EYLEA 40 mg/ml intravitreal enjeksiyon için çöz. içeren 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

EYLEA’nın çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda erişkindeki endikasyonlarda kullanım söz konusu değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir özel uygulama gerekmemektedir.

4.3.    Kontrendikasyonlar

•    Oküler veya perioküler enfeksiyonda,

•    Aktif şiddetli intraoküler inflamasyonda,

•    Aflibersepte ya da EYLEA’nın içerdiği diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Endoftalmit:

EYLEA ile yapılanlar da dahil olmak üzere intravitreal enjeksiyonların, endoftalmit ile ilişkisi bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EYLEA uygulanırken her zaman uygun aseptik enjeksiyon teknikleri kullanılmalıdır. Endoftalmiti düşündüren herhangi bir semptom varlığında hekimlerine gecikmeden başvurmaları konusunda hastalara bilgi verilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Göz içi basıncında yükselme:

Göz içi basıncında yükselme, EYLEA ile yapılanlar da dahil olmak üzere intravitreal enjeksiyonlardan sonraki 60 dakika içerisinde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Glokomu yeterli derecede kontrol altına alınamamış hastalara özel dikkat gösterilmesi gerekmektedir (intraoküler basınç > 30 mmHg iken EYLEA uygulamayınız). Bu nedenle tüm vakalarda hem göz içi basıncı hem de optik sinir başı perfüzyonu takip edilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İmmünojenisite:

Terapötik bir protein olmasından dolayı EYLEA ile immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen Etkiler”). Hastalar; intraoküler inflamasyonun herhangi bir belirti veya bulgusunu (örneğin; ağrı, fotofobi veya hipersensitivitenin klinik bir belirtisi olabilen kızarıklık) bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Sistemik etkiler:

VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonunun ardından non-oküler hemorajiler ve arteriyel tromboembolik olayları da içeren sistemik advers olaylar rapor edilmiştir ve bu olayların VEGF inhibisyonu ile ilişkili olabileceğine dair teorik bir risk bulunmaktadır.

Diğer:

YBMD ve SRVT için kullanılan diğer intravitreal anti-VEGF tedavilerinde olduğu gibi aşağıdakiler de geçerlidir:

•    Her iki göze eş zamanlı EYLEA tedavisi uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği üzerine sistematik olarak çalışılmamıştır.

•    Yaş tip YBMD için anti-VEGF tedavisinden sonra retina pigment epitel yırtılması gelişmesiyle ilgili risk faktörleri, geniş ve/ veya yüksek pigment epitel retina dekolmanını içermektedir. EYLEA tedavisine başlanıldığında retina pigment epitel yırtılmaları, bu risk faktörlerini taşıyan hastalarda dikkate alınmalıdır.

•    Regmatojen retina dekolmanı ya da evre 3 veya 4 maküler delikleri olan hastalarda tedavi kesilmelidir.

•    Bir retina çatlağı durumunda doz alımı durdurulmalı ve tedaviye çatlak tamamen iyileşene kadar devam edilmemelidir.

•    Aşağıdaki durumlarda doz alımı durdurulmalı ve tedaviye bir sonraki planlanan tedaviden daha önce devam edilmemelidir:

   en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) son görme keskinliği değerlendirmesine göre 30 harf veya daha fazla azalma;

   foveanın merkezini kapsayan subretinal hemoraji, ya da hemoraji boyutunun toplam lezyon alanının >%50’sinden daha büyük olması.

•    Gerçekleştirilen ya da planlanan bir intraoküler cerrahi durumundan 28 gün öncesinde veya sonrasında doz alımı kesilmelidir.

•    Potansiyel faydası fetüse yönelik potansiyel riskine ağır basmadığı sürece EYLEA gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

•    Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve son intravitreal aflibersept enjeksiyonundan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

• İskemik, kronik SRVT hastalarının tedavisiyle ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır. Geri döndürülemez iskemik görsel fonksiyon kaybı klinik belirtisi görülen hastalarda tedavi önerilmemektedir.

• Diyabetik retinopatisi olan hastalarda EYLEA ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5.    Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EYLEA ile herhangi bir resmi ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Verteporfin fotodinamik tedavisi (PDT) ve EYLEA’nın birlikte kullanımı üzerine çalışılmamıştır, bu nedenle bir güvenlilik profili oluşturulmamıştır.

