ile tedavi almış hastalarda tedavi Ledipasvir/sofosbuvir tedavileri başarısız hastalarda, ledipasvir’e duyarlılığı azaltan NS5A direnç mutasyonları vakaların çoğunda görülür (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı veriler bu NS5A mutasyonlannın uzun süreli takipte geri dönüşümlü olmadıklarını göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir tedavisi almış ve tedavisi başarısız olmuş hastalarda yine NS5A inhibitörü içeren bir tedavi kullanılmasının etkinliğini destekleyecek bir data henüz mevcut değildir. Benzer şekilde, bir NS3/4A proteaz inhibitörü içeren önceki tedavisi başarısız hastalarda NS3/4A proteaz inhibitörlerinin etkinliğini destekleyen veri yoktur. Bu hastalar HCV enfeksiyonunun temizlenmesi için başka ilaç sınıflarına ihtiyaç duyabilirler. Sonuç olarak, yeniden tedavi seçeneği belirlenmemiş hastalarda uzun süreli tedavilerin uygulanması düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler fıltrasyon hızı [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m ) veya hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda HARVONI güvenliliği değerlendirilmemiştir. HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan hastalarda ribavirin için Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. bölüm 5.2).

Dekompanse sirozlu ve/veva karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinler

Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası olan genotip 5 ve genotip 6 HCV ile enfekte hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin etkililiği araştırılmamıştır. HARVONI ile tedavi, her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir.

Orta derecede güçlü P-gp indüklevicilerle kullanım

Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn.okskarbazepin), ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONLnin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullanım

HARVONLnin, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyileştirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovir maruziyetini arttırdığı görülmüştür. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Özellikle yüksek renal disfonksiyon    riski    taşıyan    hastalarda    HARVONLnin

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit-dozlu kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü (örn atazanavir veya darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel risk ve faydalan göz önünde bulundurulmalıdır. HARVONI ile eşzamanlı olarak elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal izleme tavsiyeleri için tenofovir disoproksil

fumarat,    emtrisitabin/tenofovir    disoproksil    fumarat    veya

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile kullanım

HARVONI ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) birlikte kullanımı, statin konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde arttırarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) tekrar aktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir._

Pedivatrik popülasvon

HARVONI’nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir.

Yardımcı maddeler:

HARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajanı gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (El 10) içermektedir.

Bu ilaç her tablette 156,8 mg laktoz (monohidrat olarak) içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

HARVONI’nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:

Ledipasvir, ilaç taşıyıcıları P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) in vitro inhibitörü olup, eşzamanlı kullanıldığında bu taşıyıcıların substratlannın intestinal absorpsiyonunu arttırabilir.

HARVONI’nin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli:

Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP’nin substratlarıdır, buna karşılık GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir.

Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (rifampisin, rifabutin, sarı kantaron, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir’in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI’nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir’in P-gp ve/veya BCRP’yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007’nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonunu arttırabilir; HARVONI, P-gp ve/veya

BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1 Al enzimleri aracılı olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Tablo 5’de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı [CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde    üzerinde “i” veya altındadır

Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarak ledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceği öngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Terapötik alanlara göre ilaçlar

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

ASİT AZALTICI AJANLAR

pH arttıkça ledipasvir çözünürlüğü azalır. Gastrik pH’ı arttıran ilaçların ledipasvir konsantrasyonunu azaltması beklenmektedir.

Antasitler

örn., Alüminyum veya magnesium hidroksit; kalsiyum karbonat

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

J, Ledipasvir <-» Sofosbuvir <-> GS-331007 (gastrik pH’ta yükselme)

HARVONI ile antasit uygulaması arasında 4 saat olması önerilir.

