COMBIVIR 60 tablet Kısa Ürün Bilgisi

Lamivudin + Zidovudin }

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COMBIVIR film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film tablette;

Lamivudin 150mg

Zidovudin 300 mg

Sodyum nişasta glikolat 22.50 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet


4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

COMBIVIR tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

COMBIVIR’in aktif bileşenlerinden birini (lamivudin veya zidovudin) kesmek ya da COMBIVIR’in veya bileşenlerinden birinin dozunu azaltmak gerekirse, lamivudinin (Epivir™) ve zidovudinin (Retrovir™) ayrı ayrı tablet/kapsül ve oral solüsyon formları kullanılabilir.

Hematolojik advers reaksiyonları olan hastalarda doz ayarlaması:

4.3. Kontrendikasyonlar

; 4.4 Özel kullamm uyarılan ve önlemleri). COMBIVIR kullanımında doz ayarlaması mümkün olmadığından, lamivudin ve zidovudinin ayrı ayrı preparatları kullanılmalıdır.

Yetişkinlerde;

Erişkinler ve vücut ağırlığı en az 30 kg olan adolesanlar:

COMBIVIR’in önerilen dozu günde iki kez bir tablettir.

Uygulama şekli:

COMBIVIR yiyecek ile beraber ya da aç kamına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakika’dan az olan kişilerde, lamivudin ve zidovudin dozunun ayarlaması gereklidir {bkz.
5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle, bu tip hastalara lamivudin ve zidovudinin ayn ayrı preparatlarının uygulanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda zidovudin için doz ayarlaması gerekebilir {bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikleri). Bu nedenle ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalara zidovudin ve lamivudin preparatlarının ayrı ayrı uygulanması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan adolesanlar:

COMBIVIR’in önerilen oral dozu sabahları alınan bir yarım tablet ve akşamları alman bir bütün tablettir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 21 kg arasında olan çocuklar:

COMBIVIR’in tavsiye edilen oral dozu günde iki kez alınan yarım tablettir.

Vücut ağırlığı 14 kg’ın altında olan çocuklar için lamivudin (Epivir™) ve zidovudin (Retrovir™) tavsiye edilen dozlarda, ayrı formülasyonlar şeklinde alınmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

COMBIVIR’in yaşlılarda kullanımı ile ilgili özel bir veri bulunmamaktadır. Bununla beraber, bu yaş grubundaki hastalara, yaşa bağlı olarak böbrek işlevlerinde meydana gelebilecek azalmalar ve hematolojik parametrelerdeki değişiklikler nedeni ile özel bakım uygulanması önerilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Zidovudin, lamivudin veya preparatın içindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde COMBIVIR kullanımı kontrendikedir.

Nötrofil sayısı çok düşük olan (< 0.75x109/l) ya da çok düşük hemoglobin seviyesi (<

7.5 g/dl ya da < 4.65 mmol/1) olan hastalarda zidovudin kullanımı kontrendikedir. Bu nedenle, bu hastalarda COMBIVIR kullanımı da kontrendikedir {bkz. Uyanlar/Önlemler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu bölüm, hem lamivudin hem de zidovudin ile ilgili özel uyan ve önlemleri içermektedir. COMBIVIR kombinasyonu ile ilgili ilave uyarı ve önlem bulunmamaktadır.

Doz ayarlaması gereken durumlarda, lamivudin ve zidovudinin ayrı preparatlarının kullanılması önerilmektedir. Bu gibi durumlarda hekim, her ilacın kendi reçete bilgisine başvurmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hastalar, COMBIVIR dahil, güncel antiretroviral ajanlarla tedavinin, HlV’in cinsel temas ya da kan aracılığı ile diğer kişilere bulaşması riskini önlediğinin kanıtlanmadığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınması sürdürülmelidir.

COMBIVIR ya da diğer antiretroviral tedavilerden birini alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV hastalığının diğer komplikasyonları gelişebilir. Bu nedenle, hastalar HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından yakın klinik gözlem altında tutulmalıdır.

Hematolojik advers reaksiyonlar:

Zidovudin alan hastalarda anemi, nötropeni ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bu durum, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan ve tedavi öncesi kemik iliği rezervi çok az olan hastalarda yüksek dozlarda zidovudin (1200-1500 mg/gün) alımıyla daha sık görülmektedir {bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Bu nedenle, COMBIVIR alan hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir {bkz. Kontrendikasyonl arı).

