CABOMETYX 40 mg film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

CABOMETYX, metastatik şeffaf hücreli renal hücreli karsinom (RHK) tanısı almış,

• -  Orta ve yüksek riskli hastaların birinci basamak tedavisinde

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

  CABOMETYX tedavisi yalnızca kanser ilaçlarının uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

  Pozoloji

  CABOMETYX (kabozantinib) tabletler ile kabozantinib kapsüller biyoeşdeğer değildir ve birbirleri yerine kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bir hastanın kabozantinib kapsüllerinden kabozantinib tabletlerine geçiş yapması gerektiği takdirde söz konusu hasta en fazla 60 mg CABOMETYX dozuyla veya mevcut kabozantinib kapsül dozuyla (hangisi daha düşükse) devam etmelidir.

  Önerilen CABOMETYX dozu günde bir kez alınan 60 mg’dir. Tedavi, hastanın tedaviden daha fazla klinik yarar sağlamadığı zamana kadar veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

  Şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi, tedavinin geçici olarak durdurulmasını ve/veya CABOMETYX dozunun azaltılmasını gerektirebilir (bkz. Tablo 1). Doz azaltımı gerekli olduğunda dozun günde 40 mg’ye ve ardından günde 20 mg’ye düşürülmesi önerilir. CTCAE derece 3 veya üzeri toksisitelerin veya tolere edilemeyen derece 2 toksisitelerin tedavisi için doza ara verilmesi önerilmektedir. Devam etmesi durumunda ciddileşebilecek veya tolere edilemez hale gelebilecek olaylarda dozun azaltılması önerilmektedir.

  Bir dozun atlanması durumunda bir sonraki doza 12 saatten kısa bir süre kaldıysa atlanmış olan doz alınmamalıdır.

  Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen CABOMETYX doz değişiklikleri

  Advers reaksiyon ve şiddeti Tedavi Değişikliği Tolere edilebilir ve kolay yönetilir olan Derece 1 ve Derece 2 advers reaksiyonlar Genellikle doz ayarlanması gerekli değildir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanması düşünülmelidir. Tolere edilemeyen ve doz azaltımı veya destekleyici bakımla tedavi edilemeyen Derece 2 advers reaksiyonlar Advers reaksiyon Derece ≤1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanmalıdır. Tedavinin daha düşük bir dozla yeniden başlatılması düşünülmelidir. Derece 3 advers reaksiyonlar (klinik açıdan anlamlı olmayan laboratuvar anormallikleri hariç) Advers reaksiyon Derece ≤1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir. Gereken şekilde destekleyici bakım uygulanmalıdır. Tedavi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır. Derece 4 advers reaksiyonlar (klinik açıdan anlamlı olmayan laboratuvar anormallikleri hariç) Tedaviye ara verilir. Uygun tıbbi bakım başlatılmalıdır. Advers reaksiyon Derece ≤1’e gerilerse tedavi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır. Advers       reaksiyon       gerilemezse CABOMETYX kalıcı şekilde kesilmelidir.

  Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0’a (NCI-CTCAE v4) uygundur.

  Eş zamanlı tıbbi ürünler

  CYP3A4’ü güçlü şekilde inhibe eden eşzamanlı tıbbi ürünler dikkatli şekilde kullanılmalıdır ve CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri olan eşzamanlı ürünlerin kronik kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

  CYP3A4’ü indükleme veya inhibe etme potansiyeli minimal olan veya hiç olmayan alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

  Uygulama şekli:

  CABOMETYX oral kullanıma yöneliktir. Tabletler bütün halde yutulmalı, çiğnenmemelidir. Hastalara CABOMETYX almadan önceki en az 2 saat ve aldıktan sonraki 1 saat süresince hiçbir şey yememesi söylenmelidir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek yetmezliği:

  Kabozantinib hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kabozantinibin güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmadığından bu popülasyonda kullanımı önerilmez.

  Karaciğer yetmezliği:

  Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde bir kez 40 mg’dir. Hastalar advers olaylar açısından takip edilmelidir ve gerektiğinde dozun ayarlanması veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kabozantinibin güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmadığından bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

  Kardiyak yetmezliği:

  Kardiyak yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Herhangi bir spesifik doz önerisinde bulunulamamaktadır.

  Pediyatrik popülasyon:

  Kabozantinibin çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) kabozantinib kullanılırken herhangi bir spesifik doz ayarlaması önerilmez.

