CELSENTRI 300 mg film kaplı tablet (60 tablet) Klinik Özellikler

Maravirok }

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar > Maraviroc
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş | 19 June  2020

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELSENTRI diğer antiretroviral ilaçlar ile birlikte, yalnızca CCR5-tropik HIV-1 ile enfekte olan erişkin hastalarda endikedir (bkz. bölüm 4.2).

Bu endikasyon, daha önce tedavi görmüş hastalarda yapılan iki çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın etkililik ve güvenlilik verilerine dayanmaktadır (bkz bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CELSENTRI kullanmaya başlamadan önce yalnızca CCR5-tropik HIV-1 virüsünün saptanabilir olduğu (yani CXCR4 ya da çift/karma tropik virüs saptanmadığı) uygun bir şekilde geçerlenmiş ve duyarlı bir belirleme yöntemi kullanarak, yeni alınmış bir kan örneğinde doğrulanmalıdır. CELSENTRI klinik çalışmalarında Monogram Trofıle deneyi kullanılmıştır (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1). Diğer fenotipik ve genotipik deneyler halen değerlendirilmektedir. Tedavi öyküsüne ve saklanmış kan örneklerinin değerlendirilmesine dayanarak viral tropizm güvenli bir şekilde tahmin edilemez.

Halen yalnızca CCR5-tropik HIV-1 virüsünün saptanabilir olduğu, ancak daha önce CELSENTRI (ya da diğer CCR5 antagonistleri) tedavisinin CXCR4 ya da çift/karma tropik virüs varlığına bağlı olarak başarısız olduğu hastalarda CELSENTRI’nin yeniden kullanımı açısından şu an için veri yoktur. Virolojik supresyon sağlanan hastalarda başka bir antiretroviral ilaç sınıfından bir tıbbi üründen, CELSENTRI’ye geçiş ile ilgili veri yoktur. Alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Erişkinler

Eş zamanlı verilen ilaçlarla ve diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimlerine göre önerilen CELSENTRI dozu günde iki kez 150 mg, 300 mg ya da 600 mg’dir (bkz. bölüm 4.5 Tablo 1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon: 18 yaşından küçük çocuklarda CELSENTRI kullanımının etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle çocuklarda kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon: 65 yaş üstü hastalarda deneyim kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.2); bu nedenle yaşlı hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği: CELSENTRI’yi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanan ve son evre böbrek hastalığı olup diyalize gereksinimi olanlar dahil, böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <80 mL/dk) hastalarda CELSENTRI dozu günde bir kere 150 mg’dir.

Aşağıda belirtilen güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan ve böbrek yetmezliği olan hastalarda günde tek doz kullanım önerilir:

•    ritonavirle güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri (tipranavir/ritonavir dışında)

•    kobisistat

•    itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin ve telitromisin

•    telaprevir ve boseprevir

CELSENTRI, güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan ve ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 ml/dk.) hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim kısıtlıdır; bu nedenle bu hasta popülasyonunda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır. Yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddesi maraviroka, yer fıstığına, soyaya ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı Maddeler).

Hastalar, CELSENTRI dahil olmak üzere, mevcut antiretroviral tedavilerin, HIV’in cinsel temas ya da kan yolu ile başkalarına bulaşma riskini önlediğinin kanıtlanmadığı konusunda bilgilendirilmelidir. Bulaşmanın önlenmesi için gereken önlemler ulusal kılavuzlara göre alınmalıdır.

CELSENTRI HIV enfeksiyonunu iyileştirmez.

Karaciğer Yetmezliği

Altta yatan önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda CELSENTRI’nin etkililik ve güvenliği araştırılmamıştır.

CELSENTRI kullanımına eşlik eden ve alerjik özellikleri olan hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde gözlenen ACTG Evre 3-4 anormalliklerde genel bir artış olmasa da, daha önce tedavi almış HIV infeksiyonu hastalarında yapılan çalışmalarda karaciğerle ilgili advers reaksiyonlarda bir artış gözlenmiştir. Maravirok kullanımı ile ilgili olarak hepatotoksite ve alerjik özellikler gösteren karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Ek olarak, her ne kadar karaciğer fonksiyon testlerinde daha önce tedavi görmüş HIV enfeksiyonu hastalarında, maravirok kullanımı sırasında ACTG Evre 3/4 karaciğer fonksiyon testleri anormalliklerinde genelde bir artış olmasa da, karaciğer ile ilgili advers olaylarda bir artış görülmüştür (bkz bölüm 4.8). Daha önce tedavi görmemiş hastalarda hepatobilyer hastalıklar sık değildir ve tedavi gruplan arasında dengelidir (bkz bölüm 4.8). Öncesinde kronik aktif hepatit dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluklannda artış olabilir ve standart uygulamaya göre takip edilmelidir.

Akut hepatit belirti ve semptomlannı gösteren hastalarda, özellikle ilaca bağlı aşın duyarlılıktan şüpheleniliyorsa ya da döküntü ya da olası bir aşırı duyarlılığın sistemik semptomlan (örneğin kaşıntılı deri döküntüsü, eozinofıli ya da IgE artışı) ile birlikte karaciğer transaminazlannda artış varsa, CELSENTRI’nin kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir.