Bu hematolojik etkiler tedavi başladıktan sonra dört-altı haftadan önce görülmez. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olan kişilerde, genellikle, tedavinin ilk üç ayı için en az iki haftada bir, bundan sonra en az ayda bir kan testlerinin yapılması önerilir. HIV hastalığının erken dönemlerindeki hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar sık değildir. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkla, örneğin bir-üç ayda bir yapılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ı),

Pankreatit:

Lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakaları görülmüştür. Bununla beraber, bu vakaların antiretroviral ürünlerle tedaviye mi, yoksa altta yatan HIV hastalığına mı bağlı olduğu açık değildir. Hastada karın ağrısı, bulantı, kusma ortaya çıkması ve biyokimyasal göstergelerin yükselmesi pankreatit gelişimini düşündürmelidir. Pankreatit tanısı dışlanıncaya kadar COMBIVIR tedavisi derhal kesilmelidir.

Laktik asidoz/Steatoz ile ciddi hepatomegali:

HIV enfeksiyonu tedavisinde, zidovudin ve lamivudini de İçeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozid analoglan ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ağır hepatomegali olguları bulunmaktadır. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür.

Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne, taşipne) yer almaktadır.

Herhangi bir hastaya, özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara COMBIVIR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Laktik asidoz veya karaciğer toksisitesini düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminazlar artmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) COMBIVIR tedavisine ara verilmelidir.

Yağ dağılımında değişiklik:

Kombinasyon halinde antiretroviral tedavi alan bazı hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ birikimi (bufalo hörgücü), periferik kaslarda ve yüz kaslarında erime, meme büyümesi, serum lipid ve kan glukoz düzeylerinde artış gibi değişiklikler ayrı ayrı ya da birlikte gözlemlenmiştir {bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).

Proteaz inhibitörleri (PI) ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) sınıfı ilaçlar, bu advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili bulunarak sıklıkla lipodistrofı olarak adlandınlan genel bir sendromla bağlantılandırılıyorsa da, veriler, risk açısından ilgili ilaç sınıflarının üyeleri arasında farklılıklar olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, lipodistrofı sendromunun etyolojisi çok etkenli olup; HIV hastalığının durumu, daha ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sineıj istik roller üstlenen faktörleri içermektedir.

Bu olayların uzun vadeli sonuçları bilinmemektedir.

Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulguların değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin ölçümüne önem verilmelidir. Lipid bozuklukları için uygun klinik tedavi uygulanmalıdır.

immün reaktivasyon sendromu:

Kombine Antiretroviral Tedavi (CART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jıroveci (P. carinii) pnömoni si yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barre sendromu) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortaya çıkış süresi değişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo sergileyebilir.

Aynı zamanda Hepatit B ile enfekte hastalar:

Lamivudin ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullamm, kronik HBV hastalığı olan bazı hastalarda lamivudinin kesilmesinden sonra yineleyen hepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgularının ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Bu, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara neden olabilir. Eğer aynı zamanda HBV enfeksiyonu olan bir hastada COMBIVIR kullanımına ara verilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon göstergeleri periyodik olarak 4 ay boyunca izlenmesi tavsiye edilir.

Aynı zamanda hepatit C virüsü ile enfekte olan hastalar:

HIV için uygulanan zidovudin içeren tedavi rejimine, anemide ribavirine bağlı alevlenme bildirilmiştir, ancak mekanizması henüz kesin olarak aydınlatılmamıştır. Bu nedenle ribavirin ve zidovudinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir, böyle bir durum söz konusu olduğunda zidovudinin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin tarafından indüklenen anemi hikayesi olan hastalarda önemlidir.

Combivir, her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, özellikle pediyatrik dozlarda kullanılan ürünler için reçete yazanlara bilgi sağlanması ve üründeki düşük Na+ seviyesi ile ilgili ebeveynleri rahatlatacak bilgi verilmesi gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

COMBIVIR, lamivudin ve zidovudin içerdiğinden bu ilaçlann tek başına kullanımlarında belirtilmiş olan ilaç etkileşmeleri COMBIVIR kullanımında da meydana gelebilir. Aşağıda sıralanmış olan etkileşmeler çok ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir; ancak uygulamada dikkat edilmesi gereken tıbbi ürünlere örnek oluşturmaktadır.

Lamivudin ile ilgili etkileşmeler:

Lamivudinin metabolik etkileşim ihtimali sınırlı oranda metabolize olmasına ve plazma proteinlerine bağlanmasına, ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak renal eliminasyon ile atılması nedeniyle düşüktür.

Lamivudin öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, Örneğin trimetoprim gibi, ana eliminasyon yolu özellikle organik katyonik transport sistem aracılığı İle aktif renal sekresyon olan tıbbi ürünler ve lamivudin aynı zamanda uygulandığında düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadece bir kısmında elimine edilirler ve lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir.

Öncelikle aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atıldığı gösterilen aktif maddelerin, lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur.

