BETMIGA 50 mg uzatılmış salınımlı 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, üriner antispazmotikler ATC Kodu: G04BD12

Etki mekanizması

Mirabegron bir potent ve seçici beta 3-adrenoreseptörü agonistidir. Mirabegron, sıçanda ve insan izole dokusunda mesane düz kas gevşemesi, sıçan mesane dokusunda siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonlarında artış ve sıçan üriner mesane fonksiyonu modellerinde mesane gevşetici etki göstermiştir.

Mirabegron, aşırı mesane aktivitesi olan sıçan modellerinde idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarı etkilemeksizin, idrar yapma başına ortalama idrar hacmini artırmış ve idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azaltmıştır. Bir maymun modelinde mirabegron, idrar yapma sıklığında azalma göstermiştir. Bu sonuçlar, mirabegronun, mesanedeki beta 3-adrenoreseptörlerini uyararak idrar depolama fonksiyonunu artırdığını göstermektedir.

İdrar depolama fazı sırasında, idrar mesanede biriktiğinde, sempatik sinir uyarımı hakim olmaktadır. Sinir terminallerinden noradrenalin salınarak, mesane kasında ağılıklı olarak beta adrenoreseptör aktivasyonuna yol açmakta ve böylece mesane düz kas gevşemesi sağlanmaktadır. İdrar yapma fazında, mesane ağırlıklı olarak parasempatik sinir sistemi kontrolü altındadır. Pelvik sinir terminallerinden salınan asetilkolin, kolinerjik M2 ve M3 reseptörlerini stimüle ederek mesanenin kasılmasına yol açar. M2 yolunun aktivasyonu ayrıca, beta 3-adrenoreseptörünün indüklediği cAMP’deki artışları inhibe etmektedir. Bu nedenle, beta 3-adrenoreseptör uyarımı idrar yapma sürecine engel olmamaktadır. Bu durum, mirabegronun, idrar yapma başına idrar hacmini, idrar yapma basıncını veya rezidüel idrar hacmini etkilemeden, idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azalttığı, sıçanlardaki kısmi üretral obstrüksiyon ile doğrulanmıştır.

Farmakodinamik etkiler

Ürodinamikler

Günde bir kez, 50 mg ve 100 mg dozlarındaki BETMİGA’nın 12 hafta boyunca alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkeklerde uygulanmasının sistometrik parametreler üzerine bir etkisi olmadığı, güvenliliği ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Mirabegronun maksimum akış hızı ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncı üzerine olan etkileri, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan 200 erkek hastanın bulunduğu bu ürodinamik çalışmada değerlendirilmiştir. 50 mg ve 100 mg’lık dozlardaki mirabegronun 12 hafta süre ile uygulanması, maksimum akış hızını ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncını olumsuz yönde etkilememiştir. Bu çalışmadaki alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkek hastalarda, idrar sonrası rezidüel hacimde (ml), başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan düzeltilmiş ortalama değişiklik (OD), plasebo, mirabegron 50 mg ve mirabegron 100 mg için 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) olmuştur.

QT aralığının etkisi

Cinsiyete göre veya genel grup olarak değerlendirildiğinde, 50 ve 100 mg dozlardaki BETMİGA’nın, kalp hızı (QTcI aralığı) için ayrı ayrı düzeltilmiş QT aralığı üzerine etkisi olmamıştır.

Tam bir QT çalışmasında (TQT) (ortalama 33 yaşında, n= 164 sağlıklı erkek ve n= 153 sağlıklı kadın gönüllü), endikasyonda önerilen dozda (günde 50 mg tek doz) ve iki, tedavi edici dozun üzerindeki dozda (supra-terapötik dozda) (günde 100 ve 200 mg tek doz) mirabegronun tekrar oral dozlamasının QTcI aralığı üzerine etkisini değerlendirilmiştir. Supra-terapötik dozlar, terapötik dozun sırası ile yaklaşık 2.6 ve 6.5 katı etkiyi göstermektedir. Pozitif kontrol olarak 400 rng’hk tek doz moksifloksasin kullanılmıştır. Mirabegronun ve moksifloksasinin her doz seviyesi, her birinin plasebo kontrolü içerdiği ayrı tedavi kollarında değerlendirilmiştir (paralel çapraz geçişli çalışma). 50 mg ve 100 mg mirabegronun uygulandığı hem erkekler, hem de kadınlar için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, QTcI aralığında plasebodan olan en büyük zaman-eşleşmeli ortalama fark için her hangi bir zaman noktasında 10 milisaniyeyi aşmamıştır.