4.6.    Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince sırasında ve son intravitreal EYLEA enjeksiyonundan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Afliberseptin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

EYLEA’nın anneye sağlayacağı potansiyel yarar, fetüs üzerindeki potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Afliberseptin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilmemelidir.

EYLEA’nın emzirme döneminde kullanılması önerilmemektedir. Emzirmenin çocuğa ve tedavinin anneye olan yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi ya da EYLEA tedavisinin bırakılması yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). Çok düşük sistemik maruziyetin söz konusu olduğu oküler uygulamadan sonra bu etkilerin görülmesi beklenmemektedir.

4.7.    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EYLEA’nın intravitreal enjeksiyon yoluyla uygulanmasından veya ilişkili göz muayenelerinden sonra hastalar, geçici görme bozuklukları yaşayabilir. Dolayısıyla hastalar, görme fonksiyonları yeterince düzelene kadar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8.    İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yaş tip YBMD

Toplam 1824 hasta 96 haftaya kadar EYLEA kullanacak şekilde ve bu hastalar arasında 1223 hasta 2 mg dozla tedavi edilerek iki faz III çalışmada güvenlilik popülasyonunu oluşturmuştur.

Enjeksiyon prosedürü ile ilişkili ciddi advers reaksiyonlar, EYLEA ile uygulanan 1000 intravitreal enjeksiyonun 1’inden daha azında ortaya çıkmış ve endoftalmit, travmatik katarakt ve göz içi basıncının geçici olarak yükselmesini içermiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde); konjunktival hemoraji (%26.7), göz ağrısı (%10.3), vitreus dekolmanı (%8.4), katarakt (%7.9), vitreusta uçuşan noktalar (%7.6) ve göz içi basıncının yükselmesidir (%7.2).

SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödem

Toplam 317 hasta 100 haftaya kadar en az bir EYLEA dozu kullanacak şekilde iki faz III çalışmada güvenlilik popülasyonunu oluşturmuştur.

Enjeksiyon prosedürü ile ilişkili ciddi advers reaksiyonlar, EYLEA ile uygulanan 2728 intravitreal enjeksiyonun 3’ünde ortaya çıkmış ve endoftalmit (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), katarakt ve vitreus dekolmanı içermiştir.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde); konjunktival hemoraji (%15.8), göz içi basıncının yükselmesi (%12.9), göz ağrısı (%12.6), vitreus dekolmanı (%6.9) ve vitreusta uçuşan noktalardır (%5.7), artmış lakrimasyon (%5) ve oküler hiperemi (%5).

Advers reaksiyonların listesi:

Yaş tip YBMD ve SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödem için birleştirilmiş güvenlilik verileri

Aşağıda açıklanan güvenlilik verileri, yaş tip YBMD ve/veya SRVT faz III çalışmalarında bildirilen ve enjeksiyon prosedürü ya da tıbbi ürün ile nedensellik yönünden kabul edilebilir olasılığın söz konusu olduğu tüm advers reaksiyonları (ciddi ve ciddi olmayan) içermektedir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre, aşağıdaki şekilde listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık***

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Konjunktival hemoraji, göz ağrısı

Yaygın: Retina pigment epitelinin yırtılması*, retina pigment epitel dekolmanı*, retinal dejenerasyon, vitröz kanama, katarakt, nükleer katarakt, subkapsüler katarakt, kornea erozyonu, kornea abrazyonu, göz içi basıncının yükselmesi, bulanık görme, vitreusta uçuşan noktalar, kornea ödemi, vitreus dekolmanı, enjeksiyon yerinde ağrı, gözlerde yabancı cisim hissi, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem, enjeksiyon yerinde hemoraji, konjunktival hiperemi, oküler hiperemi

Yaygın olmayan: Endoftalmit**, retina dekolmanı, retina yırtılması, iritis, iridosiklit, kortikal katarakt, lentiküler opasiteler, kornea epitel defekti, enjeksiyon yerinde iritasyon, gözde anormal his, göz kapağı iritasyonu, ön kamarada bulanıklık

Seyrek: Vitrit, üveit, hipopiyon

* Yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu bilinen durumlardır; sadece yaş tip YBMD çalışmalarında gözlenmiştir.