H2 reseptör antagorıistleri

Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)c/ sofosbuvir (400 mg tek doz)cd

HARVONI ile eşzamanlı dozlanan famotidind

Simetidin0 N i zati dinRanitidin0

Ledipasvir

| Cmaks 0.80 (0.69, 0.93) <-> EAA 0.89 (0.76, 1.06)

Sofosbuvir

t Cmaks 1.15 (0.88, 1.50) <-» EAA 1.11 (1.00, 1.24)

GS-331007

~ Cmaks 1.06 (0.97, 1.14) <-» EAA 1.06 (1.02, 1.11)

(gastrik pH’ta yükselme)

H2 reseptör antagonistleri günde iki kez famotidin 40 mg’a eşdeğer dozda olacak şekilde HARVONI ile eşzamanlı veya ara bırakılarak uygulanabilir.

Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)7 sofosbuvir (400 mg tek doz)c,d

HARVONI’den 12 saat önce dozlanan famotidind

Ledipasvir

| Cmaks 0.83 (0.69, 1.00) <-> EAA 0.98 (0.80, 1.20)

Sofosbuvir

~ Cmaks 1.00 (0.76, 1.32) <-> EAA 0.95 (0.82, 1.10)

GS-331007

~ Cmaks 1.13 (1.07, 1.20) <-» EAA 1.06 (1.01, 1.12)

(gastrik pH’ta yükselme)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, G min için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Proton pompası inhibitörleri

Omeprazol (20 mg günde bir kez)/ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c

HARVONI ile eşzamanlı dozlanan omeprazol

Lansoprazol6

Rabeprazol6

Pantoprazol6

Esomeprazol0

Ledipasvir

|Cmaks 0.89 (0.61, 1.30)

| EAA 0.96 (0.66, 1.39)

Sofosbuvir

~Cmaks 1.12 (0.88, 1.42) <-» EAA 1.00 (0.80, 1.25)

GS-331007

~Cmaks 1.14(1.01, 1.29) EAA 1.03 (0.96, 1.12)

(gastrik pH’ta yükselme)

Omeprazol 20 mg’a eşdeğer proton pompası inhibitörü dozları HARVONI ile eşzamanlı olarak uygulanabilir. Proton pompası inhibitörleri HARVONI’den önce alınmamalıdır.

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

Amiodaron

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Yalnızca başka hiçbir alternatif yoksa kullanın. Eğer bu tıbbi ürün HARVONI ile uygulanıyorsa yakından izleme yapılması önerilir (bölüm 4.4’e ve bölüm 4.8’e bakınız).

Digoksin

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: t Digoksin <-» Ledipasvir Sofosbuvir GS-331007

(P-gp inhibisyonu)

HARVONI ile digoksinin birlikte uygulanması digoksin konsantrasyonunu arttırabilir. HARVONI ile birlikte uygulandığında, dikkat edilmesi ve digoksinin terapötik konsantrasyonunun izlenmesi önerilmektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

ANTİKOA GULANLAR

Dabigatran

eteksilat

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

t Dabigatran

<-» Ledipasvir

-•Sofosbuvir

<-> GS 331007

(P-gp inhibisyonu)

Dabigatran eteksilat HARVONI ile birlikte uygulandığında, anemi ve kanama belirtilerine bakılması, klinik izleme tavsiye edilmektedir. Koagülasyon testi, artan dabigatran maruziyeti nedeniyle artan kanama riskli hastalan tanımlamaya yardımcıdır.

Vitamin K antagonistleri

Etkileşim çalışılmamıştır.

Tüm K vitamini antagonistleriyle INR’nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.

ANTİKONVÜLSANLAR

Karbamazepin

Fenobarbital

Fenitoin

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin, güçlü intestinal P-gp indükleyiciler ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Okskarbazepin

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin okskarbazepin ile birlikte kullanımının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONI’nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tip bir birlikte kullanım önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Rifampisin (600 mg

Etkileşim araştırılmamıştır

HARVONrnin, güçlü bir intestinal

günde bir kez)/

Beklenen:

P-gp indükleyicisi olan rifampisin

ledipasvir (90 mg tek

Rifampisin

ile birlikte kullanımı kontrendikedir

doz)d

( > Cmaks

EAA

Cmin

Gözlenen:

Ledipasvir

| Cmaks 0.65 (0.56, 0.76) | EAA 0.41 (0.36, 0.48)

(P-gp indüksiyonu)

(bkz. bölüm 4.3).

