HARDCIS 20 mg 2 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu: G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafıl, siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyan, lokal nitrik oksit şahmına sebep tadalafilin PDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa Bu, düz kasların gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da erekj^ sonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zaman tadalafilin hiçbir etkisi yoktur.

m seçici uğunda, en olur, siyon ile

ol iug ne i

PDE5, kaslarda, il, PDE5 isi, kalp, PDE4 p ve kan ; kıyasla, ir. Buna siyondan afil aynı 0 kattan

eti i

ıre

00

5.1. Farmakodinamik özellikler

in vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5’in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermişt|r korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadala: üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kal damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3’ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3’ PDE5’in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdi ilave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdül sorumlu olan bir enzim olan PDEö’dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tada zamanda, PDE5 üzerine PDE7’den PDElO’a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10 daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik 1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafıle yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlanna göre; tadalafilin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir.

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafıl uygulanan sağlıklı gönüllüleriı ı yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksim sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda cj; değişim olmamıştır.

sırt üstü azalma ortalama a anlamlı

um

Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsworth-Munı ;ell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE5’e kıyasla PDEö’ya afınitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (<%0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafıl 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg’ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormcnlar gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.

2 ila 100 mg aralığında dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-86) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfo tıksiyona sahip 3250 hastanm katıldığı 16 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalann çcğunluğu, en az bir yıldır süren erektil disfonksiyon rapor etmişlerdir. Genel pop! lasyonda gerçekleştirilmiş olan primer etkililik çalışmalarında hastaların, plasebo ile %35’i kıyasla %81’i tadalafilin ereksiyonlannı iyileştirdiğini bildirmişlerdir. Buna ilaveten, tüm ciddiyet kategorilerindeki erektil disfonksiyona sahip hastalar, tadalafilin ereksiyonlannı iyik ştirdiğini bildirmişlerdir (hafif, orta ve şiddetli için sırasıyla plasebo ile %45, %42 ve %19:a kıyasla tadalafıl ile %86, %83 ve %72). Primer etkililik çalışmalarında, cinsel birleşme girişimlerinin plasebo ile %32’ye kıyasla tadalafıl ile tedavi edilen hastalarda %75’i başanlı olmuşlur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tadalafıl, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (CmakS) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral flaç alımı sonrasında tadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktan, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla HARDCİS aç ya da tok kama alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya aa miktan üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94’ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0.0005’inden azı görünmüştür.

Bivotransformasyon:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metaboliie edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yan önür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesl| (dozun yaklaşık %61’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık %36’sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 1.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlanna ulaşjlır.

Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmal|okinetik, erektil disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş İrasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafilin maruziyetinde (EAA %25Tik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlam|ı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son aşama böbrek hastalığı ola ı diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalannda CmakS değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla plmuştur. Hemodiyalizin tadalafıl eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mgTık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin £ üvenliliği ile ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Eğer HARDCİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genol karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yö bir tehlike ortaya koymamaktadır.

oksisite, lüelik özel

Günde 1000 mg/kg’ a kadar olan tadalafıl dozlarında ilaç uygulanmış olan sıç farelerde, teratoj eni site, embriyotoksisite veya fötotoksisİteye dair hiçbir bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sı dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen yaklaşık 18 katı kadardır.

ya da kanıt geliştirme ç|şnda, bu AA’nın

an

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunda, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg’lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminİfer tübül epitelinde ıpgresyon meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 5.1.).

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.