** Kültür pozitif ve kültür negatif endoftalmit *** alerjik reaksiyonları içermektedir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Arteriyel tromboembolik olaylar

Yaş tip YBMD faz III çalışmalarında, antitrombotik ajan alan hastalarda konjonktival hemorajinin insidansında artış olmuştur. Bu insidans artışı ranibizumab ve EYLEA ile tedavi edilen hastalarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Arteriyel tromboembolik olaylar (ATE’ler), sistemik vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibisyonu ile potansiyel ilişkili advers olaylardır. VEGF inhibitörlerinin intravitreal kullanımı sonrasında teorik olarak ATE riski bulunmaktadır.

Antitrombosit Çalışmacıları İşbirliği (Antiplatelet Trialists’ Collaboration-APTC) tarafından tanımlanan kriterlere göre ATE’ler arasında ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ya da vasküler ölüm (bilinmeyen nedenlere bağlı ölümler dahil) yer alır. Faz III yaş tip YBMD çalışmalarında (VIEW1 ve VIEW2), 96 haftalık çalışma süresince EYLEA ile tedavi edilen birleştirilmiş hasta grubunda %3.3 (1824’te 60) olan insidans, ranibizumab ile tedavi edilen hastalarda %3.2 (595’te 19) olmuştur (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler - Klinik etkililik).

SRVT çalışmalarında (GALILEO ve COPERNICUS), 76/100 haftalık çalışma süresince ATE insidansı, en az bir EYLEA dozu ile tedavi edilen hastalarda %0.6 (317’de 2) iken sadece sham tedavisi uygulanan hasta grubunda %1.4 (142’de 2) olmuştur.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, EYLEA ile immünojenisite potansiyeli söz konusudur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Hafta

g EYLEA 2 mg QS hafta*    Ranibizumab 0.5 mg Q4 hafta*

*) Başlangıçtan 52.haftaya kadar, EYLEA 3 aylık başlangıç dozunu takiben her 8 haftada bir uygulanmıştır. Başlangıçtan 52.haftaya kadar, ranibizumab 0.5 mg her 4 haftada bir uygulanmıştır. 52. haftanın başlangıcında, önceden belirlenen ve yeniden tedavi kriterlerini temel alan 12 haftadan daha seyrek olmayacak şekilde 4 haftalık sıklıklarla dozlanan hastaların yer aldığı tüm gruplar, değiştirilmiş üç aylık tedavi paradigması kullanılarak tedavi edilmiştir.

Başlangıç düzeyinden en az 15 harf kazanan 96 haftadaki hastaların oranı EYLEA 2Q8 grubunda %33.44 ve ranibizumab 0.5Q4 grubunda %31.60 olmuştur.

VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizlerinde, önceden belirlenmiş ikincil etkililik sonlanım noktası olan Ulusal Göz Hastalıkları Enstitüsü Görme İşlevi Ölçeğinde (NEI VFQ-25) başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir. Bu değişikliklerin boyutu, yayımlanmış olan çalışmalarda görülenler ile benzerdir ve EDGK’de 15 harflik kazanca karşılık gelmektedir.

Başlangıca göre 52. haftada NEI VFQ-25 toplam skoru ve alt ölçeklerinde (yakın aktiviteler, uzak aktiviteler ve görmeye spesifik bağımlılık) değişiklikler açısından EYLEA ve referans ürün ranibizumab arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

Her iki çalışmadaki tüm doz gruplarında ortalama KNV anlanındaki düşüşler belirgindir.

Her bir çalışmada ve birleştirilmiş analizlerde değerlendirilebilen tüm alt gruplarda (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, lezyon tipi, lezyon büyüklüğü) etkililik bulguları, genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur.

Çalışmaların ikinci yıllarında, etkililik genellikle 96. haftadaki son değerlendirmeye kadar sürdürülmüştür.

Çalışmaların ikinci yılında, hastaların %2-4’ünde aylık olarak tüm enjeksiyonlar gerekmiştir ve hastaların üçte birinde sadece bir aylık bir tedavi aralığıyla en az bir enjeksiyon gerekmiştir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş tip YBMD klinik çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %89’u (1616/1817) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %63’ü (1139/1817) 75 yaş ve üzeri olgulardır.

