4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELIGARD,

Hormonal müdahaleye uygun ilerlemiş prostat kanseri tedavisinde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkin erkek:

ELIGARD, ayda bir kez derialtı enjeksiyon şeklinde uygulanır. Enjekte edilen solüsyon, bir aylık bir dönem boyunca sürekli leuprorelin asetat salımı sağlayan katı bir depo oluşturur.

Kural olarak, ilerlemiş prostat kanserinin ELIGARD ile tedavisi uzun dönemli tedaviyi gerektirmektedir ve remisyon ya da düzelme görüldüğünde bu tedavi kesilmemelidir.

ELIGARD, tedaviye verilen yanıtı izlemede uygun deneyime sahip bir sağlık uzmanının gözetiminde uygulanmalıdır.

ELIGARD yüksek riskli lokalize ve lokal ileri evre prostat kanserinin radyoterapi ile birlikte kombine tedavisinde neoadjuvan veya adjuvan terapi olarak kullanılabilir.

ELIGARD'a verilen yanıt, klinik parametreler yoluyla ve prostat spesifik antijen (PSA)'in serum düzeyleri ölçülerek izlenmelidir. Klinik araştırmalarda, testosteron düzeylerinin orşiektomi uygulanmamış hastaların büyük bir bölümünde tedavinin ilk 3 günü boyunca arttığı ve daha sonra 3-4 hafta içinde tıbbi kastrasyon düzeylerinin altına düştüğü gösterilmiştir. Erişilen kastrasyon düzeyleri, tıbbi ürün tedavisinin sürdürüldüğü dönem boyunca korunmuştur (kastrasyon düzeyi (50 ng/dl) üzerindeki testosteron yükselmeleri %1). Hasta yanıtının suboptimal olması durumunda, serum testosteron düzeylerinin kastrasyon düzeylerine ulaştığı ya da bu düzeylerde kaldığı doğrulanmalıdır. Etkililik eksikliğinin sebebi hatalı hazırlama, sulandırma veya uygulama olabileceği için, şüpheli veya bilinen uygulama hataları durumunda testosteron seviyeleri incelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Andorojen biyosentez inhibitörleri veya androjen reseptör inhibitörleri ile tedaviye uygun cerrahi kastrasyon yapılmamış, leuprorelin gibi bir GnRH agonisti alan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarında GnRH agonisti ile tedaviye devam edebilir.

Uygulama şekli:

ELIGARD, sadece bu prosedürlere aşina olan sağlık profesyonelleri tarafından hazırlanmalı, sulandırılmalı ve uygulanmalıdır (Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılmasına dair talimatlar için Bkz. Bölüm 6.6). Eğer ürün düzgün hazırlanmadıysa, uygulanmamalıdır.

Diğer benzer ajanlar gibi, karıştırma ve uygulama sürecince eldiven kullanımı önerilmektedir.

Kullanıma hazır olarak sunulan iki steril şırınganın içeriği, ELIGARD'ın derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanmasından hemen önce karıştırılmalıdır.

Deney hayvanı çalışmalarından elde edilen verilere göre intraarteryel ya da intravenöz enjeksiyondan kesinlikle kaçınılmalıdır.

Derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, enjeksiyon yeri periyodik olarak değiştirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik araştırma yapılmamıştır. Bu nedenle özel bir uyarı bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuklarda ELIGARD'ın güvenliliği ve etkililiği ortaya konmamıştır (Bkz. Bölüm 4.3). Çocuklara uygulanmamaktadır. ELIGARD pediatrik hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Geriyatrik popülasyon:

Özel bir uyarı bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

ELIGARD aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

Leuprorelin asetata, diğer GnRH agonistlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık halinde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doğru sulandırma: Ürünün hatalı sulandırılmasına bağlı olarak klinik etkililikte eksiklik gözlenebilir. Hazırlama ve uygulama için talimatlar ve şüpheli veya bilinen uygulama hataları durumunda testosteron seviyelerinin incelenmesi için Bkz. Bölüm 4.2 Bölüm 4.6.

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabilir.

QT uzaması geçmişi veya risk faktörü teşkil eden hastalarda ve QT aralığını uzatma ihtimali olan tıbbi ürünleri eşzamanlı kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5) hekimler, ELIGARD uygulamasını başlatmadan önce Torsade de pointes potansiyeli dahil olmak üzere fayda risk oranını değerlendirmelidir.