50 rng’hk dozda mirabegron uygulanan kadınlarda, dozdan 5 saat sonra, QTcI aralığı üzerine plasebodan olan ortalama fark 3.67 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA’nın üst sınırı 5.72 milisaniye). Erkeklerde fark 2.89 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA’nın üst sınırı 4.90 milisaniye).

Erkeklerde, 200 rng’hk mirabegron dozundaki QTcI aralığı herhangi bir zaman noktasında 10 msan.’yi aşmamışken kadınlarda tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 0.5-6 saat arasında 10 milisaniyeyi aşmıştır, ortalama etkinin 10.42 milisaniye olduğu 5 saatte plasebodan maksimum fark meydana gelmiştir (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 13.44 milisaniye). QTcF ve QTcIf sonuçları QTcI ile uyumlu olmuştur. Bu TQT çalışmasında mirabegron, incelenen 50-200 rng’hk doz aralığında, EKG’de kalp hızını doza bağlı bir şekilde artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde kalp hızındaki, plasebodan olan maksimum ortalama fark, mirabegron 50 mg ile 6.7 nabız dakika sayısından (NDS)mirabegron 200 mg ile 17.3 NDS’ye kadar olan aralıkta değişiklik göstermiştir.

AAM’si olan hastalarda nabız sayısı ve kan basıncı üzerine etkiler

12 haftalık faz 3, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez BETMİGA 50 mg alan AAM hastalarında (ortalama 59 yaşındaki), nabız dakika sayısı için ortalama farkta plasebodan yaklaşık 1 NDS artış ve sistolik kan basıncı/diastolik kan basıncında (SKB/DKB) ise yaklaşık 1 mmHgTık veya daha az bir artış gözlenmiştir. Nabız dakika sayısındaki ve kan basıncındaki değişim, tedavinin kesilmesi ile tersinirdir.

Intraoküler basınç (İOB) üzerine etki

Günde bir kez 100 mg mirabegron, 56 günlük tedavinin ardından sağlıklı gönüllülerdeki IOB’yi artırmamıştır. 310 sağlıklı gönüllüde Goldmann aplanasyon tonometresi kullanarak mirabegronun IOB üzerine etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışmasında, 100 rng’hk bir mirabegron dozu, gönüllü-ortalama IOB’de başlangıçtan 56. güne kadar olan ortalama değişiklikteki tedavi farkına ilişkin birincil sonlanma noktası için plasebodan aşağı olmamıştır; mirabegron 100 mg ve plasebo arasındaki tedavi farkının iki taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 0.3 mmHg olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

BETMİGA’nın etkililiği, inkontinans olmaksızın veya inkontinans ile birlikte acillik ve sıklık semptomplannın olduğu aşırı aktif mesane tedavisi için 12 haftalık, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama 59 yaşındaki (18-95 yaş aralığında) kadın (%72) ve erkek (%28) hastalar dahil edilmiştir.

Çalışma popülasyonu, daha önce antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilmiş yaklaşık %52 hastanın yanı sıra, hiç antimuskarinik tedavisi almamış yaklaşık %48 hastadan oluşmuştur. Bir çalışmada, 495 hasta bir aktif kontrol almıştır (tolterodin uzatılmış salimli formülasyon).