Santral retinal ven tıkanıklığına (SRVT) sekonder gelişen maküler ödem EYLEA’nın etkililiği ve güvenliliği, SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödemin görüldüğü hastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift kör, sham kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada (COPERNICUS ve GALILEO) toplam 358 hasta tedavi edilmiş (217’si EYLEA ile) ve etkililik açısından değerlendirilebilir olmuştur. Her iki çalışmada hastalar her 4 haftada bir 2 mg EYLEA (2Q4) ya da toplamda 6 enjeksiyon olacak şekilde her 4 haftada bir sham enjeksiyonları alacakları kontrol gruplarına 3:2 oranında randomize edilmiştir.

Ayda bir uygulanan 6 enjeksiyondan sonra hastalara sadece önceden belirlenmiş olan yeniden tedavi kriterlerini karşılamaları halinde tedavi uygulanmış, GALILEO çalışmasında 52. haftaya kadar sham almaya devam eden kontrol grubu hastaları (kontrol-kontrol) bunun dışında tutulmuştur. Bu zaman noktasından başlanarak önceden belirlenmiş olan kriterleri karşılamaları halinde tüm hastalara tedavi uygulanmıştır.

Hastaların yaşları 22 ila 89 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 64’tür.

Her iki çalışmada da birincil etkililik sonlanım noktası, başlangıca göre 24. haftada EDGK’de en az 15 harf kazancı olan hastaların oranı olmuştur.

Hem COPERNICUS hem de GALILEO çalışmalarında başlangıca göre 24. haftadaki görme keskinliğindeki değişiklik, ikincil etkililik değişkeni olmuştur.

Her iki çalışmada da tedavi grupları arasındaki fark, EYLEA lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her iki pivot çalışmada, görüş keskinliğindeki maksimum iyileşme 3. ayda elde edilmiş, ardından 6. aya kadar görüş keskinliği ve santral retina kalınlığı üzerindeki etki stabilize olmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı bu farklılık 52. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Her iki çalışmanın analizlerinin ayrıntılı sonuçları aşağıdaki tabloda ve şekilde gösterilmektedir.

Tablo 3:    GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında 24. hafta, 52. hafta ve 76/100. hafta

(LOCF^C ile Tam Analiz Seti^C)) etkililik sonuçları

Şekil 2:

>oo:

e

*rt

s^;E^fj10

Q

<L> eö

s S

>00:

M.04 M >00

cl> <d

Q

<L> eö

s S

GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında tedavi grubunda başlangıca göre 76/100. haftaya kadar olan zaman içerisinde görme keskinliğindeki ortalama değişiklik (Tam Analiz Seti, LOCF)

COPERNICUS

+ 17.3

A £ -ât

A +13.0

Sabit aykk dozlama

dozlama

Aylık takip aralığında PRN

Genişletilmiş takip arakanda PRN

-4.0

Hatta

GALILEO

’+18.0

A +13.7

, Aylık takip arakanda Genişletilmiş takıp

PRN

rarakgında PRN

+6.2

Hatta

Kontrol grubu

EYLEA 2 mg

X Kontrol grubunun Eylea 2 mg ile PRN tedavisine geçişini göstermektedir

EYLEA grubunda başlangıçta perfüze hasta oranı COPERNICUS çalışmasında % 67,5 (n = 77) ve GALILEO çalışmasında % 86,4 (n = 89) olmuştur. Bu 2 çalışmada, perfüze hasta oranı 76/100. haftada aynı kalmış veya artmıştır.

EYLEA tedavisinin görme fonksiyonu üzerindeki faydalı etkisi, perfüze ve non-perfüze hastalardan oluşan başlangıç alt gruplarında benzerdir.

COPERNICUS ve GALILEO çalışmalarının birleşik veri analizinde, EYLEA önceden belirlenen Ulusal Göz Sağlığı Enstitüsü Görme Fonksiyonu Anketi (NEI VFQ-25) sekonder etkililik sonlanım noktasında başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir. Bu değişikliklerin büyüklüğü yayınlanmış çalışmalarda görülene benzer olup, En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliğinde (EDGK) 15 harf kazanıma karşılık gelmiştir.

Her bir çalışmada, değerlendirilebilen tüm alt gruplardaki (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, retinal perfüzyon durumu, SRVT süresi) tedavi etkileri iki çalışmada da genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur.

Geriyatrik hastalar:

SRVT çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %52’si (112/217) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %18’i (38/217) 75 yaş ve üzeri olgulardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

EYLEA, gözde lokal etkiler oluşturmak üzere doğrudan vitröz içine uygulanır.