  Irk:

  4.3. Kontrendikasyonlar

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Olayların çoğu tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkabildiğinden, tedaviyi uygulayan hekim doz değişikliklerinin gerekli olup olmadığını belirlemek için tedavinin ilk sekiz haftasında hastayı yakından değerlendirmelidir. Genel olarak erken dönemde başlayan olaylar arasında hipokalsemi, hipokalemi, trombositopeni, hipertansiyon, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu (PPES), proteinüri ve gastrointestinal (Gİ) olaylar (abdominal ağrı, mukozal enflamasyon, konstipasyon, diyare, kusma) yer alır.

  Pivot klinik çalışmada (METEOR) renal hücreli karsinomda önceki vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)-hedefli tedaviyi takiben, bir AO’dan kaynaklanan doz azaltımı ve doz kesme olayları kabozantinible tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %59,8’inde ve %70’inde ortaya çıkmıştır. Hastaların %19,3’ünde iki doz azaltımı gerekli olmuştur.

  İlk doz azaltımına kadar geçen medyan süre 55 gün, ilk doz durdurmaya kadar geçen medyan süre ise 38 gün olmuştur.

  Klinik çalışmada (CABOSUN) daha önce tedavi uygulanmamış renal hücreli karsinomda doz azaltımı ve doz kesme olayları kabozantinible tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46’sında ve %73’ünde ortaya çıkmıştır.

  Perforasyonlar ve fistüller

  Kabozantinible ciddi, bazen ölümcül olan gastrointestinal (Gİ) perforasyonlar ve fistüller gözlenmiştir. Enflamatuvar bağırsak hastalığı (örneğin Crohn hastalığı, ülseratif kolit, peritonit, divertikülit veya apandisit), Gİ kanalda tümör infiltrasyonu görülen veya daha önce uygulanmış Gİ ameliyatında komplikasyonlar (özellikle gecikmiş veya tam olmayan iyileşme ile ilişkili ise) yaşamış olan hastalar kabozantinib tedavisine başlanmadan önce dikkatli şekilde değerlendirilmelidir ve sonrasında apse ve sepsis dahil perforasyon ve fistül semptomları açısından yakından takip edilmelidir. Tedavi sırasında geçmeyen veya tekrarlayan diyare anal fistül oluşumu açısından bir risk faktörü olabilir. Yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan fistül veya Gİ perforasyon görülen hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

  Tromboembolik olaylar

  Kabozantinib ile pulmoner embolizmi de içeren venöz tromboembolizm olayları ve arteriyel tromboembolizm olayları gözlenmiştir. Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olayları içeren bir öyküye sahip olan hastalarda kabozantinib dikkatli kullanılmalıdır. Akut miyokard enfarktüsü veya klinik açıdan anlamlı başka herhangi bir arteriyel tromboembolik komplikasyon yaşayan hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

  Hemoraji

  Kabozantinib kullanımı ile birlikte şiddetli hemoraji gözlenmiştir. Şiddetli kanama öyküsüne sahip olan hastalar kabozantinib tedavisine başlanmadan önce dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. Şiddetli kanama görülen veya şiddetli kanama riski altında olan hastalara kabozantinib uygulanmamalıdır.

  Yara komplikasyonları

  Kabozantinib ile birlikte yara komplikasyonları gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisi mümkünse dental cerrahi operasyonlar dahil olmak üzereplanlı cerrahilerden en az 28 gün önce kesilmelidir. Cerrahiden sonra kabozantinib tedavisine devam etme kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik karara göre verilmelidir. Tıbbi müdahale gerektiren yara iyileşmesi komplikasyonları yaşayan hastalarda kabozantinib kesilmelidir.

  Hipertansiyon

  Kabozantinib kullanımı ile birlikte hipertansiyon gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisine başlanmadan önce kan basıncı iyi şekilde kontrol altına alınmalıdır. Kabozantinib tedavisi sırasında tüm hastalar hipertansiyon açısından izlenmeli ve gerektiğinde standart anti-hipertansif tedavi uygulanmalıdır. Anti-hipertansiflerin kullanılmasına karşın devam eden hipertansiyon vakalarında kabozantinib dozu azaltılmalıdır.

  Hipertansiyon şiddetliyse ve anti-hipertansif tedavisine ve kabozantinib dozunun azaltılmasına karşın devam ediyorsa kabozantinib kesilmelidir. Hipertansif kriz durumunda kabozantinib kesilmelidir.

  Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

  Kabozantinib kullanımı ile birlikte palmar-plantar eritrodizestezi sendromu (PPES) gözlenmiştir. PPES şiddetli olduğunda kabozantinib tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. PPES derece 1’e gerilediğinde kabozantinib tedavisi daha düşük bir dozla yeniden başlatılmalıdır.

  Proteinüri

  Kabozantinib kullanımı ile birlikte proteinüri gözlenmiştir. Kabozantinib tedavisi sırasında idrardaki protein düzeyi düzenli şekilde izlenmelidir. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda kabozantinib kullanımı kesilmelidir.

  Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromu

  Kabozantinib kullanımı ile birlikte Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) olarak da bilinen Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) gözlenmiştir. Nöbetler, baş ağrısı, görme bozuklukları, konfüzyon veya zihinsel fonksiyon değişiklilerinin de aralarında olduğu birden fazla semptom sergileyen tüm hastalarda bu sendrom düşünülmelidir. RPLS gözlenen hastalarda kabozantinib tedavisi kesilmelidir.

  QT aralığında uzama

  Kabozantinib QT aralığı uzaması öyküsüne sahip hastalarda, anti-aritmikler alan hastalarda veya önceden mevcut önemli kardiyak hastalık, bradikardi veya elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Kabozantinib kullanılırken tedavi sırasında EKG ve elektrolitlerin (serum kalsiyum, potasyum ve magnezyum) izlenmesini de içeren periyodik takip düşünülmelidir.

  CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörleri

  Kabozantinib bir CYP3A4 substratıdır. Kabozantinibin güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolle eş zamanlı uygulanması kabozantinibin plazma maruziyetinde bir artışa neden olmuştur. Kabozantinib güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ajanlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunması gerekmektedir. Kabozantinibin güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinle eş zamanlı uygulanması kabozantinibin plazma maruziyetinde bir düşüşe neden olmuştur. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyiciler olan ajanların kronik şekilde kabozantinible birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

  P-glikoprotein substratları

  MDCK-MDR1 hücrelerinin kullanıldığı iki yönlü bir tayinde kabozantinibin P-glikoprotein (P-gp) transportunun substratı değil bir inhibitörü (IC50 = 7,0 μM) olduğu görülmüştür. Bu nedenle kabozantinib, eşzamanlı uygulanan P-gp substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilir.

  Hastalar kabozantinib kullanırken P-gp substratı (örneğin feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatran eteksilat, digoksin, kolşisin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) alımı konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

  MRP2 inhibitörleri

  MRP2 inhibitörlerinin uygulanması, kabozantinibin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Bu nedenle MRP2 inhibitörlerinin (örneğin siklosporin, efavirenz, emtrisitabin) eşzamanlı kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

  Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Diğer tıbbi ürünlerin kabozantinib üzerindeki etkileri

  CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri

  Güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün (27 gün boyunca her gün 400 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanması kabozantinibin klirensini azaltmış (%29 oranında) ve tek doz plazma kabozantinib maruziyetini (EAA) %38 arttırmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin ritonavir, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, greyfurt suyu) kabozantinib ile birlikte uygulanmasına dikkatle yaklaşılmalıdır.

  Güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinin (31 gün boyunca her gün 600 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanması kabozantinibin klirensini arttırmış (4,3 kat) ve tek doz plazma kabozantinib maruziyetini (EAA) %77 azaltmıştır. Bu nedenle, güçlü CYP3A4 indükleyicilerin (örneğin fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron [Hypericum perforatum] içeren bitkisel preparatlar) kabozantinib ile birlikte kronik kullanımından kaçınılmalıdır.

  Gastrik pH’ı değiştiren ilaçlar

  Sağlıklı gönüllülere proton pompası inhibitörü (PPI) esomeprazolün (6 gün süresince günde 40 mg) 100 mg tek doz kabozantinib ile birlikte uygulanması, plazma kabozantinib maruziyeti (EAA) üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki ortaya çıkarmamıştır. Gastrik pH’ı değiştiren ajanlar (yani PPI’lar, H2 reseptörü antagonistleri ve antasitler) kabozantinib ile birlikte uygulanırken herhangi bir dozaj ayarlaması endike değildir.