Kardiyovasküler hastalıklar: GnRH agonistleri kullanılan erkeklerde, miyokart enfarktüsü, ani kardiyak ölüm ve felç bildirilmiştir. Bildirilen olasılık oranları baz alındığında, risk düşük görünmektedir ve prostat kanserli hastalarda tedavi belirlenirken kardiyovasküler risk faktörleri ile birlikte dikkatle değerlendirilmelidir. GnRH agonistleri alan hastalarda, kardiyovasküler hastalık gelişmesini düşündüren semptomlar ve işaretler izlenmelidir ve mevcut klinik tedaviye göre yönetilmelidir.

Geçici testosteron artışı: Leuprorelin asetat, diğer GnRH agonistleri gibi, tedavinin ilk haftası boyunca testosteron, dihidrotestosteron ve asit fosfatazın serum konsantrasyonlarında geçici bir artışa neden olmaktadır. Hastalarda kemik ağrısı, nöropati, hematüri ya da üreter veya mesane çıkışında obstrüksiyonu içeren yeni semptomlar görülebilir ya da mevcut semptomlarda kötüleşme ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sürdürüldüğünde bu semptomların genellikle azaldığı görülmektedir.

Leuprorelin tedavisinden 3 gün önce başlatılan ve tedavinin ilk iki-üç haftası boyunca sürdürülen uygun bir antiandrojenin ilave olarak uygulanması düşünülmelidir. Bu uygulamanın, başlangıçta serum testosteron düzeyinde ortaya çıkan artıştan kaynaklanan sekelleri önlediği bildirilmiştir.

Cerrahi kastrasyonu takiben, ELIGARD erkek hastaların serum testosteron düzeylerinde daha fazla düşüşe yol açmaz.

Kemik dansitesi: Tıbbi literatürde, orşiektomi uygulanan ya da GnRH agonistleri ile tedavi edilen erkek hastalarda kemik dansitesinin azaldığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Antiandrojen tedavisi, osteoporozdan kaynaklanan kırıkların riskini anlamlı ölçüde artırmaktadır. Bu konu hakkında yalnızca sınırlı veriler mevcuttur. 22 aylık farmakolojik androjen baskılama tedavisini takiben hastaların %5'inde, 5 ila 10 yıllık tedaviden sonra hastaların %4'ünde osteoporozdan kaynaklanan kırıklar gözlenmiştir. Osteoporozdan kaynaklanan kırık riski, genellikle patolojik kırıklara kıyasla daha yüksektir.

Uzun süreli androjen deprivasyonu dışında, ileri yaş, sigara içme ve alkollü içki tüketimi, obezite ve yetersiz egzersiz de osteoporoz gelişimini etkileyebilir.

Pitüiter apopleksi: Pazarlama sonrası izlemlerde, GnRH agonistlerinin uygulanmasından sonra, çoğunluğu birinci dozdan sonraki 2 hafta içinde, bazıları da birinci saat içinde meydana gelen seyrek hipofizer apopleksi (hipofiz bezi enfarktüsüne sekonder klinik sendrom) olguları bildirilmiştir. Bu olgularda, hipofizer apopleksi ani baş ağrısı, kusma, görmede değişimler, oftalmopleji, değişen mental durum ve bazen kardiyovasküler kollaps şeklinde ortaya çıkmıştır. Acil tıbbi müdahale gerekmektedir.

Hiperglisemi ve diyabet: GnRH analogları ile tedavi edilen erkeklerde, hiperglisemi ve diyabet gelişimi riskinde artış bildirilmiştir. Hiperglisemi, diabetes mellitus gelişmesine veya diyabetli hastalarda glisemik kontrolün kötüleşmesine sebep olabilir. Bir GnRH agonisti ile tedavi edilen hastalarda, kan glukoz değeri ve/veya glikozile hemoglobin (HbA1c) periyodik olarak izlenmeli ve hiperglisemi veya diyabet için hali hazırda uygulanan tedavi ile birlikte kontrol edilmelidir.

Konvülsiyonlar: Pazarlama sonrası raporlarda, predispozan faktör öyküsü olan ya da olmayan leuprorelin asetat tedavisi gören hastalarda konvülsiyon olduğu gözlenmiştir. Konvülsiyonlar güncel klinik pratiğe göre yönetilmelidir.

