CORELAR 10 mg/2 ml IV infüzyonluk çözelti (4 ampül) Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller, Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX11

Etki mekanizması

Tedizolid fosfat bir oksazolidinon fosfat ön ilacıdır. Tedizolidin antibakteriyel etkinliği, protein sentezinin inhibisyonuyla sonuçlanan bakteriyel ribozomun 50S alt ünitesine bağlanmasına aracı olmaktadır.

Tedizolid, primer olarak Gram-pozitif bakterilere karşı etkindir.

Tedizolid, in vitro enterokok, stafılokok ve streptokoka karşı bakteriyostatiktir.

Direnç

Stafılokok ve enterokoklarda oksazolidinon direncine yol açan mutasyonlardan en yaygın görülenleri, 23S rRNA genlerinin bir ya da daha fazla kopyasındadır (G2576U ve T2500A).

23 S rRNA ya da ribozomal proteinleri (L3 ve L4) kodlayan kromozomal genlerdeki mutasyonlar aracılığıyla oksazolidinonlara dirençli organizmalar genellikle tedizolide çapraz dirençlidir.

İkinci bir direnç mekanizması, plazmid aracılı ve transpozonla ilişkili kloramfenikol-florfenikol dirençli (cfr) gen tarafından kodlanmadır ve stafılokok ve enterokoklarda oksazolidinonlar, fenikoller, linkozamidler, plöromutilinler, streptogramin A ve 16 üyeli makrolitlere direnç oluşturmaktadır. C5 pozisyonundaki bir hidroksimetil grubu nedeniyle, tedizolid, kromozom mutasyonlannın yokluğunda cfrgeni eksprese eden Staphylococcus aureussuşlarına karşı etkinliğini korumaktadır.

Etki mekanizması, oksazolidinon sınıfından olmayan antibakteriyel tıbbi ürünlerden farklıdır; bu nedenle, tedizolid ve diğer antibakteriyel tıbbi ürün sınıfları arasında çapraz direnç olasılığı düşüktür.

Diğer antibakteriyel ve antifungal ajanlarla kombinasyon halinde antibakteriyel etkinlik Tedizolid ve amfoterisin B, aztreonam, seftazidim, seftriakson, siprofloksasin, klindamisin, kolistin, daptomisin, gentamisin, imipenem, ketokonazol, minosiklin, piperasilin, rifampisin, terbinafın, trimetoprim/sülfametoksazol ve vankomisinli in vitroilaç kombinasyon çalışmalarında, sinerji ya da antagonizm endikasyonu görülmemiştir.

Test kesme noktalarına duyarlılık

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) kesme noktaları şunlardır:

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

EAA/MIC oranı, fare bacağı ve akciğerindeki S. aureusenfeksiyon modellerindeki etkililikle en iyi bağıntıyı kurduğu kanıtlanan farmakodinamik parametredir.

Fare bacağındaki bir S. aureusenfeksiyon modelinde, tedizolidin antibakteriyel etkinliği granülosit yokluğunda azalmıştır. Nötropenik farelerde bakteriyostaza ulaşmak için EAA/MIC oranı, immünokompetan hayvanlardakinin en az 16 katıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özgün patojenlere karşı klinik etkililik

Her bir endikasyon altında listelenen ve in vitrotedizolide duyarlı olan patojenlere karşı yapılan klinik çalışmalarda etkililik kanıtlanmıştır.

Akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonları

•    Staphylococcus aureus

•    Streptococcus pyogenes

•    Streptococcus agalactiae

•    Streptococcus anginosusgrubu (S. anginosus, S. intermediusve S. constellatusdahil) Diğer ilgili patojenlere karşı antibakteriyel etkinlik

İn vitroçalışmalar aşağıdaki patojenlerin edinilmiş direnç mekanizması yokluğunda tedizolide karşı duyarlı olacaklarına işaret etse de, bu patojenlere karşı klinik etkililik kanıtlanmamı ştır.

•    Staphylococcus lugdunensis

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonlarının tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda, SIVEXTRO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (bkz bölüm 4.2 pediyatrik popülasyon hakkında bilgilendirme).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Oral ve intravenöz tedizolid fosfat, fosfatazlar tarafından hızla mikrobiyolojik olarak aktif kısım olan tedizolide dönüştürülen bir ön ilaçtır. Bu bölümde tedizolidin yalnızca farmakokinetik profili tartışılmaktadır. Farmakokinetik çalışmalar sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiştir ve popülasyon farmakokinetik analizleri Faz 3 çalışmalarındaki hastalar üzerinde yapılmıştır.