Trimetoprim: Trimetoprim / sülfometaksazol 160 mg / 800 mg uygulanması trimetoprim içeriği nedeniyle lamivudin plazma seviyesinde % 40’a yakın bir artışa neden olur. Bununla birlikte, hastada renal yetmezlik yoksa, iki ilacın birarada verilmesi durumunda lamivudin doz ayarlaması gerekmez. Lamivudin, trimetoprim veya sülfometaksazol farmakokinetiği üzerinde etkili değildir. Pneumocystis jiroveci (P. Carimi) pnömonisi ve toksoplazmozis tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol İle COMBIVIR’in beraber uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Zalsitabin: Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle COMBIVIR’in zalsitabin ile kombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.

Zidovudin ile ilgili etkileşmeler:

Zidovudin öncelikle hepatik konjugasyonla inaktif glukuronidasyona uğramış metabolitler şeklinde atılır. Herşeyden önce hepatik metabolizmada glukuronidasyonla atılan aktif maddeler zidovudin metabolizması üzerinde inhibe edici etkiye sahip olabilirler.

Atovakuon: Bir farmakokinetik çalışmada zidovudin ve atovakuon tabletlerin birlikte alınması sonucunda oral dozlama sonrası zidovudin klirensinde azalma gözlenmesi, plazma zidovudin EAA değerinde %35 ± %23 artışa neden olur. Etkileşim şekli bilinmemektedir ve atovakon süspansiyonu ile ne kadar yüksek atovakuon reaksiyonlarına erişilebilirse, süspansiyon olarak atovakuon uygulandığında zidovudin için EAA değerlerinde daha büyük değişimlerin tetiklenmesi olasıdır. Mevcut sınırlı verilere göre klinik önemi bilinmemektedir.

Klaritromisin; Klaritromisin tabletler zidovudin absorbsiyonunu azaltır. Zidovudin ve klaritromisin uygulamaları arasında en az 2 saat ara bırakarak bu durumdan kaçımlabilir.

Lamivudin: Lamivudin ile zidovudin birlikte uygulandığında zidovudinin maruz kalma etkisinde %13 ve ortalama plazma seviyelerinde %28’e yakın bir yükselme gözlenir. Bununla birlikte zidovudine maruz kalmada (EAA) önemli bir değişme olmaz. Zidovudinin lamivudinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Fenitoin: Zidovudin alan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düştüğü bildirilmiş olmakla beraber, bir hastada yüksek seviyeler kaydedilmiştir. Bu gözlemler COMBIVIR ve fenitoin alan hastalarda fenitoin konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi gerektiğini düşündürmektedir.

Probenesid: Sınırlı sayıda araştırma probenesidin zidovudinin glukuronidasyonunu azaltarak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altmda kalan alanı (EAA) ve ortalama yarılanma ömrünü artırdığını göstermektedir. Probenesid mevcudiyetinde glukuronid metabolitinin (ve muhtemelen zidovudinin kendisinin) böbrek voluvla atılımı azalır.

Rifampisin: Sınırlı sayıda araştırma zidovudin ve rifampisinin birarada kullanılmasının zidovudine ait AUC değerini % 48 ± % 34 arasında düşürdüğünü göstermektedir. Bununla birlikte bunun klinik olarak anlamı bilinmemektedir.

Stavudin: Zidovudin ve stavudin kombinasyonu invitro koşullarda antagonistdir. Bu nedenle COMBIVIR’in stavudin ile kombine olarak kullanılması önerilmemektedir.

Diğer: Aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izopronozin (dahil ama bunlarla sınırlı değil) gibi diğer tıbbi ürünler, glukuronidasyonu yarışmalı şekilde inhibe ederek veya hepatik mikrozomal metabolizmayı direkt olarak inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilir. Bu tip tıbbi ürünler, özellikle kronik tedavide COMBIVIR ile kombine olarak kullanılmadan önce etkileşim ihtimalleri dikkate alınmalıdır.

Özellikle akut tedavide potansiyel olarak nefrotoksik ya da kemik İliği baskılayıcı tıbbi ürünlerle (örneğin sistemik pentamidin, dapson, primetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin gibi) birlikte uygulama, zidovudinin yan etki riskini de artırabilir. COMBIVIR’in bu

ilaçlardan herhangi biri ile beraber uygulanması gerekli ise renal fonksiyonun ve hematolojik parametrelerin izlenmesine daha fazla dikkat gösterilmeli ve gerekirse bir ya da daha fazla ilacın dozu azaltılmalıdır.