Eş zamanlı hepatit B ve/veya C virüs enfeksiyonu olan hastalarla ilgili veriler kısıtlıdır (bkz bölüm 5.1). Bu hastalan tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit B/C antiviral tedavi için, bu ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunda azalma ile ilgili veriler kısıtlı olduğundan, bu hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonlan

Çoğunluğu eş zamanlı olarak kullanılan diğer ilaçlar ile ilişkili reaksiyonlar olmak üzere, CELSENTRI kullanan hastalarda, ciddi ve yaşamı tehdit edici olaylar dahil aşın duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Döküntü, ateş ve bazen organ fonksiyon bozuklukları ve karaciğer yetmezliği bu reaksiyonlar arasındadır. Ciddi deri ya da aşırı duyarlılık reaksiyonlannın bulgu ve belirtilerinin gelişmesi durumunda derhal CELSENTRI ya da diğer şüpheli ilaçlar kesilmelidir. Klinik durum ve biyokimya testleri yapılmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Kardivovasküler güvenlilik

Ciddi kardiyovasküler hastalığı olanlarda sınırlı sayıda veri mevcut olduğundan, bu hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır. Daha önce tedavi edilmiş hastaların katıldığı pivot çalışmalarda, plaseboya kıyasla CELSENTRI kolunda daha fazla koroner kalp hastalığı görülmüştür (111 hasta yılında O’a kıyasla, 609 hasta yılında 11 olay). Tedavi edilmemiş hastalarda ise, bu tür olaylar maravirok ve efavirenz kolunda benzer oranlarda düşük bulunmuştur.

Postural hipotansiyon

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda, CELSENTRI önerilenden daha yüksek dozlarda uygulandığında, plasebo grubunda olduğundan daha yüksek sıklıkta semptomatik postural hipotansiyon olgusu gözlenmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan, postural hiptansiyon için risk faktörleri öyküsü olan ya da eş zamanlı olarak kan basıncını düşürdüğü bilinen ilaç kullanan hastalarda CELSENTRI dikkatli kullanılmalıdır. Eş zamanlı olarak kardiyovasküler hastalıkları bulunan hastalar, postural hipotansiyonun tetiklediği kardiyovasküler advers olaylar açısından artmış risk altındadırlar.

Böbrek yetmezliği

Güçlü CYP3A inhibitörleri veya güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri ve CELSENTRI ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında postural hipotansiyon riski artabilir. Bu risk artışını, muhtemelen maravirok maksimum konsantrasyonunda görülen artış tetiklemektedir.

İmmün reaktivasvon sendromu

Ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombine antiretroviral tedaviye başlandığında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişerek, ağır klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART’a başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenir. Bununla ilgili verilebilecek uygun örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli durumlarda tedaviye başlanmalıdır. Otoimmün hastalıkların da (örn. Graves hastalığı) immün reaktivasyonu sırasında meydana geldiği bildirilmiştir. Ancak, bu bildirilen hastalıkların başlama zamanı birbirinden farklıdır ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir.

Tropizm

CELSENTRI antriretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak düşünülmelidir. CELSENTRI hastada bulunan virüsün hassas olduğu diğer antiretroviral ilaçlarla en iyi şekilde kombine edilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

CELSENTRI gereken şekilde onaylı ve duyarlı bir yöntemle yalnızca CCR5-tropik HlV-l’in saptanabildiği (CXCR4 ya da çift/karışık tropik virüs saptanmadığı zaman) durumlarda kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.1, 4.2 ve 5.1). Maravirok klinik çalışmalarında Monogram Trofıle yöntemi kullanılmıştır. Diğer fenotipik ve genotipik analizler halen değerlendirilmektedir. Viral tropizm, tedavi öyküsü ya da daha önceden alınan örneklerin değerlendirilmesi ile saptanamaz; yalnızca hastadan yakın zamanda alınan örnekler, viral tropizmin değerlendirilmesi için kullanılabilir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda zaman içinde viral tropizmde değişiklik oluşabilir. Bu nedenle tedaviye tropizm testinden sonra kısa süre içinde başlanması gerekir.

Minör viral popülasyondan, daha önce saptanmamış CXCR4-tropik virüsde, diğer sınıflardan antiretroviral ilaçlara karşı zeminde bulunan dirençin ve CCR5-tropik virüsde bulunanla benzer olduğu gösterilmiştir.

Bu popülasyonda yapılan bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre daha önce tedavi görmemiş hastalarda maravirok önerilmemektedir (bkz bölüm 5.1).

Dozun ayarlanması

CELSENTRI konsantrasyonları ve terapötik etkileri değişebileceğinden, CELSENTRI ile eş zamanlı olarak CYP3A inhibitörleri ve indükleyicileri verileceği zaman, CELSENTRI için uygun doz ayarlamasının yapıldığından emin olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Bu tür durumlarda diğer ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, bifosfonat, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, artmış vücut kitle indeksi) olduğu düşünülmekle birlikte, başta ileri HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli KART alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı ve acısı, eklem katılığı veya hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmaları önerilmelidir.