Emilim ve Dağılım:

Aflibersept, intravitreal uygulama sonrasında gözden sistemik dolaşıma yavaşça absorbe olur ve ağırlıklı olarak sistemik dolaşımda VEGF ile birlikte inaktif, stabil kompleks olarak gözlenir; bununla birlikte sadece “serbest aflibersept” endojen VEGF’ye bağlanabilir.

YBMD’si olan 6 hastada gerçekleştirilen ve örneklemenin sık yapıldığı bir farmakokinetik alt çalışmada, serbest afliberseptin maksimum plazma konsantrasyonu (sistemik Cmaks) düşük bulunmuş olup, 2 mg intravitreal enjeksiyondan sonra 1 ila 3 gün içinde yaklaşık olarak ortalama 0.02 mikrogram/mL’dir (aralık: 0 ila 0.054 mikrogram/ml) ve neredeyse tüm hastalarda doz uygulanmasından iki hafta sonra tespit edilemez düzeydedir. Aflibersept her 4 haftada bir intravitreal uygulandığında plazmada birikmemektedir.

Hayvan modellerinde, serbest afliberseptin ortalama maksimum plazma konsantrasyonu, sistemik VEGF’nin biyolojik aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gereken aflibersept konsantrasyonunun 50 ila 500 kat altında olmuştur; ki burada, dolaşımdaki serbest aflibersept düzeyleri yaklaşık 10 mikrogram/mL’ye ulaştıktan sonra kan basıncında değişiklikler gözlenmiş, yaklaşık olarak 1 mikrogram/mL’nin altına düştüğünde ise başlangıç düzeylerine geri dönmüştür. Hastalara 2 mg dozunun intravitreal uygulanmasından sonra serbest afliberseptin ortalama maksimum plazma konsantrasyonunun, sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada sistemik VEGF’ye maksimum düzeyde bağlanmak için gereken aflibersept konsantrasyonunun yarısının (2.91 mikrogram/mL) >100 katı altında olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle, kan basıncı değişiklikleri gibi sistemik farmakodinamik etkiler pek olası değildir.

Bu farmakokinetik bulgular, SRVT’si olan hastalarla yürütülen bir farmakokinetik alt çalışmada doğrulanmıştır    (serbest afliberseptin plazmadaki ortalama Cmaks’ı

0.046 mikrogram/mL’dir [aralık: 0 ila 0.081 mikrogram/ml]; 1 hafta içinde tespit edilemez konsantrasyonlara ulaşılmıştır).

Biyotransformasyon:

EYLEA, protein bazlı bir terapötik olduğundan, herhangi bir metabolizma çalışması yürütülmemiştir.

Eliminasyon:

Serbest aflibersept VEGF’ye bağlanarak stabil, inert bir kompleks oluşturur. Diğer büyük proteinlerde olduğu gibi, gerek serbest gerekse bağlı afliberseptin klerensinin proteolitik katabolizma yoluyla olması beklenir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

EYLEA ile böbrek yetmezliği olan hastalara spesifik çalışma yapılmamıştır.

VIEW2 çalışmasında, %40’ında böbrek yetmezliği (%24’ü hafif, %15’i orta ve %1’i ağır derecede) olan yaş tip YBMD hastalarının farmakokinetik analizleri, 4 veya 8 haftada bir intravitreal uygulama sonrasında etkin maddenin plazma konsantrasyonları açısından herhangi bir farklılık ortaya koymamıştır.

GALILEO çalışmasında SRVT hastalarında da benzer sonuçlar gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda tekrarlı doz toksisite etkileri, sadece planlanan klinik dozda intravitreal uygulama sonrasında, maksimum insan maruziyetinin çok üzerinde olduğu kabul edilen sistemik maruziyetlerde gözlenmiş olup bu durum, klinik kullanım açısından küçük bir öneme işaret etmiştir.

İntravitreal yolla uygulanan aflibersept ile tedavi edilen maymunların burun kemiklerindeki respiratuvar epitelde erozyonlar ve ülserasyonlar, maksimum insan maruziyetinin üzerindeki sistemik maruziyetlerde gözlemlenmiştir. Serbest aflibersept için Cmaks ve EAA değerlerine dayalı sistemik maruziyet, 2 mg intravitreal dozundan sonra insanlarda gözlenen değerler ile karşılaştırıldığında sırasıyla yaklaşık 200 kat ve 700 kat daha yüksektir. Maymunlarda Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey (NOAEL) olan 0.5 mg/göz dozunda, sistemik maruziyet, Cmaks ve EAA bazında sırasıyla 42 kat ve 56 kat daha yüksektir.