Rifampisin (600mg

Etkileşim araştırılmamıştır.

günde bir kez) /

Beklenen:

sofosbuvir (400mg tek

Rifampisin

doz)d

( > Cmaks

<-» EAA ( >Cmin

Gözlenen:

Sofosbuvir

| Cmaks 0.23 (0.19, 0.29), | EAA 0.28 (0.24, 0.32)

GS 331007

~ Cmaks 1.23 (1.14, 1.34) ~ EAA 0.95 (0.88, 1.03) (P-gp indüksiyonu)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cinin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Rifabutin

Rifapentin

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

J, Ledipasvir l Sofosbuvir GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI güçlü bir intestinal indükleyici olan rifabutin ile kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HARVONEnin rifapentin ile birlikte uygulanmasının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONEnin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür ilaçların birlikte kullanımı önerilmemektedir.

SEDA TİFLER/HİPNOTİKLER

Midazolam (2.5 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)

Gözlenen:

Midazolam

~Cmaks 1.07 (1.00, 1.14) <-> EAA 0.99 (0.95, 1.04) (CYP3 A inhibisyonu)

HARVONI veya midazolam için doz ayarlaması gerekli değildir.

Ledipasvir (90 mg günde bir kez)

Midazolam

~ cmaks0.95 (0.87, 1.04) <-> EAA 0.89 (0.84, 0.95) (CYP3A indüksiyonu)

HCV ÜRÜNLERİ

Simeprevir (150 mg günde bir kez)/ ledipasvir (30 mg günde bir kez)

Simeprevir

i Cmaks 2.61 (2.39, 2.86) t EAA 2.69 (2.44,2.96)

Simeprevir HARVONI ile birlikte uygulandığında ledipasvir, sofosbuvir ve simeprevir konsantrasyonları artmaktadır. Birlikte uygulama önerilmemektedir.

Ledipasvir

iCmaks 1.81 (1.69,2.94) t EAA 1.92 (1.77, 2.07)

Simeprevir

Simeprevir1

~Cmaks 0.96 (0.71, 1.30) EAA 0.94 (0.67, 1.33)

Sofosbuvir

iCmaks 1.91 (1.26,2.90) t EAA 3.16 (2.25, 4.44)

GS 331007

| Cmaks 0.69 (0.52, 0.93) <-» EAA 1.09 (0.87, 1.37)

Terapötik alanlara göre ilaç

Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks Gmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

HIVANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg /günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d

Efavirenz

~ Cmaks 0.87 (0.79, 0.97) ~ EAA 0.90 (0.84, 0.96) ~ Cmın 0.91 (0.83, 0.99)

Emtrisitabin

~Cmaks 1.08 (0.97, 1.21) <-» EAA 1.05 (0.98, 1.11) ~Cmın 1.04 (0.98, 1.11)

Tenofovir

i Cmaks 1.79(1.56,2.04) t EAA 1.98 (1.77, 2.23) t Cmm 2.63 (2.32, 2.97)

Ledipasvir

| Cmaks 0.66 (0.59, 0.75)

| EAA 0.66 (0.59, 0.75)

| Cmın 0.66 (0.57, 0.76)

Sofosbuvir

~Cmaks 1.03 (0.87, 1.23) ~ EAA 0.94 (0.81, 1.10)

GS-331007

~ Cmaks 0.86 (0.76, 0.96) ~ EAA 0.90 (0.83, 0.97) ~C„ 1.07 (1.02, 1.13)

HARVONI veya efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E A A, Cmax Cmın için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Emtrisitabin / rilpivirin / tenofovir disoproksil fumarat/ (200 mg/25 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d

Emtrisitabin

~Cmaks 1.02 (0.98, 1.06) ~EAA 1.05 (1.02, 1.08) ~Cmın 1.06 (0.97, 1.15)

Rilpivirin

~Cmaks0,97 (0,88, 1,07) ~EAA 1,02 (0,94, 1.11) ~C„ 1,12 (1,03, 1,21)

Tenofovir

~Cmaks 1.32(1.25, 1.39) t E AA 1.40 (1.31, 1.50) iCmın 1.91 (1.74, 2.10)

Ledipasvir

~Cmaks 1.01 (0.95, 1.07) ~EAA 1.08 (1.02, 1.15) ~C„ 1.16 (1.08, 1.25)

Sofosbuvir

~Cmaks 1.05 (0.93, 1.20) ~EAA 1.10 (1.01, 1.21)

GS-331007

~Cmaks 1.06(1.01, 1.11) ~EAA 1.15 (1.11, 1.19) ~C„ 1.18 (1.13, 1.24)

HARVONI veya emtrisitabin/ rilpivirin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir.