Bağışıklık üzerinde muhtemel etki

CCR5 antagonistleri bazı enfeksiyonlara karşı immün yanıtı bozabilir. Aktif tüberküloz ve invaziv mantar enfeksiyonları gibi enfeksiyonların tedavisinde bu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Pivot çalışmalarda, AIDS’i tanımlayan enfeksiyonların oluş sıklıkları, maravirok ve plasebo kollan arasında benzerdir.

Soya lesitini

CELSENTRI soya lesitini ihtiva eder.

Yerfıstığı veya soyaya karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda CELSENTRI kullanılmamalıdır. Sodyum içeriği

CELSENTRI’nin her dozu 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva etmektedir; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CELSENTRI sitokrom P450 CYP3A4’nin bir substratıdır. CELSENTRI’nin CYP3A’yı indükleyen tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması, CELSENTRI konsantrasyonlannı düşürebilir ve terapötik etkilerini azaltabilir. CELSENTRI CYP3A inhibitörleri ve/veya

indükleyicileri ile birlikte kullanılacağında CELSENTRI için doz ayarlaması önerilir. Eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünlerle ilişkin ayrıntılı bilgi aşağıda verilmiştir (bkz. Tablo 1).

İnsan karaciğer mikrozomları ve rekombinant enzim sistemleri ile yapılan çalışmalar CELSENTREnin klinik uygulamalardaki konsantrasyonlarda hiçbir majör P450 enzimini (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) inhibe etmediğini göstermiştir. CELSENTREnin midazolam, oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel ya da idrarda 6P-hidroksikortisol/kortisol oranı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmaması, in vivo olarak CYP3A4 inhibisyonu ya da indüksiyonu olmadığını düşündürmektedir. Yüksek dozlarda CELSENTRI maruziyeti, CYP2D6 inhibisyonu olasılığını ekarte etmez. İn vitro ve klinik verilere dayanarak CELSENTREnin eş zamanlı olarak verilen tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme olasılığı düşüktür.

CYP3A inhibitörleri ile birlikte verilmediğinde, böbrek klerensi CELSENTREnin toplam klerensinin %23’ünü oluşturur. Gerek aktif gerekse pasif süreçler mevcut olduğu için, böbrek yoluyla vücuttan atılan etkin maddelerin eliminasyonunda rekabet olasılığı vardır. Bununla birlikte, CELSENTREnin tenofovir (böbrek yoluyla eliminasyon substratı) ve kotrimoksazol (renal katyon transport inhibitörü olan trimetoprim içerir) ile birlikte verilmesinin CELSENTREnin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Lamivudin/zidovudin ile birlikte verildiğinde CELSENTREnin lamivudin (başlıca böbrek yolu ile atılır) ya da zidovudinin (P450 dışı metabolizma ve renal klerens) farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

CELSENTRI in vitro olarak P-glikoproteini inhibe eder (IC50 183 pM). Bununla birlikte, CELSENTRI digoksinin farmakokinetiğini önemli oranda etkilemez. Maravirokun P-glikoprotein substratı dabigatran eteksilatın maruz kalınan seviyelerini artırabileceği olasılığı göz ardı edilemez.

Tablo 1. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve doz önerileri

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Enfeksiyon İlaçları

Antiretroviraller

Farmakokinetik Güçlendiriciler

Kobisistat

Etkileşim incelenmemiştir

Kobisistat güçlü bir CYP3A inhibitörüdür.

Kobisistat içeren bir ilaç rejimi ile eş zamanlı verildiğinde CELSENTRI dozu günde iki kez 150 mg’a düşürülmelidir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)_

Eş zamanlı kullanım önerileri

Nükleozid/Nukleotid Revers Transkriptaz Inhibitörleri (NRTI’ler)

Lamivudin 150 mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Lamivudin EAA12: <-» 1.13 (0.98, 1.32)

Lamivudin Cmax: <-» 1.16 (0.88, 1.54)

Maravirok konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Tenofovir 300 mg Günde bir kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: <-» 1.03 (0.98, 1.09)

Maravirok Cmax: <-» 1.03 (0.90, 1.19)

Tenofovir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Zidovudin 300 mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Zidovudin EAA 12: <-» 0.98 (0.79, 1.22)

Zidovudin Cmax: <-» 0.92 (0.68, 1.24)

Maravirok konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Maravirok 300 mg günde iki kez1

NRTTlerle klinik olarak anlamlı    etkileşim

gözlenmemiştir    ve

beklenmemektedir.

İntegraz Inhibitörleri

Elvitegravir/ritonavir 150/100mg günde bir kez (maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: t (2.33-3.51)

Maravirok    Cmax:    i

(1.71-2.69)

Maravirok    C12:    i

(3.47-5.16)

Elvitegravir

(0.96-1.18)

Elvitegravir

(0.89-1.15)

Elvitegravir

(0.95-1.26)

EAA

24-

Cn

C24:

2.86

2.15

4.23

1.07

1.01

1.09

Elvitegravir tek ajan olarak sadece ritonavir ile güçlendirilmiş belirli PElar ile kombinasyon şeklinde endikedir.

Elvitegravirin tek başına maravirok maruziyetini klinik olarak önemli derecede etkilemesi beklenmez ve gözlenen etki ritonavire bağlanır.

