DUXALTA 30 mg 28 kapsül { Ali Raif } Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her kapsül 30 mg duloksetine eşdeğer 33,69 mg duloksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler

Şeker kürecikleri..............66,29 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Kapsül (enterik kaplı mikropelletler içerir).

Opak lacivert kapak ve opak beyaz vücuda sahip “3” büyüklüğünde sert jelatin kapsüllerin içine doldurulmuş beyaz renkli pelletlerdir.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUXALTA, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), kronik kas iskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan hastaların tedavisinde endikedir.

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

  Yetişkinler

  Majör depresif bozukluk (MDB) :

  Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg’dır. Günde tek doz 60 mg’ın üzerindeki maksimum günde 120 mg’a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.

  Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif cevabın konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir. Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizot geçmişi olan hastalarda günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

  Genel anksiyete bozukluğu (GAB):

  Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg’dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60 mg’a çıkarılmalıdır.

  Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60 mg’dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).

  Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg’a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirilmiştir. 60 mg’a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg’a veya 120 mg’a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı olmalıdır. Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir.

  Diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA):

  Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg’dır. Günde tek doz 60 mg’ın üzerindeki maksimum günde 120 mg’a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonu geniş bireysel değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg’a yetersiz cevap veren hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.

  Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en azından her 3 ayda bir) (bkz. bölüm 5.1).

  Fibromiyalji (FM):

  DUXALTA’nın önerilen dozu günde tek doz 60 mg’dır. Tedavide günde tek doz 60 mg’a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg’ın üzerindeki dozların hatta 60 mg’lık doza yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

  Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. Duloksetin’in fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Duloksetin’in daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam eden tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.

  Kronik kas iskelet ağrısı (KA):

  DUXALTA’nın önerilen dozu günde tek doz 60 mg’dır. Tedavide günde tek doz 60 mg’a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg’ın üzerindeki dozların hatta 60 mg’lık doza yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

  Duloksetin’in 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

  Uygulama şekli:

  DUXALTA, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen) kaplamayı etkileyebilir. DUXALTA öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

  Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DUXALTA ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klirensi < 30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).

  DUXALTA, herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2)

  Pediyatrik popülasyon:

  Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1).

  Duloksetinin 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalardaki genel anksiyete bozukluğunun tedavisi için güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de tanımlanmaktadır.

  Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisi için güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta veya genel anksiyete bozukluğunda DUXALTA günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

  Tedavinin kesilmesi

  Tedavi aniden kesilmemelidir. DUXALTA ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta süresince azaltılmalı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

  DUXALTA’dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DUXALTA’ya geçiş

  MAOİ tedavisi kesildikten sonra DUXALTA tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DUXALTA tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

  4.3. Kontrendikasyonlar

  Aşırı Duyarlılık: DUXALTA, duloksetine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

  Monoamin oksidaz inhibitörleri: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarla ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

  Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği: DUXALTA, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

  Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin: DUXALTA ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)’nin kombine kullanımı duloksetinin plazma konsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

  Kontrol edilemeyen hipertansiyon: Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DUXALTA ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

  Ciddi böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

  • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Uyarılar:

    Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma,/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

    Mani ve nöbetler

    DUXALTA mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

    Midriyazis

    Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da risk altındaki akut dar açılı glokom hastalarına DUXALTA reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

    Kan basıncı ve kalp atım hızı

    Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif kriz vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle, özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olan hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncında artışla, durumu kötüleşebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

    Böbrek yetmezliği

    Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klirens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3’e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2’ye bakınız.

    Serotonin Sendromu

    Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI’lar, SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dahil), MAOİ gibi serotonin metabolizmasını bozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmitter sistemlere etki edebilen diğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatı tehdit edici potansiyeli olabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. 4.3 ve 4.5).

    Serotonin sendromu semptomları mental durum değişikliklerini (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örn. taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromusküler anormalliklari (hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veya gastrointestinal semptomları (örn. bulantı, kusma, diyare) içerebilir.

    Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

    Sarı kantaron

    DUXALTA’nın sarı kantaron (St. John’s wort (Hypericum perforatum)) içeren bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

    İntihar

    Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu: Depresyon, intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlı remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir sürede gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Genelde klinik deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

    DUXALTA’nın reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Bu nedenle majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde alınan aynı önlemler, diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de alınmalıdır.

    İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük risk altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmalarının metaanalizi, plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanlarla birlikte intihar davranışında 25 yaş altındaki hastalarda artış riski olduğunu göstermiştir.

    Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlangıcında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakın takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

    Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı

    Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk faktörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzüntülü düşünceler ve duyguları bildirmeleri için hastaları teşvik etmelidir.

    Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

    DUXALTA çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyon, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir (bkz. bölüm 4.8).

    Hemoraji

    Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI’lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI’lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAİİ’ler veya asetil salisilik asit (ASA)) kullanan hastalarda ve bilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

    Hiponatremi

    Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L’den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna (SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yakın zamanda sıvı dengesindeki değişiklik öyküsü olan veya sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaşan yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar gibi yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

    Tedavinin kesilmesi

    Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (bkz. bölüm 4.8).

    Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45’inde meydana gelmiştir. SSRI ve SNRI’larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve doz azaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlı olabilir.

    En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilk birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtiler yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadir görülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavi kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göre azaltılır (bkz bölüm 4.2).

    Yaşlılar

    Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan ve genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

    Akatizi / psikomotor huzursuzluk

    Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydana gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

    Duloksetin içeren tıbbi ürünler

    Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımından sakınılmalıdır.

    Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

    Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çoğu, tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarak hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda duloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

    Şeker kürecikleri

    DUXALTA, yardımcı madde olarak şeker kürecikleri içermektedir. Şeker kürecikleri, sukroz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

    Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ): Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içinde tedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarı ömrü nedeniyle, DUXALTA’yı bıraktıktan sonra ve MAOİ’ye başlamadan önce en az 5 gün ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

    DUXALTA’nın moklobemid gibi seçici geri dönüşümlü MAOİ’leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayan MAOİ’dir ve DUXALTA ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir. (bkz. bölüm 4.4).

    CYP1A2 inhibitörleri: CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin CYP1A2’nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksek konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klirensini %77 azaltırken, EAA0-1’yı 6 kat artırır. Bu nedenle DUXALTA fluvoksamin gibi CYP1A2’nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

    MSS ilaçları: Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiyazepinler, morfinomimetikler, antipsikotikler, fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerle birlikte DUXALTA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

    Serotonerjik ajanlar: Nadir vakalarda SSRI/SNRI’lar ile birlikte serotonerjik ajanları kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DUXALTA, SSRI’lar, SNRI’lar gibi serotonerjik ajanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklikantidepresanlar, moklobemid veya linezolid gibi MAOİ, sarı kantaron (St. John’s wort (Hypericum perforatum)), tramadol, petidin, triptofan ve triptanları içeren 5-hidroksitriptamin reseptör agonistleri ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunması önerilebilir (bkz. bölüm 4.4).

    Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

    CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler: CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile birlikte kullanıldığında anlamlı olarak etkilenmemiştir.

    CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler: Duloksetin CYP2D6’nın orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA’sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile (günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu %71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması önerilmemektedir. DUXALTA, ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birlikte kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan ürünlere dikkatli olunmalıdır.

    Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitro çalışmaların sonuçları duloksetinin CYP3A’nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

    Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar: Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riski potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetin uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum koşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR’de ya da R veya S-varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

    Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

    Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birlikte kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.

    CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Genel tavsiye

    Gebelik kategorisi: C

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

    Gebelik dönemi

    Gebelik döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI’ların özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini arttırabileceğini göstermektedir. Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışma yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin geri alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.

    Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde maternal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilme semptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleri içerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana gelir.

    Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI’lar veya SNRI’lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DUXALTA ile tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DUXALTA’yı azaltarak kesmeyi düşünebilir.

    Laktasyon dönemi

    Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozu maternal dozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0,14’ü kadardır. (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DUXALTA kullanımı önerilmemektedir.

    En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3,5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 Lig/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir.

    Üreme yeteneği / Fertilite

    Duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur ve kadınlar üzerindeki etkisi sadece maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgindir.

    Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m² temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DUXALTA kullanımında sedasyon ve baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon ya da baş dönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanma gibi potansiyel tehlikeli işlerden kaçınmalıdırlar.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    a. Güvenlilik profili özeti

  Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak, yaygın görülen advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.

  Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık, hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

  Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz ve ajitasyondur.

  Osteoartrite bağlı kronik ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

  Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş dönmesi ve yorgunluktur.