  MRP2 inhibitörleri

  In vitro veriler kabozantinibin bir MRP2 substratı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle MRP2 inhibitörlerinin uygulanması, kabozantinibin plazma konsantrasyonlarında artışlara yol açabilir.

  Safra tuzu sekestranları

  Kolestiramin ve kolestagel gibi safra tuzu sekestranları kabozantinible etkileşime girebilir ve emilimi (veya yeniden emilimi) etkileyerek potansiyel olarak azalmış maruziyet ortaya çıkarabilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

  Kabozantinibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

  Kabozantinibin kontraseptif steroidlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Kontraseptif etkinin değişmeyeceği garanti edilemeyeceğinden bariyer yöntemi gibi ilave bir kontraseptif yöntem kullanılması önerilir.

  Kabozantinibin plazma proteinine bağlanma düzeylerinin yüksek olması nedeniyle (bölüm 5.2) varfarinle plazma proteini ayırma etkileşimi ortaya çıkması mümkündür. Bu gibi bir kombinasyon durumunda INR değerleri takip edilmelidir.

  P-glikoprotein substratları

  4.6. Gebelik ve laktasyon

  Gebelik kategorisi: D

  Çocuk doğruma potansiyeli bulunan kadınlar/Erkekler ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

  Hayvan çalışmalarına dayanarak, kabozantinib gebe kadınlara uygulandığında fetusta hasar oluşturabilir. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar kabozantinib tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

  Çocuk doğruma potansiyeline sahip kadınlar kabozantinib kullandıkları sırada gebelikten kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır. Kabozantinib alan erkek hastaların kadın partnerleri de gebelikten kaçınmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 4 ay süresince erkek ve kadın hastalar ve bunların partnerleri etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdır. Oral kontraseptifler belki de “etkili doğum kontrol yöntemleri” olarak kabul edilemeyebileceğinden bariyer yöntemler gibi bir başka yöntemle birlikte kullanılmaları gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

  Gebelik dönemi

  Kabozantinib kullanan hamile kadınlar üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar embriyo-fetal ve teratojenik etkiler ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar açısından söz konusu olan risk bilinmemektedir. Hastanın klinik durumu kabozantinib ile tedaviyi gerekli kılmadığı takdirde kabozantinib hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

  Laktasyon dönemi

  Emzirilen bebekte ortaya çıkması muhtemel ciddi advers etkiler nedeniyle emziren anne kabozantinib kullanmamalı veya bebeğin emzirilmesine son verilmelidir. Kabozantinib veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bebeğin zarar görme potansiyeli nedeniyle anneler kabozantinib ile uygulanan tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 4 ay süresince emzirmeyi kesmelidir.

  Üreme yeteneği/Fertilite

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Güvenlilik profilinin özeti

  En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları hipertansiyon, diyare, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu (PPES), pulmoner embolizm, bitkinlik ve hipomagnezemidir.

  Tüm derecelerden en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların en az %25’i tarafından yaşanan) diyare, hipertansiyon, bitkinlik, AST artışı, ALT artışı, bulantı, iştah azalması, PPES, disguzi, trombosit sayısında azalma, stomatit, anemi, kusma, kilo kaybı, dispepsi ve konstipasyondur. Hipertansiyon, daha önce VEGF-hedefli tedavi görmüş olan RHK hastalarına (%37) kıyasla hiç tedavi uygulanmamış RHK popülasyonunda (%67) daha sık gözlenmiştir.

  İstenmeyen etkilerin tablo özet listesi

  İstenmeyen etkiler, Tablo 2’de MedDRA Sistem Organ Sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Sıklıklar tüm dereceleri temel almaktadır ve şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100). Her sıklık derecesi grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

  Tablo 2: İlerlemiş RHK’de kabozantinib ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler)

  MedDRA Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Enfeksiyon      ve enfestasyonlar apse Kan ve lenf sistemi hastalıkları anemi,     lenfopeni, nötropeni, trombositopeni Endokrin hastalıkları hipotiroidizm Metabolizma     ve beslenme hastalıkları dehidratasyon, iştah azalması, hiperglisemi, hipoglisemi hipofosfatemi, hipoalbüminemi, hipomagnezemi, hiponatremi, hipokalemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperbilirubinemi. Sinir          sistemi hastalıkları periferik     duyusal nöropati, disguzi, baş ağrısı, baş dönmesi konvülsiyon Kulak ve iç kulak tinnitus

  hastalıkları
  Vasküler hastalıkları	hipertansiyon	pulmoner embolizm
  Solunum,     göğüs bozuklukları      ve mediastinal hastalıkları	disfoni,       dispne, öksürük
  Gastrointestinal hastalıkları	diyare,       bulantı, kusma,     stomatit, konstipasyon, abdominal      ağrı, dispepsi, ağızda ağrı, ağız kuruluğu	pankreatit,        üst abdominal      ağrı, gastro-özofageal reflü        hastalığı, hemoroid	anal fistül
  Hepato-bilier hastalıkları			kolestatik hepatit

  MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
  Deri ve deri altı doku hastalıkları	palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, dermatit       akneiform, döküntü, makülopapüler döküntü, cilt kuruluğu, alopesi,     saç     rengi değişikliği	kaşıntı
  Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	ekstremite ağrısı, kas spazmları, artralji		çene osteonekrozu
  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	proteinüri
  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	bitkinlik,        mukozal enflamasyon, asteni	periferik ödem
  Araştırmalar	kilo kaybı, serum ALT, AST ve ALP artışı, kan bilirubin artışı, kreatinin artışı, trigliserid artışı, beyaz kan hücresi düşüşü, GGT artışı, amilaz artışı, kan kolesterol düzeyi artışı, lipaz artışı
  Yaralanma, zehirlenme       ve uygulamayla ilgili komplikasyonlar		yara komplikasyonu

  Seçilen yan etkilerin açıklaması

  Aşağıdaki reaksiyonlarla ilgili veriler, RHK konusunda gerçekleştirilmiş pivot çalışmalarda daha önce uygulanmış olan VEGF-hedefli tedaviyi takiben oral yolla her gün 60 mg Cabometyx alan hastalara ve daha önce tedavi uygulanmamış RHK hastalarına dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

  Gastrointestinal (Gİ) perforasyon

  RHK’de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarının %0,9’unda (3/331) Gİ perforasyonlar bildirilmiştir. Olayların Derece 2 veya 3 olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 10,0 hafta olduğu görülmüştür.

  Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen RHK çalışmasında (CABOSUN) GI perforasyonlar, kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %2,6’sında (2/78) bildirilmiştir. Derece 4 veya 5 olaylar.

  Kabozantinib klinik programında ölümcül perforasyonlar ortaya çıkmıştır.

  Fistüller

  RHK’de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan hastaların %1,2’sinde (4/331) fistüller bildirilmiştir ve hastaların %0,6’sında görülen anal fistüller de buna dahildir. Olaylardan bir tanesinin Derece 3, kalanların ise Derece 2 olduğu saptanmıştır. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 30,3 hafta olduğu görülmüştür. Daha önce tedavi uygulanmamış hastalar üzerinde gerçekleştirilen RHK çalışmasında (CABOSUN) hiç fistül vakası bildirilmemiştir.

  Hemoraji

  RHK’de önceki VEGF-hedefli tedaviyi takiben gerçekleştirilmiş olan çalışmada (METEOR), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarında şiddetli (Derece ≥ 3) hemorajik olayların insidansının %2,1 (7/331) olduğu belirlenmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan sürenin 20,9 hafta olduğu görülmüştür.

  Daha önce tedavi uygulanmamış RHK çalışmasında (CABOSUN), kabozantinible tedavi uygulanan RHK hastalarında şiddetli (Derece ≥ 3) hemorajik olayların insidansının %5,1 (4/78) olduğu belirlenmiştir.

  Kabozantinib klinik programında ölümcül kanamalar ortaya çıkmıştır.

  Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS)

  METEOR veya CABOSUN çalışmasında hiçbir RPLS vakası bildirilmemiştir, fakat kabozantinible gerçekleştirilen diğer klinik çalışmalarda RPLS bildirilmiştir.

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Kabozantinib doz aşımının herhangi bir spesifik tedavisi yoktur ve doz aşımının olası semptomları belirlenmemiştir.

  Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda kabozantinib uygulaması durdurulmalıdır ve destekleyici bakım uygulanmalıdır. Herhangi bir olası değişim eğiliminin değerlendirilmesi amacıyla metabolik klinik laboratuar parametreleri en az haftada bir veya klinik açıdan uygun görüldüğü şekilde takip edilmelidir. Doz aşımı ile ilişkili advers reaksiyonlar için semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

  • Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

    Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.