Abakavir/ lamivudin (600 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d

Abakavir

Cmaks 0.92 (0.87, 0.97) EAA 0.90 (0.85,0.94)

Lamivudin

~Cmaks0.93 (0.87, 1.00) <-> EAA 0.94 (0.90, 0.98) ~Cmm 1.12(1.05, 1.20)

Ledipasvir

~Cmaks 1.10(1.01, 1.19) EAA 1.18 (1.10, 1.28) ~Cmm 1.26(1.17, 1.36)

Sofosbuvir

~Cmaks 1.08 (0.85, 1.35) EAA 1.21 (1.09, 1.35)

GS-331007

~Cmaks 1.00 (0.94, 1.07) EAA 1.05 (1.01, 1.09) ~Cmm 1.08(1.01, 1.14)

HARVONI veya abakavir/lamivudin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre ilaç

ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E A A, Cmax Cmın için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

H1VANTİVİRAL AJANLAR: HIVPROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ

Ritonavir takviyeli atazanavir

(300 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c,d

Atazanavir

~Cmaks 1.07(1.00, 1.15) ~EAA 1.33 (1.25, 1.42) i Cmi„ 1.75 (1.58, 1.93)

Ledipasvir

iCmaks 1.98 (1.78,2.20) t EAA2.13 (1.89, 2.40) i Cmın 2.36 (2.08, 2.67)

Sofosbuvir

~Cmaks0.96 (0.88, 1.05) ~EAA 1.08 (1.02, 1.15)

GS-331007

~Cmaks 1.13(1.08, 1.19) ~EAA 1.23 (1.18, 1.29) ~C„ 1.28 (1.21, 1.36)

HARVONI veya atazanavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir.

Tenofovir/emtrisitabin+atazanavir/ ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız.

Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/

100 mg günde bir kez) + emtri si tabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/

300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (A00 mg günde bir kez)c

Aynı zamanda dozlanır

Atazanavir

~Cmaks 1.07 (0.99, 1.14) EAA 1,27 (1,18, 1,37) t Cmm 1.63 (1.45, 1.84)

Ritonavir

<- Cmaks 0,86 (0,79, 0,93) <-> EAA 0,97 (0,89, 1,05) t Cmm 1.45 (1.27, 1.64)

Emtrisitabin

~Cmaks0.98 (0.94, 1.02) <-> EAA 1,00 (0,97, 1,04) ~Cmm 1.04 (0.96, 1.12)

Tenofovir

iCmaks 1.47 (1.37, 1.58) EAA 1.35 (1.29, 1.42) t Cmm 1.47 (1.38, 1.57)

Ledipasvir

iCmaks 1.68 (1.54, 1.84) t EAA 1.96(1.74,2.21) t Cmm 2.18 (1.91, 2.50)

Sofosbuvir

~Cmaks 1.01 (0.88, 1.15) EAA 1.11 (1.02, 1.21)

GS-331007

~Cmaks 1.17 (1.12, 1.23) EAA 1.31 (1.25, 1.36) t Cmm 1.42 (1.34, 1.49)

HARVONI, atazanavir/ritonavir eşliğinde kullanılan tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu artmıştır.

HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır, (bkz bölüm 4.4 ).

Atazanavir konsantrasyonları, bilirubin düzeyleri/ikterus yükselmesi riskiyle beraber artmaktadır. Bu risk, HCV tedavisinde ribavirin kullanımı durumunda daha da artmaktadır.

