BONYL 4 tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Alendronik asit:                70 mg (alendronat monosodyum trihidrat olarak)

D3 vitamini (kolekalsiferol):     2800 IU (70 Lig)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Beyaz, oval bikonveks tablet.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    BONYL kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisinde endikedir.

    BONYL kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde endikedir.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

      Önerilen doz haftada bir kez olmak üzere bir tablettir. Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzun süreli kullanımın ardından, BONYL’in yarar ve potansiyel risklerine göre bireysel hasta bazında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

      Haftada bir kez alınan BONYL dozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır ve belirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

      Osteoporozda hastalık sürecinin doğal gelişimi uzun sürdüğünden, BONYL uzun süreli kullanım için amaçlanmıştır.

      Uygulama şekli :

      Oral yoldan uygulanır.

      Alendronatın daha iyi emilmesi için:

      BONYL, ilacın alındığı gündeki ilk besin, içecek veya ilaçtan (antasid, kalsiyum katkıları ve vitaminler dahil) en az yarım saat önce yalnızca su ile (maden suyu değil) birlikte alınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), besin ve bazı ilaçların alendronat absorpsiyonunu azaltması olasıdır (bkz. bölüm 4.5).

      İlacın özofagus iritasyonu ve ilişkili diğer advers reaksiyonların riskini azaltmak için, aşağıdaki talimatlara sırasıyla uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.4):

      • • BONYL yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır (200 ml’den az olmamak kaydıyla).

      • • Hastalar BONYL’i sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamalı veya çiğnememeli veya ağızlarında eritmemelidirler, çünkü potansiyel orofarenjiyal ülserasyon oluşabilir.

      • • Hastalar günün ilk öğününü yedikten sonraki süreye kadar uzanmamalıdırlar.

      • • Hastalar BONYL aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdırlar.

      • • BONYL gece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

      Öğünlerle alınan kalsiyum yeterli değilse, hastaların ek kalsiyum almaları gerekir (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak alınan diğer vitamin ve besin destek ürünlerindeki D vitamini miktarı göz önünde bulundurularak, D vitamini desteği alınmalıdır. BONYL ile haftada 1 kez 2800 IU D3 vitamini alımının, günlük 400 IU D vitamini alımına eşdeğer olup olmadığı hakkında çalışma yapılmamıştır.

      Özel popülasyona ili £ kin ek bilgiler

      Böbrek/Karaciğer yetmezliği

      Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk’dan küçük olan hastalar için sınırlı deneyim olduğundan BONYL önerilmez. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk’dan büyük olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

      Pediyatrik popülasyon

      BONYL’in güvenliği ve etkinliği 18 yaşından küçük olan çocuklarda çalışılmamıştır.

      BONYL 18 yaşından küçük olan çocuklarda yeterli veri olmadığından kullanılmamalıdır.

      Geriyatrik popülasyon

      Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik ve güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        • Etkin madde ya da ilacın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı alerji.

      • • Özofagus anomalileri ve akalazya veya daralma gibi özofagusun boşalmasını geciktiren diğer faktörler.

      • • En az 30 dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak.

      • • Hipokalsemi.

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Alendronat

        Üst gastrointestinal advers reaksiyonlar

        Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

        Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser veya geçmiş bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktif gastrointestinal kanama veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyük bir mide-barsak problemi geçirmiş olmak gibi aktif bir gastrointestinal problemi olan hastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireysel durumuna göre alendronatın faydalarını ve potansiyel risklerini göz önünde bulundurmalıdırlar.

        Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bu reaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılışını gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mide yanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

        Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalarda daha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanın anlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıkları takdirde özofagus problemleri yaşama risklerinin artabileceği söylenmelidir.

        Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetli ve komplikasyonludur (bkz. bölüm 4.8).

        Çene osteonekrozu

        Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu, primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilen kanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalarda da rapor edilmiştir.

        Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

        • • bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) ve kümülatif doz

        • • kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri, sigara içmek • dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalık, invaziv dental prosedürler ve zayıf bağlantılı protezler.

        Hastalarda zayıf dental durum olduğunda, oral bifosfonatlarla tedaviden önce, diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

        Bu hastalara tedavi sırasında inavazif dental prosedürler uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dental operasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektiren hastalarda bifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüp düsürmediğine ait veri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarar değerlendirmesini yaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

        Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya sişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusunda desteklenmelidirler.

        Dış kulak yolunda osteonekroz

        Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Ağrı veya akıntı veya kronik kulak enfeksiyonları gibi kulak semptomları görülen bifosfonat alan hastalarda dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

        Kas-iskelet ağrısı

        Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8) olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylar sonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlar düzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrar ortaya çıkabilir.