Emilim:

Kararlı durumda, tedizolidin sırasıyla ortalama (SD) Cmaks değerleri 2.2 (0.6) ve 3.0 (0.7) pg/mL ve EAA değerleri 25.6 (8.5) ve 29.2 (6.2) pgsa/mL, tedizolid fosfatın oral ve intravenöz uygulamasında benzerdir. Tedizolidin mutlak biyoyararlanımı %90’ın üzerindedir. Pik plazma tedizolid konsantrasyonlarına, açlık koşullan altında oral SIVEXTRO uygulamasından sonra yaklaşık 3 saat içinde ulaşılmaktadır.

Tedizolid fosfat açlık durumu ile ilgili olarak yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, tedizolidin pik konsantrasyonlan (Cmaks) yaklaşık %26 oranında düşmekte ve 6 saat gecikmektedir; toplam maruziyet (EAAo-oo) açlık ve tokluk koşulları arasında değişmemektedir.

Dağılım:

Tedizolidin insan plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı yaklaşık %70-90’dır.

200 mg tek bir intravenöz tedizolid fosfat uygulamasından sonra sağlıklı yetişkinlerde (n=8) tedizolidin ortalama kararlı hal dağılım hacmi, 67 ila 80 L’dir.

Biyotransformasvon:

Tedizolid fosfat, endojen plazma ve doku fosfatazları tarafından, mikrobiyolojik olarak aktif kısım olan tedizolide dönüştürülmektedir. Plazmadaki toplam radyokarbon EAA değerinin yaklaşık %95’ini temsil eden tedizolid dışında, dolaşımda başka önemli bir metabolit yoktur. Tedizolid, havuzlanmış insan karaciğer mikrozomlarıyla inkübe edildiğinde stabildir; bu da, tedizolidin hepatik CYP450 enzimleri için bir substrat olmadığına işaret etmektedir. Çoklu sülfotransferaz (SULT) enzimleri (SULT1A1, SULT1A2 ve SULT2A1) dışkıda bulunan inaktif ve dolaşıma girmeyen sülfat konjugatım oluşturmak için tedizolidin biyotransformasyonuna dahil olmaktadır.

Eliminasvon:

Tedizolid, dışkı yoluyla, primer olarak dolaşıma girmeyen sülfat konjugatı halinde atılmaktadır. Açlık koşullan altında ¹⁴C-etiketli tekli oral doz SIVEXTRO uygulaması yapıldıktan sonra, eliminasyonun büyük kısmı karaciğer yoluyla gerçekleşmiştir ve radyoaktif dozun %81.5’i feçeste, %18’i idrarda bulunmuştur ve eliminasyonun büyük bölümü (>%85) 96 saat içinde gerçekleşmiştir. Uygulanan SIVEXTRO dozunun %3’ünden daha azı aktif tedizolid olarak atılmıştır. Tedizolidin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 12 saat ve intravenöz klerensi 6-7 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Tedizolid, doz ve süre açısından doğrusal farmakokinetikler göstermiştir. Tedizolidin Cmax ve EAA değerleri, tekli oral 200 mg ila 1200 mg ve intravenöz 100 mg ila 400 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmiştir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 3 gün içinde ulaşılmıştır ve yaklaşık 12 saatlik bir yarı ömür ile tahmin edildiği gibi çoklu günde bir kez oral veya intravenöz uygulama yapıldıktan sonra yaklaşık %30 yalın aktif madde birikimi olduğuna işaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dk. olarak tanımlanmış) olan 8 gönüllüde tek bir 200 mg IV SIVEXTRO dozu uygulandıktan sonra, 8 sağlıklı kontrol gönüllüsü ile karşılaştırıldığında Cmaks temelde değişmemiştir ve EAAo-oo %10’dan daha düşük bir oranda değişmiştir. Son dönem böbrek hastalığı (eGFR <15 mL/dk.) olan gönüllülerde yapılan incelemeye göre, hemodiyaliz tedizolidi sistemik dolaşımdan anlamlı düzeyde uzaklaştırmamaktadır. eGFR değeri, MDRD4 eşitliği kullanılarak hesaplanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Tek bir 200 mg oral SIVEXTRO dozu uygulaması yapıldıktan sonra, orta dereceli (n=8) veya şiddetli (n=8) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıfları B ve C) tedizolidin farmakokinetikleri değişmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Tek bir oral ya da IV SIVEXTRO 200 mg dozu uygulandıktan sonra, tedizolidin farmakokinetikleri adolesan gönüllülerde (12 ila 17 yaşında; n=20) incelenmiştir. Oral veya IV tedizolid 200 mg uygulamasından sonraki ortalama Cmaks ve EAAo-oo değerleri, adolesanlarda ve sağlıklı erişkin gönüllülerde benzerdir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü)