Dolayısıyla CELSENTRI dozu ilgili PEritonavir kombinasyonu ile eşzamanlı uygulama ile ilgili öneri doğrultusunda ayarlanmalıdır (bkz. ‘HIV Proteaz İnhibitörleri’)._

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Raltegravir 400 mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: | 0.86 (0.80, 0.92)

Maravirok Cmax: j 0.79 (0.67, 0.94)

Raltegravir EAAı2: | 0.63 (0.44, 0.90)

Raltegravir Cmax: 0.67 (0.41, 1.08)

Raltegravir Cı2: | 0.72 (0.58, 0.90)

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve raltegravir doz ayarlaması yapılmadan eşzamanlı uygulanabilir.

Klinik olarak gözlenen anlamlı bir etkileşim yok.

Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI’leri)

Efavirenz 600 mg Günde bir kez

(maravirok 100 mg BID)

Maravirok EAAı2: j 0.55 (0.49, 0.62)

Maravirok Cmax: j 0.49 (0.38, 0.63)

Efavirenz konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olmadan efavirenz ile eş zamanlı verildiğinde, Maravirok 600 mg günde iki kez olmalıdır. Efavirenz ve PI kombinasyonu için aşağıya bakınız.

Etravirin 200 mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez

Maravirok EAAı2: [ 0.47 (0.38, 0.58)

Maravirok Cmax: j 0.40 (0.28, 0.57)

Etravirin EAAı2: 1.06 (0.99, 1.14)

Etravirin Cmax: <-» 1.05 (0.95, 1.17)

Etravirin Cı2: <-> 1.08 (0.98, 1.19)

Etravirin sadece güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri ile kullanım için onaylıdır. Etravirin + PI ile kombinasyon için aşağıdaki açıklamaya bakınız.

Nevirapin 200 mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg tek doz)

Maravirok EAAı2: geçmiş kontrollerle karşılaştırıldığında Maravirok Cmax: i geçmiş kontrollerle karşılaştırıldığında Nevirapin konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Geçmişteki kontrollerde maruziyet karşılaştırması ile günde iki kez CELSENTRI 300 mg1 ve nevirapinin doz ayarlaması olmaksızın bir arada kullanılması önerilmektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Delavirdin

Delavirdin ile eş zamanlı verilmesi ile ilgili mevcut veriler kısıtlıdır. Delavirdine güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. Faz 3 çalışmalardaki popülasyon FK analizi, delavirdine ile birlikte verildiğinde azaltılmış maravirok dozunun, maravirok konsantrasyon seviyesinin yeterli olmasını sağlayacağını düşündürmektedir.

Maravirok 150 mg günde iki kez uygulanabilir.

HCV Proteaz İnhibitörleri

Boseprevir 800 mg TID

(maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 3.02 (2.53, 3.59)

Maravirok CmaX: i 3.33 (2.54, 4.36)

Maravirok C12: i 2.78 (2.40-3.23)

Geçmiş verilere ve eliminasyon yoluna bağlı olarak boseprevir konsantrasyonları maravirok ile birlikte uygulanmasından etkilenmez.

Boceprevir ile eş zamanlı olarak verildiğinde, Maravirok 150 mg günde iki kez

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Telaprevir 750 mg TID

(maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 9.49 (7.94, 11.34)

Maravirok Cmax: i 7.81 (5.92, 10.32)

Maravirok C12: i 10.17 (8.73-11.85)

Geçmiş verilere ve eliminasyon yoluna bağlı olarak telaprevir konsantrasyonları maravirok ile birlikte uygulanmasından etkilenmez.

Telaprevir ile eş zamanlı olarak verildiğinde Maravirok 150 mg günde iki kez

HIV Proteaz İnhibitörleri (Pl’ler)

Atazanavir 400 mg Günde bir kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 3.57 (3.30, 3.87)

Maravirok Cmax: i 2.09 (1.31, 4.19)

Atazanavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Tipranavir/ritonavir dışında gerek güçlendirilmiş gerekse güçlendirilmemiş bir PI ile eş zamanlı olarak verildiğinde Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır.

(Tipranavir/ritonavir için ayrı bir öneri aşağıdadır).

Günde iki kez Maravirok 150 mg uygulamasının PI konsantrasyon seviyelerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olduğu gösterilmemiştir.

Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg günde bir kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 4.88 (3.28, 6.49)

Maravirok Cmax: | 2.67 (1.72, 2.55)

Atazanavir/ritonavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Lopinavir/ritonavir 400mg/100mg Günde iki kez

(maravirok 100 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 3.95 (3.43, 4.56)

Maravirok Cmax: | E97 (1.66, 2.34)

Lopinavir/ritonavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Sakuinavir/ritonavir

1000 mg/100 mg Günde iki

kez

(maravirok 100 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 9.77 (7.87, 12.1)

Maravirok Cmax: i 4.78 (3.41, 6.71)

Sakuinavir/ritonavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Darunavir/ritonavir

600 mg/100 mg Günde iki

kez

(maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 t 4.05 (2.94,

5.59)

Maravirok Cmax: i 2.29 (1.46,

3.59)    Darunavir/ritonavir konsantrasyonları geçmiş verilerle uyumlu idi.