        Atipik bölgelerde kırıklar

        Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur saft) kırıklar, öncelikle uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalarda rapor edilmiştir. Bu çapraz ya da kısa eğimli kırıklar küçük trokanterin tam altından suprakondiler işaretinin tam altına kadar her yerde olabilir. Bu kırıkların genellikle stres kırıkları ile birleştiği görülür ve ufak travmalardan sonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda uyluk ve kasık acısı ile, uylukla ilişkili bütün bir kırık oluşmadan aylar ya da haftalar öncesinden oluşur. Kırıklar çoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kırığı görülen hastalarda kontralateral femur muayane edilmelidir. Bu kırıkların yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femur kırığından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirmesi devam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

        Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan bir femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

        Böbrek yetmezli g i

        BONYL glomerüler filtrasyon oranı <35 ml/dak. olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

        Kemik ve mineral metabolizması

        Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

        BONYL ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). BONYL tedavisine başlanmadan önce diğer mineral metabolizması bozuklukları da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. BONYL’in içerisindeki D vitamini miktarı, D vitamini yetersizliğinin düzeltilmesi için yeterli değildir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomları, BONYL ile tedavi boyunca izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.8).

        Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalar ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak nadiren de olsa semptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispozan faktörlü (örn; hipoparatiroidizm, D vitamini yetersizligi ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortaya çıkar ve bazen şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

        Kolekalsiferol

        D3 vitamini, düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn. lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetini artırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

        Malabsorbsiyonlu hastalar, D3 vitaminini yeterli olarak absorbe edemeyebilirler.

        Yardımcı maddeler:

        Susuz Laktoz: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        Sukroz: Bu ürün her bir tabletinde 6 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

        Alendronat

        Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattan sonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

        Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

        Kolekalsiferol

        Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn., kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülzanlar, simetidin ve tiyazidler D vitamini katabolizmasını artırabilir. Kişiye özel D vitamini takviyesi düşünülebilir.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye

          Gebelik kategorisi: C

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          BONYL çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

          Gebelik dönemi

          BONYL’in yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

          Gebe kadınlarda BONYL kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir. Gebe sıçanlara verilen alendronat, hipokalsemi ile ilişkili olarak güç doğuma neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek doz D vitamini ile birlikte hiperkalsemi ve reprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

          Laktasyon dönemi

          BONYL’in yalnızca menapoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıstır ve bundan dolayı emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

          Alendronatın/metabolitlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk harici tutulamaz. Alendronat emzirme sırasında kullanılmamalıdır. Kolekalsiferol ve bazı aktif metabolitleri anne sütüne geçmektedir.

          Üreme yeteneği /Fertilite

          Bisfosfonatlar kemik matriksinin yapısına girer ve daha sonra da buradan, yıllar boyunca yavaş yavaş serbest kalır. Erişkin insan kemiğinin yapısına giren bisfosfonat miktarı, dolayısıyla sistemik dolaşıma geri dönen miktar, doğrudan dogruya bisfosfonat tedavisinin süresine ve kullanılan doza bağlıdır (bkz bölüm 5.2). İnsanlardaki fötal riskler hakkında hiçbir veri yoktur. Ancak bir bisfosfonat tedavisi tamamladıktan sonra gebe kalan bir kadında, özellikle iskelet üzerinde zararlı olması şeklinde teorik bir risk vardır. Bisfosfonat tadavisinin kesilmesinden, kadının gebe kalmasına kadar geçen süre, kullanılan bisfosfonatın hangisi olduğu ve kullanılma yolu (oral ya da intravenöz) gibi değişkenlerin böyle bir risk üzerindeki etkileri incelenmemiştir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            BONYL’in, bazı yan etkileri yaşayan (örneğin bulanık görme, baş dönmesi ve şiddetli kemik, kas veya eklem ağrısı (bkz. Bölüm 4.8)) hastalarda araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede etkisi olabilir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; karın ağrısı, dispepsi, özofajiyal ülser, disfaji, abdominal distansiyon ve asit rejürjitasyonunu içeren üst gastrointestinal advers reaksiyonlardır (>1/100 ila <1/10)

              Aşağıdaki advers reaksiyonlar alendronatın pazarlama sonrası kullanımında ve/veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

              BONYL ile ek advers reaksiyonlar rapor edilmemiştir.