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma\ Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Ritonavir takviyeli darunavir

(800 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)d

Darunavir

~Cmaks 1.02 (0.88, 1.19) <-» EAA 0.96 (0.84, 1.11) Cmin 0.97 (0.86, 1.10)

Ledipasvir

t Cmaks 1.45 (1.34, 1.56) |EAA 1.39(1.28, 1.49) i Cmm 1.39 (1.29, 1.51)

HARVONI veya darunavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir.

Tenofovir/emtri si tabin + darunavir/ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız.

Ritonavir takviyeli darunavir

(800 mg/100 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)

Darunavir

Cmaks 0.97 (0.94, 1.01) ~ EAA 0.97 (0.94, 1.00) <-> Cmi„ 0.86 (0.78, 0.96)

Sofosbuvir

iCmaks 1.45 (1.10, 1.92) t EAA 1.34 (1.12, 1.59)

GS-331007

Cmaks 0.97 (0.90, 1.05) <-» EAA 1.24 (1.18, 1.30)

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, Cmax Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/

100 mg günde bir kez) + emtricitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/

300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c

Aynı zamanda dozlanır

Darunavir

~ Cmaks 1,01 (0,96, 1,06) ~EAA 1,04 (0,99, 1,08) ~ Cmın 1,08 (0,98, 1,20)

Ritonavir

~Cmaks 1.17(1,01, 1,35) ~EAA 1,25 (1,15, 1,36) t Cmi„ 1.48 (1.34, 1.63)

Emtrisitabin

~ Cmaks 1,02 (0,96, 1,08) ~EAA 1,04 (1,00, 1,08) ~Cmın 1,03 (0,97, 1,10)

Tenofovir

t Cmaks 1,64(1.54, 1,74) t E AA 1,50 (1,42, 1,59) t Cmm 1.59 (1.49, 1.70)

Ledipasvir

~Cmaks 1,11 (0,99, 1,24) ~EAA 1.12 (1.00, 1.25) ~Cmın 1.17 (1.04, 1.31)

Sofosbuvir

| Cmaks 0,63 (0,52, 0,75)

| E AA 0,73 (0,65, 0,82)

GS-331007

~Cmaks 1,10(1,04, 1,16) ~EAA 1,20(1,16, 1,24) ~ C„ 1,26 (1,20, 1,32)

HARVONI, tenofovir disoproksil fumarat eşliğinde kullanılan darunavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu arttırmıştır.

HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ).

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma us C mjiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Ritonavir+emtri si tabin/ tenofovir disoproksil fumarat takviyeli Lopinavir

Etkileşim araştırılmamıştır Beklenen: t Lopinavir | Ritonavir

<-» Emtri si tabin | Tenofovir

t Ledipasvir <-» Sofosbuvir <-> GS-331007

Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanılan Lopinavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde,

HARVONTnin tenofovirin konsantrasyonunu arttırması beklenir.

HARVONI ve bir farmakokinetik arttırıcı (örneğin ritonavir veya kobisistat) uygulanmasında tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği kanıtlanmamıştır.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ).

Ritonavir takviyeli tipranavir

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Beklenen:

J, Ledipasvir l Sofosbuvir <-> GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONTnin tipranavir (ritonavir takviyeli) ile birlikte uygulanmasının ledipasvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONTnin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Birlikte uygulama önerilmez.

HIVANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ

Raltegravir (400 mg günde iki kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)d

Raltegravir

| Cmaks 0.82 (0.66, 1.02) EAA 0.85 (0.70, 1.02) iCmm 1.15 (0.90, 1.46)

Ledipasvir

Cmaks 0.92 (0.85, 1.00) ~ EAA 0.91 (0.84, 1.00) ~Cmin 0.89 (0.81,0.98)

HARVONI veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.