COMBIVIR alan bazı hastalar fırsatçı enfeksiyon geçirmeye devam edebileceğinden COMBIVIR tedavisi sırasında profilaktik antimikrobiyal tedavi de dikkate alınmalıdır. Bu tip profılaksi, ko-trimoksazol, aerosol halinde pentamidin, primetamin ve asiklovir içermektedir. Klinik araştırmalardan elde edilen sınırlı veriler bu ilaçların zidovudine bağlı advers reaksiyon riskini anlamlı derecede arttırmadığını göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

Lamivudinin insanlarda gebelik dönemindeki güvenliliği kanıtlanmamıştır. Hamile kadınlarda zidovudin kullanımı ve bunun ardından yenidoğan bebeğin zidovudin ile tedavisinin matemal-fetal HIV geçiş oranını azalttığı gösterilmiştir. Buna karşılık, COMBIVIR için bu tür veriler yoktur. Her iki ilacın da plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları {bkz. Preklinik emniyet verileri), insanlar için bir tahminde bulunmaya yeterli olmadığından gebeliğin ilk üç ayı sırasında COMBIVIR kullanımı, anneye olası yararları fetüse olan muhtemel risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir. Bununla beraber, gebelikleri süresince COMBIVIR kullanacağı düşünülen hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir.

İntrauterin dönemde ya da doğuma yakın dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine maruz kalan yenidoğanlar ve bebeklerdeki serum laktat düzeylerinde, mitokondriyal işlev bozukluğuna bağlı olabilecek geçici artışlar bildirilmiştir. Serum laktat düzeyindeki geçici artışların klinik önemi bilinmemektedir. Ayrıca, nadiren gelişim geriliği, konvülsif nöbetler ve diğer nörolojik hastalıklar da bildirilmiştir. Buna karşılık, bu olaylarla intrauterin ya da doğuma yakın dönemde NRTFlara maruz kalma arasında bir nedensellik ilişkisi tanımlanmamıştır. Bu bulgular, hamile kadınlarda HlV’in vertikal geçişini önlemek amacıyla kullanımına ilişkin güncel önerileri etkilememelidir.

Laktasyon dönemi

Sağlık uzmanları HIV ile enfekte kadınların, HIV geçişini önlemek amacı ile hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. Lamivudin ve zidovudinin anne sütündeki konsantrasyonları serumdakine yakın olması beklenmektedir. Lamivudin, zidovudin ve HIV virüsünün süte geçtiği bilindiği için, COMBIVIR alan annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Lamivudin ve zidovudinin kadınlarda fertilite üzerine etkilerini gösteren bir bilgi bulunmamaktadır. Erkeklerde zidovudinin sperm sayısı, morfolojisi ya da hareketliliği üzerine bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Lamivudin ve zidovudinin araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Üstelik, lamivudin ve zidovudinin yalnız FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERne dayanarak bu gibi aktiviteler üzerindeki etkisi tahmin edilememektedir. Buna karşılık, hastanın makine ve araba kullanma becerisi dikkate alınırken, hastanın klinik durumu ve lamivudin ile zidovudinin yan etki profili akılda bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lamivudin ve zidovudinin HIV hastalığının tedavisinde ayrı ayrı ya da kombine olarak kullanılmaları sırasında çeşitli istenmeyen olaylar bildirilmiştir. Bu istenmeyen olayların lamivudine ya da zidovudine mi, HIV hastalığının tedavisinde kullanılan çok sayıdaki tıbbi ürüne mi bağlı olduğu, yoksa altta yatan hastalıktan mı kaynaklandığı belli değildir. COMBIVIR, hem lamivudin hem zidovudin içerdiğinden, ağırlık derecesi ve türü bu bileşiklerden herhangi biri ile ilişkili olan, aşağıda belirtilen advers etkilerin ortaya çıkması beklenebilir. Bu iki bileşiğin eşzamanlı verilmesi durumunda, tek başlarına kullanılmalarına göre ilave bir toksisite bulgusu saptanmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır;

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Lamivudin: Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi, trombositopeni

Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperlaktatemi

Seyrek: Laktik asidoz {bkz. Uyarılar/Önlemler)

Vücut yağının yeniden dağılımı/birikimi {bkz. Uyarılar/Önlemler). Bu olayın insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonları da dahil çok sayıda etkene bağlıdır.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygm: Öksürme, nazal semptomlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağrısı, uykusuzluk

Çok seyrek: Parestezi, periferik nöropati

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm: Bulantı, kusma, üst karın ağrısı, ishal

Seyrek: Pankreatit, serum amilaz düzeyinde artış

Karaciğer-safra hastalıkları

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici artışlar

Seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi

Seyrek: Anjiyo-ödem

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Eklem ağrısı, kas bozuklukları

Seyrek: Rabdomiyoliz

Genel durum bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar

Yaygın: Halsizlik, kırıklık, ateş

Zidovudin:

Bunlar daha yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) ve ileri HIV hastalığı olanlarda (özellikle tedavi öncesi kemik iliği rezervi yetersiz olan hastalarda) ve özellikle CD4 hücre sayısı 100/mm3,ün altında olan hastalarda daha sık ortaya çıkar. Dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi gerekebilir {bkz. Uyarılar/Önlemler). Nötropeni insidansı, zidovudin tedavisinin başlangıcında nötrofil sayısı, hemoglobin ve B12 vitamini düzeyleri düşük olan hastalarda daha yüksektir.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın: Anemi (transfuzyon gerektirebilir), nötropeni ve lökopeni