Diğer Durumlar: Fatal komplikasyonlar ile veya fatal komplikasyonlar olmaksızın paralizde payı olan, üreter obstrüksiyonu ve omurilik kompresyonu vakaları, GnRH agonistleri ile bildirilmiştir. Omurilik kompresyonu ya da böbrek fonksiyon bozukluğu gelişmesi durumunda, bu komplikasyonlar için standart tedaviye başlanmalıdır.

Üriner sistem obstrüksiyonu bulunan hastaların yanı sıra, vertebra ve/veya beyin metastazları olan hastalar, tedavinin ilk birkaç haftası boyunca yakından izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ELIGARD ile farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi araştırmaları yapılmamıştır. Leuprorelin asetat ile diğer tıbbi ürünler arasında herhangi bir etkileşime ilişkin bildirim mevcut değildir.

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabileceği için, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler veya Torsade de pointes'i indükleyici sınıf IA (örn. kinidin, dizopiramid) veya sınıf III (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmik tıbbi ürünleri, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler, vb. ilaçlar ile ELIGARD 7,5'in eşzamanlı kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi : X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.

Gebelik dönemi

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz. ELIGARD gebelik döneminde kontrendikedir.

Risk özeti

Hayvan çalışmalarındaki bulgulara ve etki mekanizmasına dayanarak, ELIGARD gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda, ilaçla ilişkili risk hakkında bilgi sağlayacak bir veri bulunmamaktadır. ELIGARD tedavisi ile ortaya çıkan, beklenen hormonal değişiklikler gebelik kaybı riskini arttırmaktadır. Hayvan gelişim ve üreme çalışmalarında, sıçanlarda gestasyon boyunca leuprorelin asetat uygulanmasından sonra majör fetal anomaliler gözlenmiştir. Gebe hastalara ve üreme potansiyeli olan kadınlara fetüs üzerindeki potansiyel risk anlatılmalıdır.

Hayvan verileri

Hayvan gelişim ve üreme çalışmalarında, gestasyon boyunca leuprorelin asetat uygulanmasından sonra majör fetal anomalilergözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda artan fetal mortalite ve azalan fetal ağırlık gözlenmiştir. Fetal mortalitenin etkileri, bu ilacın yol açtığı hormonal seviyedeki değişikliklerin beklenen sonuçlarıdır.

Laktasyon dönemi

ELIGARD kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanamaz.

ELIGARD'ın güvenliliği ve etkililiği kadınlarda kanıtlanmamıştır. ELIGARD'ın anne sütünde bulunması, emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için ve emzirilen çocukta ELIGARD'ın ciddi advers reaksiyon potansiyeli sebebiyle, ilacın anne için önemi göz önünde bulundurarak, emzirmeyi bırakma veya ilacı bırakma kararı alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Leuprorelin asetat, doğal olarak ortaya çıkan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH)'un sentetik bir nonapeptid agonistidir ve sürekli olarak uygulandığında hipofizer gonadotropin sekresyonunu inhibe eder ve erkeklerde testiküler steroidogenezi baskılar. Sonuç olarak üreme yeteneği geri dönüşlü olarak etkilenir.

Etki mekanizması sebebiyle, ELIGARD üretme potansiyeli olan erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ELIGARD'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin araştırmalar yapılmamıştır.

Tedavinin olası yan etkileri olan ya da altta yatan hastalıktan kaynaklanan bitkinlik, baş dönmesi ve görme bozuklukları, araç ve makine kullanma yeteneğinin bozulmasına neden olabilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ELIGARD ile görülen advers reaksiyonlar, yani bazı hormon düzeylerindeki artış ve düşüşler, temel olarak leuprorelin asetatın spesifik farmakolojik etkisine bağlıdır. En sık bildirilen advers reaksiyonlar sıcak basması, bulantı, bitkinlik ve yorgunluk ile enjeksiyon yerindeki geçici lokal iritasyondur. Hafif veya orta sıcak basmaları hastaların yaklaşık %58'inde ortaya çıkmaktadır.