Tek oral SIVEXTRO 200 mg dozu uygulandıktan sonra, tedizolidin yaşlı ve sağlıklı gönüllülerdeki (65 yaş ve üstü, en az 5 gönüllü 75 yaşından daha büyük; n=14) farmakokinetiği, daha genç kontrol gönüllüleri ile (25 ila 45 yaşında; n=14) benzerdir.

Cinsiyet

Cinsiyetin SIVEXTRO’nun farmakokinetikleri üzerindeki etkisi, klinik çalışmalardaki sağlıklı erkekler ve kadınlar üzerinde ve bir popülasyon farmakokinetikleri, analizinde incelenmiştir. Tedizolidin farmakokinetikleri kadınlar ve erkeklerde benzerdir.

İlaç etkileşimi çalışmaları

Diğer İlaçların SIVEXTRO Üzerindeki Etkileri

İn vitro çalışmalar, tedizolid ve sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin inhibitörleri ve indükleyicileri arasında ilaç etkileşimleri beklenmediğini göstermiştir.

İn vitro tedizolidi konjüge edebilen çoklu sülfotransferaz (SULT) izoformları (SULT1A1, SULT1A2 ve SULT2A1) tanımlanmıştır; bu da, tedizolidin klerensi açısından hiçbir enzimin tek başına çok önemli olmadığına işaret etmektedir.

SIVEXTRO’nun Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri İlaç metabolize edici enzimler

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan in vitroçalışmalar, tedizolid fosfat ve tedizolidin şu CYP izoenzimlerinden (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, ve CYP3A4) herhangi birinin aracılık ettiği metabolizmayı anlamlı düzeyde inhibisyona uğratmadığına işaret etmektedir. Tedizolid seçilen CYP izoenzimlerinin etkinliğini değiştirmemiştir ama hepatositlerde in vitroCYP3A4 mRNA indüklemesi görülmüştür.

Tek başına ya da SIVEXTRO (10 gün boyunca günde bir kez 200 mg oral doz) ile kombinasyon halinde midazolamın (CYP3A4 substratı) tek doz (2 mg) farmakokinetiklerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, midazolam Cmaks ve EAA değerleri arasında klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. SIVEXTRO tedavisi sırasında CYP3A4 substratları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Membran taşıyıcıları

Tedizolid veya tedizolid fosfatın önemli ilaç alımı (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, ve OCT2) prob substratlarının taşınmasını ve dışa akış taşıyıcılarını (P-gp ve BCRP) inhibe etme potansiyeli in vitrotest edilmiştir. Parenteral formülasyon uygulaması ile bu taşıyıcılarla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim olması beklenmemektedir.

Tek başına ya da oral SIVEXTRO film kaplı tabletleriyle kombinasyon halinde rosuvastatinin (BCRP substratı) tek doz (10 mg) farmakokinetiklerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, rosuvastatin EAA ve Cmaks değerleri, SIVEXTRO ile birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %70 ve %55 oranında yükselmiştir. Bu nedenle, oral olarak uygulanan SIVEXTRO, bağırsak düzeyinde BCRP’nin inhibisyonu ile sonuçlanabilir.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

Tedizolid, bir reversibl MAO in vitroinhibitörüdür; ancak, IC50 ve insanlarda öngörülen plazma maruziyeti karşılaştırılması yapıldığında, etkileşim öngörülmemektedir. Özel olarak bu etkileşim potansiyelini incelemek üzere tasarlanmış olan Faz 1 çalışmalarında, MAO-A inhibisyonu kanıtı görülmemiştir.