Sık olmayan: Trombositopeni ve pansitopeni (kemik iliği hipoplazisi ile birlikte) Seyrek: Saf eritrosit aplazisi Çok seyrek: Aplastik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperlaktatemi

Seyrek: Laktik asidoz {bkz. Uyarılar/Önlemler), iştahsızlık

Vücut yağının yeniden dağılımı/birikimi {bkz. Uyarılar/Önlemler). Bu olayın insidansı, özel antiretroviral ilaç kombinasyonları da dahil çok sayıda etkene bağlıdır.

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Anksiyete ve depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemleme

Seyrek: Uykusuzluk, parestezi, sersemlik hissi, zihinsel keskinlikte

azalma, konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyomiyopati

Solunum sistemi, toraks mediyasten ile ilgili bozukluklar

Yaygın olmayan: D ispne

Seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, karın ağrısı, ishal

Yaygın olmayan: Gaz şişkinliği

Seyrek: Ağız mukozasında renklenme, tat duyusunda bozukluk,

dispepsi, pankreatit

Karaciğer-safra hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimleri ve bilirübin düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatoz ile birlikte ağır hepatomegali gibi karaciğer

bozuklukları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm olmayan: Döküntü ve kaşıntı

Seyrek: Tırnak ve ciltte pigmentasyon, ürtiker ve terleme

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Kas ağrısı

Yaygm olmayan: Miyopati

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve memeye ilişkin hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel durum bozukluklar

Yaygm: Halsizlik

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrı ve güçsüzlük

Seyrek: Titreme, göğüs ağrısı, grip benzeri sendrom

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

COMBIVIR’in aşırı dozda alınması ile ilgili bilgi sınırlıdır. Yan etkiler bölümünde listelenmiş istenmeyen etkiler dışında, lamivudin veya zidovudinin akut aşırı dozunu takiben spesifik bir belirti ya da semptom tanımlanmamıştır. Ölüm meydana gelmemiş ve hastaların tümü iyileşmiştir.

İlacın aşırı dozda alınması durumunda, hasta toksisite bulgulan açısından izlenmeli {bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler) ve gerekli ise standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz ile uzaklaştırabildiği için aşırı dozun tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir; ancak bu konuda çalışma yapılmamıştır. Hemodiyaliz ve periton diyalizi, görünüşe göre zidovudinin eliminasyonu üzerinde sınırlı etki gösterir; ancak, glukuronid metabolitinin eliminasyonunu artırır. Daha aynntılı bilgi için hekimlerin, lamivudin ve zidovudinin prospektüs bilgilerine müracaat etmeleri gereklidir.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozid analogları ATC Kodu: J05AR01

Etki mekanizması

Lamivudin ve zidovudin HIV-1 ve HIV-2’nin güçlü ve selektif inhibitörleridir. Hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, lamivudinin zidovudin ile yüksek oranda sinerj istik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Her iki aktif madde de intraselüler kİnazlar aracılığı ile sırayla 5’-trifosfata (TP) metabolize olur. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP, HIV revers transkriptazın substratı ve kompetitif (yarışmalı) inhibitörleridir. Bununla beraber, esas antiviral etkinlikleri, monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek DNA polimerizasyonunu, dolayısıyla zinciri sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Lamivudin trifosfat ve zidovudin trifosfat, konak hücredeki DNA polimeraza önemli oranda daha düşük afınite gösterir.

Lamivudin, in vitro koşullarda periferik kan lenfositlerine, kültürdeki lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük sitotoksisite gösterir. Bu nedenle lamivudin in vitro olarak yüksek terapötik indekse sahiptir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesinde M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem in vitro olarak hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi alan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutandan lamivudine karşı belirgin ölçüde azalmış duyarlılık ve in vitro olarak azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarmın eşzamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklannda zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Ancak bu bulgulann klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir.

M184V RT’nin kazandırdığı çapraz direnç, nükleozid inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-l’e karşı antiretroviral etkinliklerini korurlar. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonu taşıyan lamivudine dirençli HIV-1’e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantının didanozin ve zalsitabine karşı duyarlılığı yaklaşık 4 kat azalmıştır; bu bulgulann klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri daha iyi belirlenmiştir ve bu tip direnç, HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortaya çıkan altı özgül mutasyonun birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve 215. kodonlardaki mutasyonlann kombinasyonu ya da altı mutasyonun en azından dördünün birikimi yoluyla timidin analoglanna karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonlan tek başına, diğer nükleozidlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesine yol açmadığı için, daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerinin kullanılmasına olanak tanır.

İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, zidovudin ile birlikte diğer onaylanmış nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi, HIV RTnin 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlannda gelişen mutasyonlara; İkincisi ise tipik olarak T69S mutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonuna bağlıdır. Bu iki çoklu nükleozid direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.

Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik son nokta verileri, tek başına zidovudin ile ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin, hastalığın ilerleme riskinde ve mortalitede anlamlı azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

Lamivudin ve zidovudin ayrı ayrı kullanıldığında, tedavinin, maruz kalınan nükleozid analoğuna karşı in vitro duyarlılıkta azalma gösteren HIV klinik izolatları İle sonuçlandığı belirlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun, daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine dirençli izolatlarm ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermektedir.

In vitro duyarlılık testleri standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. HlV’in lamivudin ve/veya zidovudine in vitro duyarlılığı ile tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişki araştırılmaktadır.

Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) ya da farklı sınıflardan (proteaz inhibitörleri, nükleozid dışı revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla uygulanan antiretroviral kombinasyon tedavisinin bileşenleri olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır.

Lamivudin içeren antiretroviral çoklu ilaç tedavisinin, M184V mutasyonu taşıyan virüs ile başvuran hastaların yanı sıra, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

Maruz kalma sonrası profılaksi:

Uluslararası alanda tanınan kılavuzlar (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi-Haziran, 1998) kazara meydana gelebilecek, içinde HIV ile enfekte kan olan iğne yaralanmalarında Retrovir ile Epivir kombinasyonunun olabildiğince erken (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi rejimi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profılaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profılaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen serokonversiyon gelişebilmektedir,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lamivudin ve zidovudin mide-bağırsak kanalından iyi emilir. Yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde %80-85 arasında, zidovudinin %60-70 arasındadır.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında Combivir ve birlikte alınan lamivudin 150mg ve zidovudin 300 mg tablet karşı laştırılmıştır. Aynı zamanda gıdaların absorbsiyon hızı ve yaygınlığı üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. Açlık durumundaki deneklere ayrı ayrı verildiğinde, Combivir’in, lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg’a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek doz Combivir uygulamasını takiben, ortalama (CV=Değişim Katsayısı) lamivudin ve zidovudin CmakS değerleri sırasıyla 1.6 (ig/ml (%32) ve

2.0 |ig/ml (%40), EAA için uygun değerler sırasıyla 6.1 [ig h/ml (%20) ve 2.4 pg h/ml (%29)’dir. Medyan lamivudin ve zidovudin tmaks değerleri sırasıyla 0.75 (0.50-2.00) saat ve 0.50 (0.25-2.00) saattir. Lamivudin ve zidovudin absorbsiyonu yaygınlığı (EAAoo) ve gıdalar ile birlikte Combivir uygulamasını takiben tahmini yarı ömrü, açlık durumundaki deneklerle karşılaştırıldığında benzerdir, fakat absorbsiyon hızları (Cmaks, tmaks) yavaşlamıştır. Bu veriler baz alındığında COMBIVIR gıdalarla birlikte veya ayrı kullanılabilir.

Ezilmiş tabletlerin az miktarda yarı katı gıda veya sıvı ile uygulanmasının farmasötik kalite üzerinde etkisi olması beklenemez ve bu sebeple klinik etkinin değişmesi de beklenemez. Bu sonuca varılırken hastanın tabletin tamamını ezilmiş halde aldığı ve hızla sindirdiğinin varsayıldığı fızikokimyasal ve farmakokinetik veriler baz alınır.

Dağılım:

Lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalarda ortalama dağılım hacminin sırasıyla 1.3 ve 1.6 l/kg olduğu gösterilmiştir. Lamivudin terapötik doz aralığının üzerinde bir doğrusal farmakokinetik sergilemiş ve başlıca plazma proteini olan albümine sınırlı bağlanma (in vitro olarak serum albümininin %36’dan azı) göstermiştir. Zidovudin için plazma proteinlerine bağlanma oram %34-%38 arasındadır. Bağlanma bölgesinde diğer ilaçlar ile etkileşimler COMBIVIR için beklenmemektedir.

Çeşitli veriler lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemine geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısına (BOS) ulaştığım göstermiştir. Oral yoldan uygulamadan 2-4 saat sonra lamivudin ve zidovudinin ortalama BOS/serum oranları sırayla yaklaşık 0.12 ve 0.5’tir. Lamivudinin penetrasyonunun gerçek boyutu veya bunun klinik etkinlikle ilişkisi bilinmemektedir.

B i votransformasvon:

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yoludur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş ilaç şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar. Lamivudin ile metabolik ilaç etkileşmesi ihtimali, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanma ve karaciğerde metabolizasyonun önemsiz olması (%5-10) nedeni ile düşüktür.