İlerlemiş prostat karsinomu olan hastalarda ELIGARD ile yürütülen klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre şu yaklaşımla rapor edilmiştir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

ELIGARD ile yapılan klinik araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Nazofarenjit

Yaygın olmayan : İdrar yolu enfeksiyonu, lokal deri enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Hematolojik değişiklikler (kırmızı kan hücresi sayısı ve hematokritte azalma), anemi (hemoglobinde azalma)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Diabetes mellitusta kötüleşme

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Anormal rüyalar, depresyon, azalmış libido

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Sersemlik hali, baş ağrısı, hipoestezi, insomnia, tat alma bozukluğu, koku alma bozukluğu, vertigo

Seyrek : Anormal istemsiz hareketler

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor : QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Sıcak basması

Yaygın olmayan : Hipertansiyon, hipotansiyon

Seyrek : Senkop, kollaps

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan : Rinore, dispne

Bilinmiyor : İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı, diyare, gastroenterit / kolit

Yaygın olmayan : Konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi, kusma

Seyrek : Şişkinlik, geğirme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Ekimozlar, eritem

Yaygın : Pruritus, gece terlemeleri Yaygın olmayan : Ciltte ıslaklık, terlemede artış Seyrek : Alopesi, deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji, ekstremite ağrısı, miyalji, rigor, zayıflık Yaygın olmayan : Sırt ağrısı, kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Seyrek idrara çıkma, idrar yapmada güçlük, dizüri, noktüri, oligüri Yaygın olmayan : Mesane spazmı, hematüri, idrara çıkma sıklığında artış, üriner

retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Meme hassasiyeti, testiküler atrofi, testis ağrısı, infertilite, meme hipertrofisi, ereksiyon bozukluğu, penis boyutunda azalma

Yaygın olmayan : Jinekomasti, impotans, testiküler bozukluk

Seyrek : Meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Yorgunluk, enjeksiyon yerinde yanma, enjeksiyon yerinde parestezi Yaygın : Bitkinlik, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde morarma,

enjeksiyon yerinde iğne batmaları,

Yaygın olmayan : Enjeksiyon yerinde kaşıntı, enjeksiyon yerinde endürasyon, letarji, ağrı, ateş

Seyrek : Enjeksiyon yerinde ülserasyon

Çok seyrek : Enjeksiyon yerinde nekroz

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatinin fosfokinaz artışı, uzamış koagülasyon zamanı

Yaygın olmayan : Alanin aminotransferazda artış, kan trigliseridlerinde artış, uzamış protrombin zamanı, kilo artışı

Leuprorelin asetat tedavisi ile genellikle ortaya çıktığı bildirilmiş olan diğer advers reaksiyonlar şunlardır: periferik ödem, pulmoner embolizm, palpitasyonlar, miyalji, kas

zayıflığı, deri hasasiyetinde değişiklik, titreme, döküntü, amnezi ve görme bozuklukları. Bu sınıftaki ürünlerin uzun süreli kullanımı ile kas atrofisi gözlenmiştir.

Önceden mevcut hipofiz apopleksisinde infarkt hem kısa, hem uzun etkili GnRH agonistleri ile tedavi sonrasında seyrek olarak raporlanmıştır. Trombositopeni ve lökopeni de seyrek olarak raporlanan advers reaksiyonlar arasındadır. Glukoz toleransında değişiklikler bildirilmiştir.

GnRH agonist analoğunun uygulanmasından sonra konvülsiyonlar bildirilmiştir (Bölüm 4.4.).

ELIGARD enjeksiyonundan sonra bildirilen lokal advers olaylar, derialtı enjeksiyon yoluyla uygulanan benzer ürünlerle ilişkili olarak sıklıkla bildirilen tipik olaylardır.

Genel olarak, derialtı enjeksiyonu takiben ortaya çıkan bu lokalize advers olaylar hafiftir ve kısa süreli olarak tanımlanmıştır.

GnRH agonist analoğunun uygulanmasından sonra nadiren anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.

Kemik yoğunluğundaki değişiklikler

Tıbbi literatürde, orşiektomi uygulanan ya da GnRH analogu ile tedavi edilen erkek hastalarda kemik dansitesinin azaldığı bildirilmiştir. Leuprorelin ile uzun dönemli tedavide, osteoporoz belirtilerinde artış gözlenebilmesi beklenebilecek bir durumdur. Osteoporoza bağlı kırık riskindeki artış konusunda Bkz. Bölüm 4.4.

Hastalığın belirti ve semptomlarının alevlenmesi

Leuprorelin asetat ile tedavi, ilk birkaç hafta boyunca hastalığın bulgu ve belirtilerinin alevlenmesine neden olabilmektedir. Vertebra metastazları ve/veya üriner obstrüksiyon ya da hematüri gibi sorunların şiddetlenmesi durumunda, zayıflık ve/veya alt ekstremitelerde parestezi gibi nörolojik sorunlar ya da üriner semptomlarda kötüye gidiş ortaya çıkabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.