Nelfınavir

Nelfınavir ile eş zamanlı kullanımına ilişkin mevcut veriler kısıtlıdır.

Nelfınavir güçlü bir CYP3A inhibitörüdür ve maravirok konsantrasyonlarını arttırması beklenir.

Indinavir

Indinavir ile eş zamanlı kullanımına ilişkin mevcut veriler kısıtlıdır. Indinavir güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. Faz 3 çalışmalardaki popülasyon FKanalizi indinavir ile birlikte verildiğinde azaltılmış maravirok dozunun, maravirok konsantrasyon seviyesinin yeterli olmasını sağlayacağını düşündürmektedir.

Tipranavir/ritonavir

500 mg/200 mg Günde iki

kez

(maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12 <-» 1.02 (0.85, 1.23)

Maravirok Cmax: 0.86 (0.61, 1.21)

Tipranavir/ritonavir konsantrasyonları geçmiş verilerle uyumludur.

Terapötik alanlara göre

Etkin madde düzeyleri

Eş zamanlı kullanım

tıbbi ürün (çalışmada

üzerinde etkiler

önerileri

kullanılan maravirok

Geometrik ortalama

dozu)

değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok

EAAl2:

2.49

Eşzamanlı

kullanım

700 mg/100 mg Günde iki

(2.19-2.82)

önerilmemektedir.

kez

Maravirok

Cmax-

1.52

Amprenavir Cmin

değerinde

(maravirok 300 mg Günde

(1.27-1.82)

gözlenen anlamlı

düşüşler

iki kez)

Maravirok

2:

4.74

hastalarda

virolojik

(4.03-5.57)

başarısızlığa neden olabilir.

Amprenavir

EAAı2:

0.65

(0.59-0.71)

Amprenavir

Cmax-

0.66

(0.59-0.75)

Amprenavir

(0.57-0.73)

C12:

0.64

Ritonavir

AUC12:

0.66

(0.58-0.76)

Ritonavir

Cmax-

0.61

(0.50-0.73)

Ritonavir

2: <

0.86

(0.14-5.28)

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok

EAA24:

2.26

1400 mg/100 mg Günde bir

(1.99-2.58)

kez

Maravirok

Cmax-

1.45

(maravirok 300 mg Günde

(1.20-1.74)

bir kez)

Maravirok

(1.53-2.13)

C24:

1.80

Amprenavir

EAA24:

0.70

(0.64-0.77)

Amprenavir

Cmax-

0.71

(0.62-0.80)

Amprenavir

(0.75-0.97)

C24:

0.85

Ritonavir

EAA24:

0.70

(0.61-0.80)

Ritonavir

Cmax-

0.69

(0.57-0.84)

Ritonavir

(0.41-17.23)

C24: <

2.66

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

NNRTI + PI

Efavirenz 600 mg Günde bir kez + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: t 2.53 (2.24, 2.87)

Maravirok Cmax: i 1.25 (1.01, 1.55)

Efavirenz, lopinavir/ritonavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Efavirenz ya da etravirine ve bir proteaz inhibitörü ile eş zamanlı olarak verildiğinde Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır (tipranavir/ritonavir dozunun günde iki kez 600 mg olması gerektiği durumlar haricinde)

CELSENTRI ve fosamprenavir/ ritonavirin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Efavirenz 600 mg Günde bir kez + sakuinavir/ritonavir 1000 mg/ 100 mg Günde iki kez (maravirok 100 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: t 5.00 (4.26, 5.87)

Maravirok Cmax: i 2.26 (1.64, 3.11)

Efavirenz, sakuinavir/ritonavir konsantrasyonları ölçülmemiştir, etki beklenmemektedir.

Efavirenz ve atazanavir/ritonavir ya da darunavir/ritonavir

İncelenmemiştir. Efavirenzin yokluğunda atazanavir/ritonavir ya da darunavir/ritonavirin neden olduğu inhibisyonun derecesine dayanarak, maruz kalman miktarın artması beklenir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

Etravirin ve darunavir/ritonavir (maravirok 150 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: t 3.10 (2.57, 3.74)

Maravirok Cmax: t 1.77 (1.20, 2.60)

Etravirin EAA12: <-» 1.00 (0.86, 1.15)

Etravirin Cmax: <-» 1.08 (0.98, 1.20)

Etravirin C12: i 0.81 (0.65, 1.01)

Darunavir EAA12: j 0.86 (0.76, 0.96)

Darunavir Cmax: «-»-0.96 (0.84, 1.10)

Darunavir C12: i 0.77 (0.69, 0.85)

Ritonavir EAA12: <-» 0.93 (0.75, 1.16)

Ritonavir Cmax: 1.02 (0.80, 1.30)

Ritonavir C12: | 0.74 (0.63, 0.86)

Etravirin ve lopinavir/ritonavir, sakuinavir/ritonavir ya da atazanavir/ritonavir

İncelenmemiştir. Etravirinin yokluğunda lopinavir/ritonavir, sakuinavir/ritonavir ya da atazanavir/ritonavirin neden olduğu inhibisyonun derecesine göre, konsantrasyon seviyesinin artması beklenir.