  • b. Advers reaksiyonların özeti

  Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve spontan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

  Advers reaksiyonlar

  Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

  Enfeksiyonlar ve enfestasyonları

  Yaygın olmayan: Larenjit

  Bağışıklık sistemi hastalıkları

  Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

  Endokrin hastalıkları

  Seyrek: Hipotiroidizm

  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  Yaygın: İştah azalması

  Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)

  Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz salınımı sendromu)⁶

  Psikiyatrik hastalıklar

  Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, oryantasyon bozukluğu, apati

  Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

  Sinir sistemi hastalıkları

  Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans

  Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi

  Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

  Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶, ekstrapiramidal semptomlar⁶

  Göz hastalıkları

  Yaygın: Bulanık görme

  Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu

  Seyrek: Glokom

  Kulak ve iç kulak hastalıkları

  Yaygın: Tinnitus¹

  Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

  Kardiyak hastalıklar

  Yaygın: Palpitasyonlar

  Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

  Vasküler hastalıklar

  Yaygın: Kan basıncı artışı³, sıcak basması

  Yaygın olmayan: Senkop², hipertansiyon^3,7, ortostatik hipotansiyon², periferal soğukluk Seyrek: Hipertansif kriz^3,6

  Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

  Yaygın: Esneme

  Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

  Gastrointestinal hastalıklar

  Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu

  Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans

  Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit, disfaji

  Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu, mikroskobik kolit⁹

  Hepatobiliyer hastalıklar

  Yaygın olmayan: Hepatit¹2 3 4 5, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarı

  Seyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

  Deri ve deri altı doku hastalıkları

  Yaygın: Terlemede artış, döküntü

  Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış

  Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

  Çok seyrek: Kutanöz vaskülit

  Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

  Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı

  Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi

  Seyrek: Trismus

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

  Yaygın: Disüri, pollaküri

  Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma

  Seyrek: Anormal idrar kokusu

  Üreme sistemi ve meme hastalıkları

  Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi

  Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu, testiküler ağrı

  Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

  Yaygın: Düşmeler⁷8, yorgunluk

  Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁹, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, yürüme güçlüğü

  Araştırmalar

  Yaygın: Kilo azalması

  Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı

  Seyrek: Kolesterol artışı

  dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, miyalji, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

  Genel olarak, SSRI’lar ve SNRI’lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

  Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. HbA1c düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalarda HbA1c de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta %0,3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

  Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

  Pediyatrik popülasyon

  Klinik çalışmalarda, 7 ila 17 yaşlarında majör depresif bozukluğu olan toplam 509 pediyatrik hasta ve 7 ila 17 yaşlarında genel anksiyete bozukluğu olan toplam 241 pediyatrik hasta duloksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak, çocuklarda ve ergenlerde duloksetinin advers reaksiyon profili yetişkinlerde görülene benzerdir.

  Yürütülen klinik çalışmalarda ilk olarak duloksetin koluna randomize edilen toplam 467 pediyatrik hasta, 10 haftada plasebo ile tedavi edilen 353 hastadaki ortalama 0,9 kg artış ile kıyaslandığında ortalama 0,1 kg kilo kaybı yaşamıştır. Sonradan, 4 ila 6 aydan fazla bir uzatma döneminde ortalama sayıdaki hasta, yaş- ve cinsiyet- eşleşmesinden elde edilen popülasyon verilerine göre beklenen başlangıç kilo persentili doğrultusunda iyileşme eğilimi göstermiştir.

  Duloksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, 9 aylık çalışmalarda boy persentilinde %1’lik genel ortalama düşüş (7-11 yaşlarındaki çocuklarda %2’lik düşüş ve 12-17 yaşlarındaki ergenlerde %0,3’lük artış) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Duloksetinle 5400 mg’a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümler meydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma ve taşikardidir.

  Doz aşımının tedavisi

  Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava yolu açık tutulmalıdır. Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerle birlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksek hacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfüzyon ve kan değişimi perfüzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.

  • 
    

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar

    ATC kodu: N06AX21

    Etki mekanizması:

    Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjik ve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalinin ekstraselüler düzeylerini artırır.

    Farmakodinamik etkiler:

    Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin ağrı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarının potansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik:

    Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg’daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut çalışmalarının 3’ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplam beşinde gösterilmiştir.

    Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızları açısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

    Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ile karşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0,004). 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29’dur.

    52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB’si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0,001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların %14,4’ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33,1’inde depresif belirtilerin (p<0,001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

    Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg’ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg’ın tolerabilitesi genç yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

    Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5’inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olan yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

    Duloksetin, plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğü gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboyla karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin, HAM-A total skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.

    Relaps önleyici çalışmada, 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg - 120 mg, relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0,001) relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps insidansı, duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42’dir.

    Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 30-120 mg’ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin ile tedavi edilen hastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyi gösteren bir çalışmada değerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 30-120 mg’ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin hastaların çalışmalarında görülenlerle benzerdir. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle popülasyonda bu dozun kullanımında dikkatli olunması önerilir.

    Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş) yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalar çıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11- nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

    Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasında belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır. Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65’ine karşılık plasebo ile tedavi edilen hastaların %40’ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26’dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30’dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

    Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg’la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

    Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır. Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaş arasında 800 pediyatrik hastada iki adet randomize, çift-kör, paralel klinik çalışma gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Bu iki çalışma altı aylık kontrollü uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif (fluoksetin) kontrollü akut fazı içermektedir. Duloksetin (30-120 mg) de aktif kontrol kolu da (fluoksetin 20-40 mg) Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki (Childhood Depression Rating Scale -Revised /CDRS-R) başlangıçtan bitişe kadar olan değişikliklere göre istatistiki olarak plasebodan ayrılmamıştır. Fluoksetinle tedavi edilenlerle kıyaslandığında duloksetin alan hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle, çoğunlukla bulantı nedeniyle, tedaviye devam etmeme daha fazla görülmüştür. 10 haftalık akut tedavi döneminde intihar davranışları bildirilmiştir (duloksetin 0/333 [%0], fluoksetin 2/225 [%0,9], plasebo 1/220 [%0,5]). Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarak duloksetin koluna randomize edilmiş 333 hastanın 6’sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize edilmiş 225 hastanın 3’ü intihar davranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hasta başına duloksetin için 0,039, fluoksetin için 0,026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetine geçirilen bir hasta duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

    Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg’dan 60 mg’a yavaş doz yükselmesine izin vermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10. haftasından sonra GAB için PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi (duloksetin ve plasebo arasındaki ortalama fark 2,7 puan [%95 CI 1,3-4,0]) duloksetinle tedavi GAB semptomlarında istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir. Etkinin devamı değerlendirilmemiştir. 10 haftalık akut tedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebo grupları arasındaki advers olaylar nedeniyle ilacın bırakılmasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Akut fazdan sonra plasebodan duloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemi süresince duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplam fayda/risk üzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel Özellikler

    Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumuna bağlı olarak denekler arası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

    Emilim:

    Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

    Dağılım:

    Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin, albumin ve alfa1-asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

    Biyotransformasyon:

    Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir. CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarak araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğu bilgisini vermektedir.

    Eliminasyon:

    Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klirensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oral dozdan sonra görünen plazma klirensi 33-261 L/sa (ort.101 L/sa) arasında değişmektedir.

    Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

    Veri bulunmamaktadır.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Cinsiyet

    Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klirensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klirens aralığındaki örtüşmeye nedeniyle cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

    Yaş

    Genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun) ancak değişikliklerin boyutu doz ayarlamasını gerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

    Böbrek Yetmezliği

    Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

    Karaciğer Yetmezliği

    Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda duloksetinin görünür plazma klirensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2-3 kat uzun ve EAA 3,7 kat yüksektir.

    Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

    Emziren anneler

    En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündeki duloksetin miktarı yaklaşık 7 mikrogram/gün’dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememektedir.

    Pediyatrik popülasyon

    Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda günde bir defa oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalı popülasyon modelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterize edilmiştir. Model pediyatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonunun çoğunlukla yetişkin hastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

    6.1. Yardımcı maddelerin listesi

    Baz şeker veya temel şeker [sukroz ihtiva eder],

    Şeker tozu [sukroz ihtiva eder],

    PVPK (30),

    HPMC E5,

    Mısır Nişastası,

    Demineralize su,

    Polisorbat 80 (Tween 80),

    Poliplasdon-XL (Krospovidon),

    Hipromelloz (HPMC 6 CPS),

    Talk,

    Hipromelloz ASMF,

    Trietil sitrat,

    İzopropil alkol,

    Metilen klorür,

    Jelatin (sığır jelatini),

    Titanyum dioksit,

    İndigo karmin

    6.2. Geçimsizlikler

    Geçerli değil.

    6.3. Raf ömrü

    24 ay

    • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

       

      6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

      Kutuda, Al/PVC-PVDC blisterde, 28 kapsül. Kapsüller, her bir blister boşluğuna bir kapsül olmak üzere perforajlı olarak ambalajlanmaktadır.

      6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

      Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

      Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

      İLAÇ EŞDEĞERLERİ

      Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
      DOLETIN	8699543160030
      DOSETIA	8699540160019
      DULATEC	8697936154864	138.62TL
      DULAXAT	8680199156317
      DULESTER	8699680160047	192.98TL
      Diğer Eşdeğer İlaçlar

      	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
      	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
      	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.