              Sıklıklar aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:

              Çok yaygın (>1/10)

              Yaygın (>1/100 ila <1/10)

              Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100)

              Seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000)

              Çok seyrek (< 1/10,000)

              Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

              Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi §
              Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Bas ağrısı, bas dönmesi’ Yaygın olmayan: Disguzi’
              Göz Hastalıkları	Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit veya episklerit)
              Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo’ Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)
              Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, ishal, flatulans, özofajiyal ülser*, disfaji*, abdominal distansiyon, asit rejürjitasyonu Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofajiyal erozyon*, melena’. Seyrek: Özofajiyal striksiyon*, orofarenjiyal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK’lar (perforasyon, ülserler, kanama)§
              Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Alopesi’, prurit’ Yaygın olmayan: Döküntü, eritem Seyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil şiddetli deri reaksiyonları’
              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı’§ Yaygın: Eklemlerde şişme’ Seyrek: Çene osteonekrozu’§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın: Astenf, periferik ödem’’’ Yaygın olmayan: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici semptomlar (miyalji, kırıklık ve nadiren ateş)’
              § Bakınız bölüm 4.4 ’ Klinik çalışmalardaki sıklık, ilaç ve plasebo grubuyla benzerdir. *Bakınız bölüm 4.2 ve 4.4 $ Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir. Seyreğin sıklığı, klinik çalışmalara göre değerlendirilmiştir.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Alendronat

                Semptomlar

                Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir.

                Tedavi yaklaşımı

                Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. BONYL ile doz aşımı durumunda alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagus iritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamalı ve dik tutulmalıdır.

                Kolekalsiferol

                Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 IU/gün’den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmada D3 vitamini günde 4000 IU dozda 5 aya kadar hiperkalsemi ya da hiperkalsiüri ile ilişkili bulunmamıştır.

                • 
                  

                  5.1. Farmakodinamik özellikler

                  Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum kombinasyonu

                  ATC kodu: M05BB03

                  BONYL iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D3)) bir bileşik tablettir.

                  Etki mekanizması

                  Alendronat

                  Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

                  Kolekalsiferol(D3 vitamini)

                  D3 vitamini deride, 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışınlarla vitamin D3’e dönüşümüyle üretilir. Yeterli güneş ışığından yoksun olan durumlarda, D3 vitamini esansiyel bir diyet besinidir. D3 vitamini, karaciğerde 25-hidroksivitamin D3’e dönüştürülür ve gerekli olana kadar depo edilir. Böbreklerde aktif, kalsiyum mobilize eden hormon 1,25-dihidroksivitamin D3’e (kalsitriol) dönüşüm sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. 1,25-dihidroksivitamin D3’ün ana etkisi, hem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak, hem de serum kalsiyumu, böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapımını ve yıkımını düzenlemektir.

                  D3 vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum dengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda, D vitamini eksikliği sekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalaziye yol açarak, osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D vitamini katkısı bu riskleri ve sonuçlarını azaltır.

                  Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2.5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY’den bağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

                  Klinik etkililik ve güvenlilik

                  Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800IU Tablet çalışmaları

                  682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/l [22.3 ng/ml]; aralık, 22.5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]) dahil olduğu çok uluslu 15 haftalık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet’in düşük dozu (alendronat 70 mg/ Vitamin D3 2800 IU) D vitamini durumuna etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez daha düşük yitilikte Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU) (n=350) ya da Alendronat 70 mg tablet (alendronat 70 mg) (n=332) alan hastalarda ek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15 haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU) grubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56 nmol/l [23 ng/ml]), alendroat grubunda (46 nmol/l [18.2 ng/ml])’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi 15 hafta boyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37.5 nmol/l [<15 ng/ml]), Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62.5), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında sırasıyla %12’ye karşı %32’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi (serum 25- hidroksivitamin D<22.5 nmol/l [<9 ng/ml]), Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %1’e karşı %13)’tür. Bu çalışmada 15. haftada Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU) grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22.5 ile 37.5 nmol/l [9 ila <15 ng/ml ]’den 30 nmol/l (12.1 ng/ml) ile 40 nmol/l (15.9 ng/ml)’ye artmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/l (12.0 ng/ml)’den 26 nmol/l (10.4 ng/ml)’ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

                  Alendronat çalışmaları

                  Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)’in terapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY’de bir yıldaki ortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5.1 (%95 GA: 4.8, %5.4) ve günlük 10 mg grubunda %5.4 (%95 GA; %5.0-5.8)’tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mg grubunda ve günde bir kez 10 mg grubunda, femur boynunda %2.3 ve %2.9, kalçanın tümünde %2.9 ve %3.1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da benzerdir.

                  Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdahele çalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6,459) araştırılmıştır.