Raltegravir

(400 mg günde iki kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)d

Raltegravir

| Cmaks 0.57 (0.44, 0.75)

| EAA 0.73 (0.59, 0.91) ~Cmın0.95 (0.81, 1.12)

Sofosbuvir

Cmaks 0.87 (0.71, 1.08) <-> EAA 0.95 (0.82, 1.09)

GS-331007

~Cmaks 1.09 (0.99, 1.19) <-» EAA 1.02 (0.97, 1.08)

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, Cmaks Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Elvitegravir/

kobi si stat/emtri si tabin/

tenofovir disoproksil

fumarat

(150 mg/150 mg/200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)7 sofosbuvir (400 mg günde bir kez)c

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

<-» Emtri sitabin | Tenofovir

Gözlenen:

Elvitegravir

~ Cmaks 0.88 (0.82, 0.95) ~EAA 1.02 (0.95, 1.09) iCmm 1.36(1.23, 1.49)

Kobi si stat

~Cmaks 1.25 (1.18, 1.32) t EAA 1.59 (1.49, 1.70) i Cmin4.25 (3.47,5.22)

Ledipasvir

iCmaks 1.63 (1.51, 1.75) t EAA 1.78 (1.64, 1.94) t Cmm 1.91 (1.76, 2.08)

Sofosbuvir

iCmaks 1.33 (1.14, 1.56) t EAA 1.36 (1.21, 1.52)

GS-331007

iCmaks 1.33 (1.22, 1.44) t EAA 1.44 (1.41, 1.48) tCmm 1.53 (1.47, 1.59)

Elvitegravir/

kobi si stat/emtri sitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile verildiğinde, HARVONEnin tenofovirin konsantrasyonunu artması beklenmektedir.

HARVONI ve bir farmakokinetik arttırıcının (örneğin ritonavir veya kobisistat) uygulanması durumunda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği tespit edilememiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Dolutegravir

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

<-» Dolutegravir Ledipasvir •Sofosbuvir ~ GS-331007

Doz ayarlaması gerekmemekedir.

BİTKİSEL TAKVİYELER

Sarı kantaron

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

J, Ledipasvir l Sofosbuvir GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONEnin, güçlü bir intestinal P-gp indükleyicisi olan sarı kantaron ile kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma ks C mjiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

HMG-CoA REDÜKTAZİNHİBİTÖRLERİ

Rosuvastating

t Rosuvastatin

(OATP ve BCRP ilaç Taşıyıcılarının inhibisyonu)

HARVONI ile rosuvastatinin eşzamanlı uygulaması, rabdomiyoliz dahil yüksek miyopati riskiyle ilişkili rosuvastatin konsantrasyonunu (EEA’da birkaç kat artış) anlamlı düzeyde arttırabilir. HARVONI ile rosuvastatinin eşzamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

Pravastating

t Pravastatin

HARVONI’nin pravastatin ile birlikte kullanımı, pravastatinin yüksek miyopati riskiyle ilişkilendirilen konsantrasyonunu önemli derecede arttırabilir. Bu hastalarda klinik ve biyokimyasal kontrol önerilmektedir ve doz ayarlamasına ihtiyaç duyulabilir (bkz. bölüm 4.4)

Diğer statinler

Beklenen: t Statinler

Diğer HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimleri göz ardı edilemez. HARVONI ile birlikte uygulandığında, statinlerin dozu azaltılmış olarak verilmeli ve statin advers reaksiyonlarının dikkatlice takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Metadon

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:

<-» Ledipasvir

HARVONI veya metadon için doz ayarlaması gerekli değildir.

Metadon (Metadon idame tedavisi [30 ila 130 mg/günlük])/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez) d

R-metadon

~Cmaks0.99 (0.85, 1.16) ~EAA 1.01 (0.85, 1.21) ~Cmın0.94 (0.77, 1.14)

S-metadon

~Cmaks0.95 (0.79, 1.13) <-» EAA 0.95 (0.77, 1.17) Cmi„ 0.95 (0.74, 1.22)

Sofosbuvir

i Cmaks 0.95 (0.68, 1.33) t EAA 1.30 (1.00, 1.69)

GS-331007

| Cmaks 0.73 (0.65, 0.83) <-» EAA 1.04 (0.89, 1.22)

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma ıs C mjiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

IMMUNO S UPRESANLAR

Siklosporing

Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: t Ledipasvir <-» Siklosporin

HARVONI veya siklosporin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Siklosporin

(600 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz)h

Siklosporin

~Cmaks 1.06 (0.94, 1.18) <-» EAA 0.98 (0.85, 1.14)

Sofosbuvir

t Cmaks 2.54 (1.87, 3.45) t EAA 4.53 (3.26, 6.30)

GS-331007

| Cmaks 0.60 (0.53, 0.69) EAA 1.04 (0.90, 1.20)

Takrolimus

Etkileşim araştırılmamıştır.