Eş-birincil (Co-primer) etkililik sonlanma noktaları (1) 24 saatteki inkontinans olaylarının ortalama sayısındaki başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan değişiklik, (2) 3 günlük idrar yapma günlüğüne dayanılarak 24 saatteki ortalama idrar yapma sayısındaki başlangıçtan tedavi sonuna kadar olan değişikliktir. Mirabegron, hem eş-birincil sonlamın noktalan, hem de ikincil sonlamın noktaları için plasebo ile kıyasla istatistiksel olarak daha anlamlı gelişmeler göstermiştir (bkz. Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Havuzlanmış Çalışmalar için Tedavinin Sonundaki Eş-birincil ve Seçilmiş ikincil Etkililik Sonlamın Noktaları

Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA) çalışmalarından oluşmuştur.

f Başlangıç, cinsiyet ve çalışma için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

*    Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0.05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük

#    Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0.05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük. FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç soması ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar.

FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizotu olmuş olan FAS altkümesi.

GA: Güven aralığı.

Tablo 2: 046, 047 ve 074 Çalışmaları için Tedavi Sonunda Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlamın Noktalan

f Başlangıç, cinsiyet ve coğrafi bölge için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması.

*    Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0.05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı üstünlük

#    Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0.05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı üstünlük.

} Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0.05 seviyesinde plaseboya göre istatiksel olarak anlamlı olmayan üstünlük

FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç soması ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar.

FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizodu olmuş olan FAS altkümesi.

Günde bir kez BETMİGA 50 mg, 4. haftanın ölçülen ilk zaman noktasında etkili olmuştur ve etkililik 12 haftalık tedavi süresince korunmuştur. Aktif kontrollü, randomize bir uzun dönem çalışması etkililiğin 1 yıllık bir tedavi periyodu boyunca korunduğunu göstermiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ölçümlerindeki sübjektif gelişim

12 haftalık faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada, günde bir kez mirabegron ile AAM semptomlarının tedavisi, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (tedavi memnuniyeti ve semptom sıkıntısı) ölçümleri üzerine plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme ile sonuçlanmıştır.

Daha önce AAM antimuskarinik tedavi almış veya almamış hastalarda etkililik Daha önce AAM antimuskarinik tedavisi almış veya almamış hastalarda etkililik gösterilmiştir. İlave olarak mirabegron, yetersiz etki nedeni ile daha önce AAM antimuskarinik tedavisini bırakmış olan hastalarda da etki göstermiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3: Daha önce AAM antimuskarinik tedavisi almış hastalar için eş-birincil etkililik sonlamın noktaları

Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA) çalışmalarından oluşmuştur.

f Başlangıç, cinsiyet, çalışma, alt grup ve Havuzlanmış Çalışmalar için tedavi etkileşimi ile alt grup için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması ve başlangıç, cinsiyet, coğrafi bölge, alt grup ve Çalışma 046 için tedavi etkileşimi ile alt grup için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç soması ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar.

FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizodu olmuş olan FAS altkümesi.

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, “İdiyopatik aşırı aktif mesane tedavisf’nde ve “Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi tedavisindeki pediyatrik popülasyona ilişkin bir veya daha fazla alt kümede, BETMİGA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde mirabegron, oral uygulamayı takiben, emilerek, 3 ila 4 saat arasında doruk plazma konsantrasyonlarına (C_maks) ulaşır. Mutlak biyoyararlanım 25 mg’lık dozda %29’dan, 50 mg’lık dozda %35’e kadar artış göstermiştir. Ortalama C_mak_sve EAA doz aralığında doz oransallığından daha fazla artış göstermiştir. Kadınların ve erkeklerin bulunduğu genel popülasyonda, 50 mg mirabegrondan 100 mg mirabegrona olan dozdaki 2 kat artış, C_maks’ı ve EAA’yı sırası ile yaklaşık olarak 2.9 ve 2.6 kat artırmıştır; bunun yanında, 50 mg mirabegrondan 200 mg mirabegrona olan dozdaki 4 kat artış C_mak_s’ı ve EAA’yı yaklaşık olarak 8.4 ve 6.5 kat artırmıştır. Kararlı durum konsantrasyonlarına, mirabegronun günde bir kez verilmesi ile 7 gün içinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez uygulamanın ardından, mirabegronun kararlı durumdaki plazma maruz kalımı, tekli doz uygulamasının ardından görülen maruz kalımın yaklaşık iki katı olmuştur.