Antibiyotikler

Sulfametoksazol/

Trimetoprim

800mg/160mg Günde iki kez

(maravirok 300 mg Günde iki kez)

Maravirok EAA12: <-» 1.11 (1.01, 1.21)

Maravirok Cmax: 1.19 (1.04, 1.37)

Sulfametoksazol/trimetoprim konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etki beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez1 ve

sulfametoksazol/trimetoprim doz ayarlaması yapılmadan bir arada kulanılabilir.

Rifampisin 600 mg günde bir kez

(maravirok 100 mg Günde İki Kez)

Maravirok EAA12: i 0.37 (0.33, 0.41)

Maravirok Cmax: i 0.34 (0.26, 0.43)

Rifampisin konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etki beklenmez.

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olmadan rifampisin ile eş zamanlı verildiğinde Maravirok günde iki 600mg olarak arttırılmalıdır, kez. Bu doz ayarlaması HIV

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

hastalarında incelenmemiştir.

Rifampisin + efavirenz

İki endükleyicinin kombinasyonu incelenmemiştir.

Virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişim riskiyle birlikte suboptimal düzey riski görülebilir.

CELSENTRI ve rifampisin + efavirenzin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Rifabutin + PI

İncelenmemiştir. Rifabutinin rifampisinden daha zayıf bir indükleyici olduğu düşünülmektedir. Rifabutin güçlü CYP3A inhibitörleri olan proteaz inhibitörleri ile kombine edildiği zaman maraviroz üzerinde net bir inhibitör etki beklenir.

Rifabutin ve bir PI ( dozun günde iki kez 300 mg olarak verilmesi gereken tipranavir/ritonavir kombinasyonu dışında) ile eş zamanlı olarak verildiğinde Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır.

Klaritromisin, Telitromisin

İncelenmemiştir, ancak her ikisi de güçlü CYP3A inhibitörleridir ve maravirok konsantrasyonlarını arttırmaları beklenir.

Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır.

Antifungaller

Ketokonazol 400 mg günde bir kez

(maravirok 100 mg günde iki kez)

Maravirok EAA12: t 5.00 (3.98, 6.29)

Maravirok CmaX: t 3.38 (2.38, 4.78)

Ketokonazol konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etki beklenmez.

Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır.

İtrakonazol

İncelenmemiştir. İtrakonazol güçlü bir CYP3A inhibitörüdür ve maravirok konantrasyon seviyelerini arttırması beklenir.

Maravirok 150 mg günde iki kez olarak azaltılmalıdır.

Flukonazol

Flukonazol orta güçlülükte bir CYP3A inhibitörüdür. Popülasyon FK çalışmaları maravirok için doz ayarlaması gerekmediğini düşündürmektedir.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1

Flukonazol ile anlamlı klinik etkileşim beklenmemektedir.

Antiviral ilaçlar

HCV ilaçlan

Pegile iinterferon ve ribavirin incelenmemiştir, etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve pegile interferon veya ribavirin doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

İlaç Bağımlılığı

Metadone

İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez .

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve metadon doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Buprenorfın

İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve buprenorfın doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Lipid Seviyesini Düşüren Tıbbi Ürünler

Statinler

İncelenmemiştir, etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kere1 ve statinler doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Antiaritmikler

Digoksin 0.25 mg tek doz (maravirok 300 mg günde iki kez)

Digoksin. EAAt: <-» 1.00 Digoksin. Cmax- <-» 1.04 Maravirok konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve digoksin doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Maravirokun 600 mg BID dozunda digoksin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

Oral kontrseptifler

Etinilestradiol 30 mcg günde bir kez

(maravirok 100 mg günde iki kez)

Etinilestradiol. EAA12: <-» 1.00 (0.95, 1.05)

Etinilestradiol. Cmax: 0.99 (0.91, 1.06)

Maravirok konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve etinilestradiol doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Levonorgestrel 150 mcg günde bir kez

(maravirok 100 mg günde iki kez)

Levonorgestrel. EAA12: <-» 0.98 (0.92, 1.04)

Levonorgestrel. Cmax: 1.01 (0.93, 1.08)

Maravirok konsantrasyonları ölçülmemiştir. Etkileşim beklenmez.

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve levonorgestrel doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Benzodiyazepinler

Midazolam 7.5 mg tek doz (maravirok 300 mg günde iki kez)

Midazolam. EAA: <-» 1.18 (1.04, 1.34)

Midazolam. Cmax: <-» 1.21 (0.92, 1.60)

Maravirok konsantrasyonları

Maravirok 300 mg günde iki kez 1 ve midazolam doz ayarlaması yapılmadan bir arada uygulanabilir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (çalışmada kullanılan maravirok dozu)

Etkin madde düzeyleri üzerinde etkiler Geometrik ortalama değişiklik (aksi belirtilmedikçe)

Eş zamanlı kullanım önerileri

ölçülmemiştir. Etkileşim beklenmez.

Bitkisel ürünler

Sarı kantaron

Sarı kantaron ile eş zamanlı olarak maravirok verilmesinin maravirok konsantrasyonlarını önemli oranlarda azaltması beklenir ve bu durum optimal seviyelerin altında maravirok seviyelerine neden olarak, virolojik yanıt alınamamasına ve maraviroka karşı direnç kazanma olasılığına yola açabilir.