                  Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga’da %8.8, femur boynunda %5.9 ve femur başında %7.8’dir. Aynı zamanda toplam KMY de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşı alendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48 oranında azalma (alendronat %3.2 ve plasebo %6.2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllık uzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ve toplam vücut KMY’si aynı kalmıştır.

                  FIT çalısması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

                  • • FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2,027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yeni vertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7.9 ve plasebo %15.0). Ek olarak kalça kırığı (%1.1’e karşı %2.2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

                  • • FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4,432 hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %1.0 ve plasebo %2.2, azalma oranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca 1 ve daha fazla vertebral kırık insidansında (%2.9’a karşı %5.8) azalma (%50) gözlenmiştir.

                  Laboratuvar test sonuçları

                  Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik ve geçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumunda azalmaların insidansı [<8.0 mg/dl (2.0 mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [< 2.0 mg /dl (0.65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

                  Pediyatrik popülasyon

                  Alendronat sodyum 18 yaşın altındaki cam kemik hastalığı olan az sayıda hasta ile çalışılmıştır. Sonuçlar cam kemik hastalı olan pediyatrik hastalarda alendronat sodyum kullanımını desteklemek için yeterli değildir.

                  • 5.2. Farmakokinetik özellikler

                    Alendronat

                    Emilim:

                    Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg’dan 70 mg’a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0.64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0.6) kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat önce alendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır.

                    Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30 dakika önce uygulandığında etkilidir.

                    BONYL (70 mg/2800 IU) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği, alendronat 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

                    Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığında biyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

                    Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın oral biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artış oranı %20 ile %44).

                    Dağılım:

                    Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 28 l’dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronat konsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml’den düsük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78’dir.

                    Biyotransformasyon:

                    İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

                    Eliminasyon:

                    [¹⁴C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz. Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klerensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemik klerensi 200 ml/dak.’yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma konsantrasyonları %95’ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10 yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik tasıma sistemi yoluyla atılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

                    Kolekalsiferol

                    Emilim:

                    Erkek ve kadın sağlıklı erişkin bireylerde Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet’in gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasını takiben, D3 vitamini (endojenöz D3 vitamini seviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalama alan (EAA0-120sa) 296.4 ng.sa/ml olarak bulunmuştur. D3 vitamininin ortalama maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) 5.9 ng/ml ve maksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (Tmaks) ise 12 saat bulunmuştur. Tek başına uygulanan 2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı, Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet ’teki 2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı ile benzerdir.

                    Dağılım:

                    Emilimi takiben D3 vitamini, silomikronların bir parçası olarak kana geçer. D3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olduğu karaciğere hızla, dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D3 vitamini seklinde depolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D3 vitamini, D vitamini bağlayan proteine bağlanır.

                    Biyotransformasyon:

                    D3 vitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e metabolize olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

                    Eliminasyon:

                    Radyoaktif D3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2.4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4.9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. Alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU Tablet (70 mg/2800 IU)’in oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

                    Hastalardaki karakteristik özellikler:

                    Böbrek yetmezliği

                    Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg’a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik doz uygulamasından sonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinik bilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımının, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemikteki alendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

                    • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                      Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalısma yapılmamıştır.

                      Alendronat

                      Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında alendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiye neden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamış fötal kemikleşme insidansında artış görülmüştür. İnsanlara olan uygulanabilirliği bilinmemektedir.

                      Kolekalsiferol

                      İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

                      6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                      6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                      Susuz Laktoz (sığır sütü)

                      Kroskarmelloz sodyum

                      Kolloidal silikon, susuz

                      Magnezyum stearat

                      Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

                      Orta uzunlukta trigliseritler

                      Bütilhidroksitoluen

                      Sukroz

                      Jelatin (sığır jelatini)

                      Saf su

                      Prejelatinize nişasta

                      • 6.2. Geçimsizlikler

                        Uygulanabilir değildir.

                        • 6.3. Raf ömrü

                          24 ay

                          • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                            25 0C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

                          Nemden ve ışıktan korunmalıdır. Tabletler kullanımına kadar orijinal blister ambalajlarında saklanmalıdır.

                          • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                            Kutuda, Alu - Alu blisterde 4 ve 12 tablet.

                            • 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                              Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’’ne uygun olarak imha edilmelidir.

                              Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

                              Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

                              İLAÇ EŞDEĞERLERİ

                              Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
                              BONENORM	8697936021289
                              BONEX	8699819010106	136.37TL
                              BONYL	8699514011125	136.37TL
                              FIXOSS	8697936021197
                              FOSAVANCE	8699636010785	136.37TL
                              Diğer Eşdeğer İlaçlar

                              	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
                              	Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.
                              	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.