Zidovudinin plazma ve idrardaki başlıca metaboliti 5’-glukuroniddir ve uygulanan dozun böbrek yoluyla atılan yaklaşık %50-80’ine karşılık gelir. İntravenöz uygulamanın ardından 3’-amino-3’-deoksitimİdin (AMT) zidovudinin metaboliti olarak belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Lamivudinin eliminasyon yanlanma ömrünün 5-7 saat olduğu gözlenmiştir. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi 0.32 1/sa/kg’dır ve organik katyonik transport sistemi kullanarak öncelikle renal klerens yoluyla (%70’ten fazlası) elimine olur.

Zidovudinin intravenöz yoldan verildiği araştırmalardan elde edilen verilere göre, zidovudinin ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1.1 saat ve ortalama sistemik klerensi 1.6 1/sa/kg’dır. Zidovudinin tahmini renal klerensi 0.34 1/sa/kg’dır ve bu, böbrekler yolu ile eliminasyonda glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonun rol oynadığını göstermektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalarda lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği henüz çalışılmamıştır.

Çocuklar:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Zidovudin barsaklardan iyi emilir ve çalışılan tüm doz seviyelerinde hem yetişkinlerde hem de çocuklarda biyoyararlanımı ortalama % 65’tir (% 60 - 74 arasında). CsSmaks seviyeleri, 120 mg (solüsyon içinde)/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 4.45 pM (1.19 pg/ml), 180 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben de 7.7 pM (2.06 pg/ml) bulunmuştur. Çocuklara günde 4 kez 180 mg/m2 dozunda uygulandığında sağlanan sistemik maruziyet (24 saat EAA 40.0 hr pM veya 10.7 hr pg/ml) ile yetişkinlere günde 6 kez 200 mg dozunda uygulandığında sağlanan maruziyet (40.7 hr pM veya 10.9 hr pg/ml) benzerdir.

HIV enfeksiyonu olan ve yaşları 2 ile 13 arasında değişen 6 çocuk üzerinde yapılan bi çalışmada; günde 3 kez 120 mg/m2 dozunda zidovudin uygulanması sırasında ve günde 2 kez 180 mg/m2,lik doz uygulamasına geçildikten sonra zidovudinin plazma farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Zidovudinin günde 2 kez uygulandığı rejimde sağlanan plazma sistemik maruziyeti (EAA ve Cmaks) aynı toplam doz üçe bölünerek verildiğinde sağlanan maruziyete eşittir.

Genel olarak pediyatrik hastalarda lamivudinin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla birlikte, mutlak biyoyararlanım (yaklaşık olarak % 55 - 65) 12 yaşm altındaki pediyatrik hastalarda azalmıştır. Ayrıca daha küçük pediyatrik hastalarda sistemik klerens değerleri daha büyüktür ve yaş ile birlikte azalır, 12 yaş civarında yetişkin değerlerine ulaşılır. Bu farklılıklara bağlı olarak çocuklarda (3 aylıktan 12 yaşa kadar; yaklaşık 6-30 kg) tavsiye edilen lamivudin dozu günde 2 kere 4mg/kg’dır.

Bu doz 3.800 - 5.300 ng.h/ml arasında değişen ortalama EAA0-i2 sağlayacaktır. Son bulgular diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında 2 - <6 yaş aralığındaki çocuklarda maruziyetin % 30 oranında azalabileceğim göstermektedir. Bu düşünceyi destekleyecek yeni veriler beklenmektedir. Mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu göstermez.

Böbrek yetersizliği:

Böbrek yetersizliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, azalan renal klerense bağlı olarak lamivudin eliminasyonunun böbrek işlev bozukluğunda etkileneceğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dakikanın altmda olan hastalarda doz azaltılmalıdır. Ağır böbrek yetersizliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları yükselir.

Karaciğer yetersizliği:

Sirozlu hastalarda yapılan sınırlı sayıda çalışma, glukuronidasyonunun azalmasına bağlı karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi olabileceğini göstermiştir. Ağır karaciğer yetersizliği olan hastalara zidovudin verilirken doz ayarlaması yapılması gerekli olabilir.

Hamilelik:

Hamilelerdeki lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği, hamile olmayan erişkinlerdekine benzerdir. İnsanlarda lamivudinin plasentadan pasif geçişiyle uyumlu olarak, doğumda yenidoğanın serumunda ölçülen lamivudin konsantrasyonları, annenin serumdaki ve kordon serumundaki ile benzerdir. Zidovudin plazmada ölçülmüştür ve lamuvidin için gözlenenlerle aym sonuçlan vermiştir.

Klinik Önce güvenlilik verileri

Lamivudinin ve zidovudin kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda toksisite artışı gözlenmemiştir. Kombine kullanımda anemi, nötropeni ve lökopeni etkileri vardır.