Maravirokun sarı kantaron (Hypericum Perforatum) ya da sarı kantaron içeren ürünlerle birlikte kullanımı önerilmez.

’Güçlü bir CYP3A inhibitörü ya da indükleyicisi ile birlikte kullanılması dummunda, maravirok dozu Tablo T e göre ayarlanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bakteriyel revers mutasyon, insan lenfositlerinde kromozom mutasyonları ve sıçan kemik iliği mikronukleusu çalışması dahil bir dizi in vitro ve in vivo deneyde maravirok, mutajenik ya da genotoksik olmamıştır.

Maravirok erkek ve dişi sıçanlarda çiftleşme ve fertiliteyi bozmamıştır ve lOOOmg/kg dozlarına kadar maravirok verilen erkeklerde spermi etkilememiştir.

Fareler üzerinde yapılan doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmalarında fertilite ve üreme performansı dahil gelişim parametreleri, anneye maravirok uygulanmasından etkilenmemiştir.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında ilaca maruz kalma ile ilgili mevcut anlamlı veri yoktur. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da postnatal gelişim üzerinde doğrudan ve dolaylı olarak olumsuz etki olduğunu göstermemiştir. CELSENTRI, gebelik sırasında yalnızca anneye sağlanacak yarar fetusün gireceği riskten daha fazla ise verilmelidir.

Laktasyon

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, CELSENTRFnin yüksek oranda süte geçtiğini göstermektedir. Bu grupta primer farmakolojik aktivite (CCR5 reseptör afınitesi) sınırlıdır. CELSENTRFnin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

HlV’nin bulaşmasını önlemek üzere HIV enfeksiyonu olan annelerin bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/fertilite

CELSENTRI’nin insan fertilitesi üzerinde etkilerine ilişkin veri yoktur. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde advers etkiler görülmemiştir (bkz bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELSENTREnin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. CELSENTRI, baş dönmesine yol açabilir. Baş dönmesi yaşayan hastalar, araç sürme ve makine kullanma gibi tehlikeli işlerden kaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Maravirokun güvenlilik profili Faz 2b/3 çalışmalarında en az bir doz maravirok alan, 1,374 HIV-1 ile enfekte olmuş hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu hasta popülasyonu, önerildiği şekilde günde iki kez 300 mg maravirok kullanan, daha önce tedavi görmüş 426 hasta ve daha önce tedavi görmemiş 360 hasta ve ek olarak, daha evvel tedavi görmüş veya görmemiş olup günde tek doz 300 mg maravirok kullanan 588 hastadan oluşmaktaydı. Tedaviye bağlı advers reaksiyonlar daha önce tedavi görmüş erişkin CCR5-tropik HIV-1 ile enfekte hastalarda yapılan iki faz 2b/çalışmadan (MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2) ve tedavi görmemiş, CCR5-tropik HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda yapılan bir çalışmadan (MERIT) elde edilen, toplanmış verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Faz 2b/3 çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, diyare, bitkinlik ve başağrısıydı. Bu advers reaksiyonlar yaygındı (> 1/100 ila < 1/10). Faz 2b/3 çalışmalarda bu advers reaksiyonların bildirilme sıklığı ile herhangi bir advers reaksiyonun nedeni ile tedaviyi bırakan hasta oranları, maraviro kullanan hastalar ve karşılaştırıcı kullanan hastalar arasında benzer olmuştur.

CELSENTRI tedavisi ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda yer almaktadır. Bunların sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem organ sınıfı ve mutlak sıklık kullanılmıştır: Çok yaygın (1/10’dan çok), yaygın (1/100’den çok, 1/10’dan az), yaygın olmayan (1/1000’den çok, 1/100’den az), seyrek (1/10000’den çok, 1/1000’den az), çok seyrek (1/10.000’den az).

Aşağıdaki tabloda faz 2b/3 çalışmalarda maravirok alan hastalarda, karşılaştırıcı alan alan hastalardaki oranlara göre daha yüksek oranlarda gelişen, klinik olarak önemli, orta şiddette ve üstü advers olaylar sunulmaktadır. Tablo 2’de yer alan klinik çalışmalardaki advers olaylar, araştırıcılar tarafından “olasılıkla çalışma ilacına bağlı” olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 2: Maravirok alan hastalarda, karşılaştırıcı alan hastalardaki oranlara göre daha yüksek oranlarda gelişen, klinik olarak önemli, orta şiddette ve üstü advers olaylar

Sistem organ sınıfı

Sıklık

Advers reaksiyon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan

Pnömoni, özofageal kandidiyaz

Neoplazm benign, malign,

Seyrek

Safra yolu kanseri, difüz büyük B

belirtilmemiş (kist ve polipler

hücreli lenfoma, Hodgkin hastalığı,

dahil)

kemik metastazı, karaciğer metastazı, peritoneum metastazı, nazofarengeal kanser, özofageal karsinom

Kan ve lenf sistemi

Yaygın

Anemi

hastalıkları

Seyrek

Pansitopeni, granülositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın

Depresyon, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Nöbetler ve nöbet bozuklukları