HARVONI veya takrolimus için

Beklenen:

<-» Ledipasvir

doz ayarlaması gerekli değildir.

Takrolimus

Takrolimus

(5 mg tek doz)/

| Cmaks 0.73 (0.59, 0.90)

sofosbuvir (400 mg tek doz)h

t EAA 1.09 (0.84, 1.40) Sofosbuvir

|Cmaks 0.97 (0.65, 1.43) t EAA 1.13 (0.81, 1.57)

GS-331007

~Cmaks 0.97 (0.83, 1.14) <-» EAA 1.00 (0.87, 1.13)

Terapötik alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. E AA, C ma ks C mjiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

ORAL KONTRASEPTİFLER

Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat 0.180 mg/0.215 mg/ 0.25 mg /etinil estradiol 0.025 mg)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)d

Norelgestromin ~Cmaks 1.02 (0.89, 1.16) ~EAA 1.03 (0.90, 1.18) ~Cmın 1.09 (0.91, 1.31)

Norgestrel

~Cmaks 1.03 (0.87, 1.23) <-» EAA 0.99 (0.82, 1.20) ~Cmm 1.00 (0.81, 1.23)

Etinil estradiol iCmaks 1.40 (1.18, 1.66) EAA 1.20(1.04, 1.39) ~Cmın 0.98 (0.79, 1.22)

Oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekli değildir.

Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat (0.180 mg/0.215mg/ 0.25 mg /etinil estradiol 0.025 mg)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)d

Norelgestromin ~Cmaks 1.07 (0.94, 1.22) <-» EAA 1.06 (0.92, 1.21) ~Cmın 1.07 (0.89, 1.28)

Norgestrel

~Cmaks 1.18(0.99, 1.41) t EAA 1.19 (0.98, 1.45) iCmm 1.23 (1.00, 1.51)

Etinil estradiol ~Cmaks 1.15 (0.97, 1.36) <-» EAA 1.09 (0.94, 1.26) ~Cmın0.99 (0.80, 1.23)

a.    Çalışma tıbbi ürünlerinin tek başına veya kombinasyon halinde eşzamanlı ilaç farmakokinetiklerinin ortalama oranı (%90 CI). Etki yok = 1.00

b.    Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiştir.

c.    HARVONI olarak uygulandı.

d.    Farmakokinetik etkileşim bağı eksikliği %70-143.

e.    Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıf dahilindeki ilaçlardır.

f.    Atazanavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya

darunavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ve HARVONI’nin aşamalı uygulaması (12 saatlik farklarla) benzer sonuçlar vermiştir.

g.    Bu çalışma, 2 doğrudan etkili antiviral varlığında yapılmıştır.

h.    Biyoeşdeğerlik/Eşdeğerlik sının %80-125

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Gebelik dönemi

Ledipasvir, sofosbuvir veya HARVONrnin gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri yoktur veya veriler sınırlıdır (300’den az gebelik sonucu).

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Sıçan ve tavşanlarda ledipasvir veya sofosbuvir ile fetal gelişim üzerinde etki gözlenmemiştir. Ancak insanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet maıjlarım tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Önlem olarak HARVONrnin gebelik sırasında kullanılmaması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Ledipasvir veya sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verilerde ledipasvir ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Dolayısıyla HARVONI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

HARVONI’nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, ledipasvir veya sofosbuvirin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

Eğer ribavirin, HARVONI ile birlikte uygulanıyorsa; gebelik ve emzirme süresince, ribavirin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar geçerlidir (bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HARVONI’nin (tek başına ya da ribavirinle kombinasyon halinde uygulandığında) araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Bununla beraber hastalara, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında yorgunluğun daha sık olduğu söylenmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde güvenlilik profilinin özeti