Adrenerjik ajanlar

Sağlıklı bireylerde 200 mg oral tedizolid fosfatın kararlı durumda psödoefedrin ve tiramine karşı presör yanıtlarını iyileştirme potansiyelini değerlendirmek üzere iki plasebo kontrollü çapraz geçişli çalışma gerçekleştirilmiştir. Psödoefedrin ile kan basıncı ya da kalp hızında anlamlı bir değişim görülmemiştir. Sistolik kan basıncının dozdan önceki başlangıca göre >30 mmHg yükselmesi için gereken medyan tiramin dozu, plasebo ile 425 mg’la karşılaştırıldığında SIVEXTRO ile 325 mg’dır. SIVEXTRO’nun tiramin zengini (yani yaklaşık 100 mg tiramin içeren) gıdalarla uygulanmasının presör yanıtına neden olması beklenmemektedir.

Serotonerjik ajanlar

Beyindeki serotonerjik etkinliği öngören bir fare modelinde, insan eşdeğer dozunun 30 katı üstüne kadar tedizolid fosfat dozlarındaki serotoneıjik etkiler, araç kontrolüne göre fark göstermemiştir. Hastalarda serotonerjik ajanlar ve tedizolid fosfat arasındaki etkileşim açısından sınırlı veri bulunmaktadır. Faz 3 çalışmalarında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRFler), trisiklik antidepresanlar gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlar ve serotonin 5-hidroksitriptamin (5-HT1) reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron alan gönüllüler dahil edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tedizolid fosfat ile uzun dönem karsinoj eni site çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Sıçanlarda 1 aylık ve 3 aylık toksikoloji çalışmalarında yinelenen oral ve intravenöz tedizolid fosfat dozları, doza ve zamana bağlı kemik iliği hiposelülerliği (miyeloid, eritroid ve megakaryosit) ve bununla ilişkili olarak dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinde, beyaz kan hücrelerinde ve plateletlerde düşüş görülmüştür. Bu etkiler, reversibilite kanıtı göstermektedir ve insanlardaki terapötik dozla ilişkilendirilen plazma maruziyetinin >6 katından daha büyük plazma tedizolid maruziyet düzeylerinde (EAA) gerçekleşmiştir. Sıçanlarda yapılan 1 aylık bir immünotoksisite çalışmasında, yinelenen oral tedizolid fosfat dozunun dalak B ve T hücrelerini anlamlı düzeyde azalttığı ve plazma IgG titrelerini azalttığı görülmüştür. Bu etkiler, terapötik dozla ilişkili tahmin edilen insan plazma maruziyetinin >3 katından daha büyük plazma tedizolid maruziyet düzeylerinde (EAA) gerçekleşmiştir.

9 aya kadar günlük tedizolid fosfat uygulanan pigmente Long Evans sıçanlarında özel bir nöropatoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada, perfüzyonla sabitlenen periferik ve merkezi sinir sistemi dokularının hassas morfolojik değerlendirmesi kullanılmıştır. Oral terapötik dozda tahmin edilen insan plazma maruziyetinden 8 katma kadar daha büyük plazma maruziyeti düzeylerine (EAA) kadar dozlarda 1, 3, 6 ve 9 aylık oral uygulamadan sonra, tedizolidle nörodavranışsal değişiklikler ya da optik veya periferik nöropati dahil olmak üzere nörotoksisite kanıtı ilişkilendirilmemiştir.

Tedizolid fosfat, tüm in vitro tayinlerde (bakteriyel ters mutasyon [Ames], Çinli hamster akciğeri [CHL] hücresi kromozomal sapması) ve tüm in vivo testlerde (fare kemik iliği mikronükleusu, sıçan karaciğeri planlanmamış DNA sentezi) genotoksisite için negatiftir. Metabolik aktivasyondan (in vitro ve in vivo) sonra tedizolid fosfat tarafından üretilen tedizolid ayrıca genotoksisite için test edilmiştir. Tedizolid, in vitro CHL hücresi kromozomal sapma tayininde pozitiftir ama diğer in vitro tayinlerde (Ames, fare lenfoma mutajenisitesi) ve bir in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksisite negatiftir.

