5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir Sistemi, Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX16

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3- (aminometil)-5- metileksanoik asit).

Etki mekanizması:

Klinik etkililik ve güvenlilik

Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrınındiğermodellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme

%33 plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı

pregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşme göstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkililik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16 yaşına kadar olan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzer olmuştur. Pregabalinin parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullanılmasının etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila 16 yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4 yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 gün süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ile 3 ay 16 yaş aralığındaki sırasıyla 54

ve 431 pediyatrik epilepsi hastasınındahiledildiği1yılsüreli yapılan açık etiketli 2 güvenlilik

epilepsi hastalarında yapılan çalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsi hastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli 2 güvenlilik çalışmasının sonucunda, advers olaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600 mg/gün) veya plasebo uygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %40,6'sının (plaseboya karşı p=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların %29,1'inin (plaseboya karşı p=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sının kısmi başlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az

%50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta ve son ziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve 3,8, 14 mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'dür. 14 mg/kg/gün pregabalin, log dönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göre anlamlı olarak azaltırken (p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşme göstermemiştir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijine kıyasla non-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli ve iyi tolere edilmiştir.

Primer jenerize tonik-klonik (PGTC) nöbetleri olanlarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada 219 hastaya ek tedavi olarak (66'sının 5 ila 16 yaş arası olduğu 5 ila 65 yaş arası) 5 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 300 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 600 mg/gün) veya plasebo uygulanmıştır. PGTC nöbet oranında en az %50 azalma olan hastaların yüzdesi, 5 mg/kg/gün pregabalin, 10 mg/kg/gün pregabalin ve plasebo için sırasıyla %41,3,

%38,9 ve %41,7'dir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4 – 6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az

%50 iyileşme kaydetmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere

göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakaların çoğunluğunda devam eden

Kontrollü klinik çalışmalarda 3.600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde) değerlendirilmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6,5'i ve plasebo ile tedavi gören hastaların %4,8'inde görsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %12,4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %11,7'sinde görme alanı değişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %1,7'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2,1'inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mm ağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7'dir. Pregabalin grubuna randomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlanmıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600 mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıra doza bağlı advers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibaren başlayan ağrıda azalma çalışma boyunca devam etmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin

300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 ve pregabalin 600 mg/gün grubunda %66,1'dir.

Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyon fazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanın kendi değerlendirmesinde “çok iyiâ€� veya “iyiâ€� düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenler olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açık etiketli dönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha az bir azalma veya alternatif bir tedavi gerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybına kadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların

%54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomize tedavi fazına giren hastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebo grubunda %19 olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oral biyoyararlanımı %90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve C'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, T'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 1/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun

%0.9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R- enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2)

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1)

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu doz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında pregabalinin farmakokinetiği, farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında 2,5, 5, 10 ve 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5 saat ila 2 saat arasındadır.

Pregabalinin C ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı, artmış vücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, ≥ 30 kg olan hastalara göre %30 daha düşük olmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiğianalizleri;kreatininklerensiile pregabalinin oral klerensinin

hacmininin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik ve yetişkin hastalar için benzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8

ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 Tablo 1)

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerek değerlendirilmiştir. Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş ya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık

%76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalin kullanan hastaların anne sütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/gün olduğu varsayılmıştır) geçen tahmini infant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Bu tahmini dozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık

%7'sidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.