Karsinojenez, mutajenite:

Fare ve sıçanlarda uzun süreli oral karsinojenisite çalışmaları lamivudinin herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşmadığını göstermiştir.

Zidovudin ile yapılan oral karsinojenite çalışmalarında fare ve sıçanlarda geç oluşan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer cinslerde bundan daha başka zidovudin ile ilişkili tümörlere rastlanmamıştır. İntravajinal karsinojenite çalışması vajinal tümörlerin sıçanlarda idrardaki metabolize olmamış zidovudinin yüksek konsantrasyonlara uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Kemirgenler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmalarının insanlar için tahmin yürütmeye yeterli olup olmadığı ve bulguların klinik anlamı belirsizdir.

Ayrıca farelerde iki transplasental karsinojenite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsünde yapılan bir çalışmada gebe fareye gebeliğin 12-18. günlerinde maksimum tolere edilen doz zidovudin uygulanmıştır. Doğumdan bir yıl sonra yüksek doz seviyelerine (420 mg/kg/vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğerlerinde, karaciğerlerinde ve dişilerde üreme sisteminde tümör insidansında artış olduğu görülmüştür.

İkinci çalışmada farelere 40 mg/doza kadar 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çlaışmadan alınan sonuçlar geç oluşan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular standart oral karsinojenite çalışmalarından alman sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans olarak bezerdir. İkinci çalışma zidovudinin transplasental karsinojen olarak aktivite gösterdiğine dair bir kanıt sağlamamıştır.

İlk çalışmadan sağlanan transplesental karsinojenite verileri hipotetik risk olduğunu düşündürmektedir. Bu durum terapötik faydalan ile dengelenmelidir.

Lamivudin ve zidovudin bakteriyel testlerde mutajenik olmadığı ancak, diğer nükleozit analogları gibi, bir in vitro fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin, beklenen klinik plazma değerlerinden 40-50 misli daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlarda in vivo olarak genotoksik değildir.

Farelerde yapılan mikronükleus testlerinde zidovudin oral tekrarlayan dozlarda clastojenik etki göstermiştir. Zidovudin tedavisinde olan AIDS hastalarından alman periferal kan lenfositlerinin yüksek sayıda kromozom kırılmaları içerdiği gözlenmiştir. HIV-1 enfeksiyonunu tedavi etmek için veya anneden çocuğa virüs bulaşmasını engellemek için zidovudin alan hamile kadınlar dahil yetişkinler üzerinde yapılan bir pilot çalışmada zidovudinin lökositlerdeki DNA ile birleştiğini gösterilmiştir. Zidovudin aynı zamanda tedavi gören annelerden doğan bebeklerin kordon kanındaki lökositlerin DNA’sı ile de birleşmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir.

Reprodüktif toksikoloji:

Hayvanlarda yapılan reprodüktif çalışmalarda lamivudinin de zidovudinin de plasentaya geçtiği gösterilmiştin bu durum ayrıca insanlarda da olduğu ispatlanmıştır. İnsanlara uygulanan doz ile mukayese edilebilir seviyede gebe tavşanlara uygulandığında Lamivudine bağlı erken embriyonik ölüm oluşturmaktadır. Bununla beraber, dozun daha fazlası uygulanan sıçanlarda herhangi bir embriyonik ölüm oluşmamıştır. Zidovudin ise sadece yüksek sistemik uygulamalarda her iki türde de aynı etkiyi göstermiştir.

Lamivudin hayvanlar üzerindeki çalışmalarda teratojenik etki göstermemiştir. Zidovudin annede toksik dozlarda farelere orgonojenez sırasında verildiğinde malformasyonların insidansında artışa neden olmuştur. Ancak daha düşük dozlarda fetal anormalliklere rastlanmamıştır.

Fertilite:

Yapılan çalışmalarda ne lamivudin ne de zidovudin dişi veya erkek fertilitesi üzerinde olumsuz etki göstermiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.   Yardımcı Maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Saf su (İşlem sırasında uzaklaştırılır.)

Opadry Beyaz YS-1-7760-G* (bileşimi aşağıdaki gibidir.)

Hidroksipropil Metil Selüloz, Avr.Farm.

Titanyum dioksit (El 71), Avr.Farm.

Polietilen Glikol 400 Avr.Farm.

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

6.3


6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

COMBIVIR film tablet, 60 adet, blisterde, karton kutu içinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur. Sırt Ağrısı Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Geri Ödeme KoduA01979
Satış Fiyatı 1943 TL [ 26 Mar 2024 ]
Önceki Satış Fiyatı 1943 TL [ 11 Mar 2024 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699522096053
Etkin Madde Lamivudin + Zidovudin
ATC Kodu J05AR01
Birim Miktar 150+30
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 60
Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar > Lamivudin ve Zidovudin
İthal ( ref. ülke : Fransa ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
COMBIVIR 60 tablet Barkodu