Ledipasvir/sofosbuvir güvenlilik değerlendirmesi, sırasıyla 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan 215, 539 ve 326 hastayı ve sırasıyla 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan 216, 328 ve 328 hastayı kapsayan üç Faz 3 klinik çalışmadan (ION-3, ION-1 ve ION-2) havuzlanmış verilere dayanmaktadır. Bu çalışmalar ledipasvir/sofosbuvir almayan herhangi bir kontrol grubunu içermiyordu. İlave veriler 155 sirozlu hastada ledipasvir/sofosbuvir (12 hafta) ve plasebo güvenliliğinin çift kör karşılaştırmasını içerir (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak kesen hastaların oranı 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan hastalar için sırasıyla %0, <%1 ve %1 ve 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan hastalar için sırasıyla <%1, %0 ve %2’dir.

Klinik araştırmalarda, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında en yaygın olarak yorgunluk ve baş ağrısı görülmüştür. Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirinle birlikte araştırıldığında, ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyon tedavisine karşı en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları ribavirinin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olup, beklenen advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı veya şiddetinde artış olmamıştır.

HARVONLde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmaktadır (Tablo 6). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 6: HARVONI tedavisinde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

Sıklık

Advers ilaç reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın

Baş ağrısı

Deri ve deri-altı doku hastalıkları:

Yaygın

Döküntü

Bilinmiyor

Anjiyoödem

Genel bozukluklar:

Çok yaygın

Yorgunluk

Dekompanse sirozlu ve/veva karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinler

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinlerde 12 hafta ribavirin’le birlikte veya 24 hafta alınan ledipasvir/sofosbuvir’in güvenlilik profili, açık etiketli iki çalışmada (SOLAR-1 ve SOLAR-2) değerlendirilmiştir. Ribavirin’le birlikte ledipasvir/sofosbuvir alan dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası hastalarda yeni bir advers ilaç reaksiyonu tespit edilmemiştir. Dekompanse hastaların ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası hastaların dahil edilmediği çalışmalara kıyasla bu çalışmada ciddi advers olaylar da dahil olmak üzere advers olaylar daha sık görülmüş olsa da, görülen advers olaylar ilerlemiş karaciğer hastalığının ve/veya transplantasyonun klinik sekelleri olarak beklenen olaylardır veya ribavirin’in bilinen güvenlilik profiliyle uyumludur (bu çalışma hakkında detaylı bilgi için bkz. bölüm 5.1).

Ribavirin’le birlikte ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastaların hemoglobin düzeyi, tedavi sırasında hastaların %39’unda < 10 g/dL’ye ve %13’ünde < 8.5 g/dL’ye düşmüştür. Hastaların %15’inde ribavirin alımına son verilmiştir.

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların %7’sinde immünosupresif ajanların dozlarında değişiklik gerekmiştir.

Pedivatrik popülasvon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda HARVONI etkililiği ve güvenliliği, açık etiketli Faz 2 klinik çalışmasında (Çalışma 1116) 12 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen genotip 1 HCV ile enfekte 100 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde ledipasvir/sofosbuvir klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıydı (bakınız Tablo 6).

Belirli advers reaksiyonların açıklaması Kardiyak aritmiler

Amiodaron ve/veya kalp hızını düşüren başka ilaçlarla kullanıldığında, HARVONI’yle, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bölüm 4.4’e ve bölüm 4.5’e bakın).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ledipasvir ve sofosbuvirin belgelenmiş en yüksek dozları sırasıyla 10 gün boyunca günde iki kez 120 mg ve 1200 rng’hk tek bir dozdur. Sağlıklı gönüllüleri kapsayan bu çalışmalarda bu doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısından plasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

HARVONI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. HARVONI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulgulann izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Ledipasvir yüksek oranda plazma proteine bağlandığından, hemodiyalizin anlamlı düzeyde ledipasvir atılımı sağlaması olasılığı düşüktür. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007’yi %53’lük bir ekstraksiyon oranıyla etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir. Tiroid Kanseri Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.