Kardiyak hastalıklar

Seyrek

Anjina pektoris

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

Karın ağrısı, gaz şikayeti, bulantı

Hepatobiliyer hastalıklar1

Yaygın

Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı

Yaygın olmayan

Hiperbilirünemi, gama-glutamiltransferaz artışı

Seyrek

Toksik hepatit, karaciğer yetmezliği, karaciğer sirozu, kan alkalin fosfataz artışı

Çok seyrek

Aleıjik özellikli karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku

Yaygın

Döküntü

hastalıkları1

Seyrek / bilinmiyor

Stevens-Johnson sendromu / Toksik epidermal nekroliz

Kas ve iskelet ve bağ doku

Yaygın olmayan

Miyozit, kan kreatin fosfokinaz artışı

hastalıkları

Seyrek

Kas atrofısi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan

Böbrek yetmezliği, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Asteni

Seçilmiş advers reaksiyonlar

HIV enfeksiyonu hastalarında, kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı sırada ağır bağışıklık yetmezliği olan hastalarda asemptomatik ya da reziduel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuar yanıt gelişebilir. İmmün reaktivasyon çerçevesinde otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) oluştuğu bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha fazla değişkenlik gösterir ve tedavinin başlanmasından aylarca sonra gelişebilir (bakınız bölüm 4.4)

Özellikle, genel kabul görmüş risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan ya da uzun süre kombinasyon antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bakınız bölüm 4.4).

Postural hipotansiyona bağlı senkop olguları bildirilmiştir.

Laboratuar sonuçlarında görülebilecek anormallikler

Tablo 3 insidansı >% 1 olan, başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikler (ACTG Kriterleri) göstermektedir.

Table 3: insidansı >% 1 olan, MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 çalışmalarında başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 anormallikler (ACTG Kriterleri) (48. haftaya kadar toplu analiz)

Laboratuar Parametresi

Sınır

Günde iki kez Maravirok 300 mg + OAPT N =421*

Plasebo + OAPT

N =207*

(%)

Hepatobilyer hastalıklar

Aspartat aminotransferaz

>5.0x NÜS

4.8

2.9

Alanin aminotransferaz

>5.0x NÜS

2.6

3.4

Total bilirubin

>5.0x NÜS

5.5

5.3

Gastrointestinal hastalıklar

Amilaz

>2.0x NÜS

5.7

5.8

Lipaz

>2.0x NÜS

4.9

6.3

Kan ve lenfatik sistem hastalı

dan

Mutlak nötrofıl sayısı

<750/mmJ

4.3

1.9

NÜS: Normalin Üst Sınırı

OAPT: Optimize Edilmiş Arka Plan Tedavisi

* Yüzdeler her bir laboratuar parametresi için değerlendirilen toplam hasta sayısına dayanmaktadır.

MOTIVATE çalışmaları 96 hafta sonrasında, maravirok tedavisinin uzun dönemli etkilerini değerlendirmek için 5 yıllık bir gözlem fazı ile uzatılmıştır. Uzun Dönemli Güvenlilik/Seçili Sonlamın Noktalan (LDG/SSN) arasında, maravirok tedavisi sırasında ölüm, AIDS‘i tanımlayan olaylar, karaciğer yetmezliği, miyokard enfarktüsü/miyokart iskemisi, maligniteler, rabdomyoliz ve diğer ciddi enfeksiyonlar vardı. Bu gözlem fazında, maravirok kullanmakta olan deneklerde bu seçili sonlamın noktalannın oluşma sıklığı, çalışmalardaki önceki zaman noktalannda gözlenen sıklıkla uyumlu olmuştur.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ACTG kriterlerine göre evre 3 ve 4 laboratuar anormalliklerinin sıklığı maravirok ile efavirenz tedavi grupları arasında benzer olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda verilen en yüksek doz 1200 mg’dur. Doz kısıtlayıcı advers reaksiyon ise postural hipotansiyon olmuştur.

Köpeklerde ve maymunlarda, insanda önerilen maksimum doz olan günde iki kez 300 mg kullanımında beklenen plazma konsantrasyonlarının sırası ile 6 ve 12 katı konsantrasyonlarda, QT aralığında uzama görüldü. Bununla birlikte Faz 3 çalışmalarında, plasebo+ OAPT rejimine göre değerlendirildiğinde önerilen dozda maravirok kullanımına eşlik eden ya da özel olarak maravirokun QT aralığını uzatma olasılığını değerlendirmeye yönelik bir farmakokinetik çalışmada, klinik olarak anlamlı QT uzaması gözlenmemiştir.

CELSENTRFnin doz aşımında kullanılabilecek spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı görülürse, hasta sırt üstü yatırılmalı, yaşamsal bulgulan dikkatlice değerlendirilmeli, kan basıncı ölçülmeli ve EKG’si çekilmelidir.

Gerektiği durumlarda, emilmemiş aktif maravirok kusma veya gastrik lavaj yoluyla vücuttan atılabilir. Emilmemiş etkin maddenin uzaklaştırılmasında aktif kömür yardımcı olabilir. Maravirokun plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanması nedeniyle, bu ilacın uzaklaştırılmasında diyaliz yararlı olabilir.

Ağız Kanseri Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır. Travma Sonrası Bunalımı Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.