Afliberseptin mutajenik ya da karsinojenik potansiyeline ilişkin herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

Gebe tavşanlar üzerinde yürütülen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında afliberseptin subkütan (0.1 ila 1 mg/kg) uygulanmasının yanı sıra intravenöz (3 ila 60 mg/kg) uygulanması sonucunda intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Maternal NOAEL sırasıyla 3 mg/kg veya 1 mg/kg dozlarında olmuştur. Gelişimsel bir NOAEL tanımlanmamıştır. 0.1 mg/kg dozunda Cmaks ve kümülatif EAA bazında sistemik maruziyetler, 2 mg intravitreal dozundan sonra insanda gözlenen değerler ile karşılaştırıldığında serbest aflibersept için sırasıyla 17 kat ve 10 kat daha yüksektir.

Erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkiler, maymunlar üzerinde 6 aylık çalışmanın bir parçası olarak, 3 ila 30 mg/kg doz aralığında değişen intravenöz aflibersept uygulamaları ile değerlendirilmiştir. Tüm doz düzeylerinde dişi üreme hormonu seviyelerindeki değişikliklere bağlı olarak menstrüasyon yokluğu ya da düzensizliği ve sperm morfolojisi ve motilitesinde farklılaşmalar gözlemlenmiştir. Serbest aflibersept için 3 mg/kg intravenöz dozunda gözlenen Cmaks ve EAA bazında sistemik maruziyetler, 2 mg intravitreal dozundan sonra insanda gözlenen değerler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla yaklaşık 4900 kat ve 1500 kat daha yüksektir. Tüm değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Sodyum dihidrojen fosfat, monohidrat (pH ayarlaması için)

Disodyum hidrojen fosfat, heptahidrat (pH ayarlaması için)

Sodyum klorür Sukroz

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız.

Kullanmadan önce, açılmamış flakon oda sıcaklığında (25°C’nin altında) 24 saate kadar saklanabilir. Flakon açıldıktan sonra aseptik koşullar altında gerekli işlemlere devam edilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Flakon sadece tek kullanımlıktır.

Uygulama öncesinde enjeksiyonluk çözelti görsel olarak incelenmelidir. Eğer çözeltide gözle görülebilen partiküller, bulanıklık ya da renk bozukluğu varsa flakon kullanılmamalıdır.

İntravitreal enjeksiyon için bir adet 30 G x ’A inç enjeksiyon iğnesi kullanılmalıdır.

Flakonun kullanımı için talimatlar:

6.

7.

8.

9.

Flakonu boşaltırken filtreli iğneyi tamamen boşaltmak için piston çubuğunun yeteri kadar geri çekildiğinden emin olunuz. Hava girmesini önlemek için filtre iğnesi ucunun sıvıya batırıldığından emin olunuz. İçeriği çekerken, filtre iğnesi ucunu sıvının içinde tutarak flakonu eğmeye devam ediniz.

Filtreli iğneyi çıkartınız ve gerektiği şekilde imha ediniz. Not: Filtreli iğne, intravitreal enjeksiyon için kullanılmaz.

Aseptik teknik kullanarak 30 G x inç enjeksiyon iğnesini Luer kilitli enjektör ucuna çevirerek sıkıca takınız.

EYLEA’yı uygulamaya hazır olduğunuzda plastik iğne muhafazasını çıkarınız.

İğne yukarı bakacak şekilde enjektörü tutarak enjektörde hava kabarcığı olup olmadığını kontrol ediniz. Eğer hava kabarcığı varsa, kabarcıklar üst kısma çıkıncaya kadar parmağınızla enjektöre hafifçe vurunuz.

10. Tüm hava kabarcıklarını ve ilacın fazlasını uzaklaştırmak için, piston ucu ile enjektördeki 0.05 mL’yi gösteren çizgi aynı hizaya gelecek şekilde pistona hafifçe bastırınız.

Hava kabarcıkları ve ilacın fazlası uzaklaştırıldıktan sonraki çözelti

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.