Tedizolid fosfat, maksimum 50 mg/kg/günTük test edilen doza kadarlık oral dozlarda spermatoj enez dahil olmak üzere erkek sıçanlarda veya maksimum 15 mg/kg/günTük test edilen doza kadarlık oral dozlarda yetişkin dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde advers bir etkisi olmamıştır. Bu doz düzeyleri, insan oral terapötik dozundaki tedizolid plazma EAA0-24 düzeyleriyle bağlantılı erkekler için >5.3 kat, dişiler için >4.2 kat maruziyet payına denk gelmektedir.

Fareler ve sıçanlarda yapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında, insanlarda beklenene göre sırasıyla 4 kat ve 6 kat maruziyet düzeylerinde teratojenik etki kanıtı görülmemiştir. Embriyofetal çalışmalarda, tedizolid fosfatın fareler ve sıçanlarda fetal gelişim toksisitesine yol açtığı görülmüştür. Farelerde matemal toksisite yokluğunda görülen fetal gelişim etkileri arasında, 25 mg/kg/günTük yüksek dozda (EAA değerlerine göre tahmin edilen insan maruziyet düzeyinin 4 katı) fetal ağırlığında düşüş ve kaburga kıkırdağı füzyonu insidansında artış (farelerin CD-I suşunda görülen stemal varyasyonlarına normal genetik yatkınlığın alevlenmesi) bulunmaktadır. Sıçanlarda, 15 mg/kg/gün yüksek dozunda (EAA değerlerine göre beklenen insan maruziyet düzeyinin 6 katı), fetal ağırlığında düşüş ve sternebra, vertebra ve kafatasındaki kemikleşmede düşüş dahil olmak üzere, iskelet varyasyonlarında artış gözlemlenmiştir ve maternal toksisiteyle (matemal vücut ağırlığında düşüş) ilişkilendirilmiştir. Farelerdeki fetal toksisite (5 mg/kg/gün) yanı sıra sıçanlardaki matemal ve fetal toksisite (2.5 mg/kg/gün) için advers etki görülmeyen düzeyler (NOAEL’ler), oral insan terapötik dozuyla ilişkilendirilen tedizolid EAA değerine yaklaşık eşdeğer tedizolid plazma eğri altında kalan alan (EAA) değerleriyle ilişkilendirilmiştir.

Tedizolid emziren sıçanların sütüne geçmiştir ve maternal plazmada gözlemlenene benzer konsantrasyonlardadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Azot

Enjeksiyonluk Su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. SIVEXTRO, Laktatlı Ringer Enjeksiyonu ve Hartmann Çözeltisi dahil olmak üzere, divalent katyonlar (örn. Ca²⁺, Mg²⁺) içeren herhangi bir çözelti ile geçimsizdir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

Sulandırılmasını ve seyreltilmesini takiben, bu ürün oda sıcaklığında 4 saat ya da 2-8°C’de saklandığında 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşullan için bkz. Bölüm

6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Silikonize gri klorobütil lastik tıpalı Tip I-(10 ml) şeffaf borosilikat tüp cam flakon.

1 flakon ve 6 flakon içeren ambalajlar halinde bulunmaktadır.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SIVEXTRO flakonlan tek kullanımlıktır.

SIVEXTRO yalnızca intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz bolus olarak uygulanmamalıdır.

İnfüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik takip edilmelidir. Flakonun içeriği 4 mL enjeksiyonluk suyla sulandırılmak ve toz tamamen çözünene kadar hafif hafif döndürülmelidir. Köpüklenmeye yol açabileceği için çalkalama ve hızlı hareketlerden kaçınılmalıdır.

Uygulama için, sulandırılmış çözelti ayrıca 250 mL %0.9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinde seyreltilmelidir. Torba çalkalanmamalıdır. Elde edilen çözelti, berrak, renksiz ya da açık sarı renkli bir çözeltidir ve yaklaşık 1 saatte uygulanmalıdır.

SIVEXTRO’nun diğer intravenöz maddelerle geçimliliğiyle ilgili sadece sınırlı veri bulunmaktadır; bu nedenle, ek maddeler ve diğer tıbbi ürünler SIVEXTRO tek kullanımlık flakonlarına eklenmemeli ya da eşzamanlı olarak infüzyon yapılmamalıdır. Birçok farklı tıbbi ürünlerinin art arda infüzyonu için aynı intravenöz hat kullanılıyorsa, bu hat infüzyondan önce ve sonra %0.9 sodyum klorürle yıkanmalıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül madde varlığı açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Görünür partiküller içeren sulandırılmış çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.