Besinlerin emilim üzerine etkisi

50 mg tabletin yüksek yağlı yiyecekler ile birlikte uygulanması mirabegronun C_mak_sve EAA değerlerini sırası ile %45 ve %17 oranlarında azaltmıştır. Düşük yağlı yiyecekler mirabegronun C_mak_sve EAA değerlerini sırası ile %75 ve %51 oranlarında azaltmıştır. Faz 3 çalışmalarında, mirabegron yiyeceklerle birlikte veya yiyecek olmaksızın uygulanmıştır ve hem güvenlilik hem de etkililik göstermiştir. Bu nedenle, mirabegron önerilen dozlarda yemeklerle birlikte veya aç kamına alınabilir.

Dağılım:

Mirabegron geniş ölçüde dağılım gösterir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (V_ss) yaklaşık 1670 litredir. Mirabegron insan plazma proteinlerine bağlanır (yaklaşık %71) ve albümin ve alfa-1 asit glikoproteini için orta derecede afınite gösterir. Mirabegron eritrositlere dağılır. 14C-mirabegron’un in vitro eritrosit konsantrasyonları plazmadakinden yaklaşık 2 kat daha yüksek olmuştur.

Biyotransformasvon:

Mirabegron; dealkilasyonu, oksidasyonu, (doğrudan) glukuronidasyonu ve amid hidrolizini kapsayacak şekilde birden çok yolla metabolize olur. Mirabegron, ¹⁴C-mirabegronun tekli dozunun ardından dolaşımdaki ana bileşendir. İnsan plazmasında iki majör metabolit gözlenmiştir; her ikisi de toplam maruz kalımın %16’sım ve %11’ini temsil eden faz 2 glukuroni dİ erdir. Bu metabolitler farmakolojik olarak aktif değillerdir.

In vitro çalışmalara dayanılarak, mirabegronun aşağıdaki sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan birlikte uygulandığı tıbbi ürünlerin metabolizmasını inhibe etmesi olası değildir: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1, çünkü mirabegron klinik olarak kullanıldığı konsantrasyonlarda bu enzimlerin aktivitesini inhibe etmemiştir. Mirabegron CYPlA2’yi veya CYP3A’yı indüklememiştir. Mirabegronun OCT-aracılı ilaç transferinin ilişkin klinik açıdan anlamlı inhibisyonuna neden olmaması öngörülmektedir.

In vitro çalışmalar, mirabegronun oksidatif metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4 için bir rol öne sürdükleri halde, in vivo sonuçlar bu izoenzimlerin genel eliminasyonda sınırlı bir rol oynadığını göstermektedir. In vitro ve ex vivo çalışmalar, mirabegronun metabolizmasında CYP3A4 ve CYP2D6’ya ilave olarak, butirilkolinestreazTn, UGT’nin ve muhtemelen alkol dehidrojenaz’ın rol aldığını göstermiştir.

CYP2D6 polimorfızmi

CYP2D6 substratlarının (CYP2D6 inhibisyonu için yedek olarak kullanılan) genotipik olarak yavaş metabolize eden sağlıklı gönüllülerde, mirabegron IR formülasyonunun 160 rng’hk tekli dozuna ilişkin ortalama C_maks ve EAA değerleri, hızlı metabolize eden kişilere ait değerlerden %14 ve %19 daha yüksek olmuştur. Bu da CYP2D6’nm genetik polimorfizminin, mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal bir etkisi olduğunu göstermektedir. Mirabegronun bilinen CYP2D6 inhibitörleri ile etkileşimi beklenmemektedir ve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında veya CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Eliminasvon:

Plazmadan gelen toplam vücut klirensi (CLt_ot) yaklaşık 57 1/sa’dır. Terminal eliminasyon yanlanma ömrü (tı/2) yaklaşık 50 saattir. Renal klerens (CLR) yaklaşık 13 1/sa’tir ve CLtot’un hemen hemen %25’ine karşılık gelmektedir. Mirabegronun renal eliminasyonu öncelikle, glomerüler fıltrasyonun beraberinde aktif tübüler sekresyon ile olmaktadır. Değişmemiş mirabegronun üriner atılımı doza bağlıdır ve 25 mg’lık günlük dozun ardından %6.0 ila 100 mg’lık bir günlük dozun ardından %12.2 aralığında değişiklik göstermektedir. 160 mg ¹⁴C-mirabegron’un sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, idrarda yaklaşık %55’lik ve feçesde ise %34’lük radyoaktif iz saptanmıştır. Değişmemiş mirabegron üriner radyoaktivitenin %45’inden sorumlu olmuştur, bu da metabolitlerin olduğunu göstermektedir. Değişmemiş mirabegron, fekal radyoaktivitenin çoğunluğundan sorumlu olmuştur.

Hastalarda karakteristik özellikler

Yas:

Yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) çoklu oral dozların ardından mirabegronun ve metabolitlerinin Cmaks ve EAA değerleri genç gönüllüler (18-45 yaş) ile benzer olmuştur.

Cinsiyet:

Kadınlardaki C_mak_s ve EAA değerleri erkeklerdekinden yaklaşık %40-%50 daha yüksektir. Cmaks ve EAA değerlerindeki cinsiyet farklılıkları, vücut ağırlığı ve biyoyararlanımdaki farklılıklara bağlanmaktadır.

Irk:

Irk, mirabegronun farmakokinetiğini etkilememektedir.

Böbrek yetmezliği:

100 mg BETMİGA’nın hafif böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 60-89 mL/dak/1.73 m²) olan gönüllülere tekli doz halinde uygulamasının ardından, ortalama mirabegron C_mak_sve EAA değerleri, normal böbrek fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %6 ve %31 artmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 30-59 mL/dak/1.73 m²) olan gönüllülerde C_maks ve EAA değerleri sırası ile %23 ve %66 artmıştır.

Ciddi böbrek yetmezliği (eGFR-MDRD 15- 29 mL/dak/1.73 m²) olan gönüllülerde ortalama Cmaks ve EAA değerleri %92 ve %118 daha yüksek olmuştur. Mirabegron, son safha böbrek hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır (GFR < 15 mL/dak/1.73 m² veya hemodiyaliz gerektiren hastalar).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A), olan gönüllülerde 100 mg BETMİGA’nın tekli doz olarak uygulanmasının ardından ortalama mirabegron C_mak_sve EAA değerleri, normal karaciğer fonksiyonları olan gönüllülere nazaran %9 ve %19 artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde (Child-Pugh Sınıf B), ortalama C_mak_sve EAA değerleri %175 ve %65 daha yüksek olmuştur. Mirabegron ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (Child-Pugh Sınıf C).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, klinik gözlemler ile uyumlu olan, toksisiteye ilişkin hedef organları tanımlamıştır. Sıçanlarda karaciğer enzimlerinde geçici artışlar ve hepatosit değişiklikler (glikojen partiküllerinde azalma ve nekroz) görülmüştür. Sıçanlarda, tavşanlarda, köpeklerde ve maymunlarda kalp hızında bir artış görülmüştür. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları, in vivo genotoksik veya karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir. Subletal dozlarda (insan eşdeğer dozu önerilen maksimum insan dozundan (MHRD) 19 kat fazla olmuştur) fertilite üzerine etkiler görülmemiştir. Tavşan embriyofetal gelişim çalışmalarındaki ana bulgular, MHRD’de gözlenenden 36 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda, kalp malformasyonlarmı (dilate aorta, kardiyomegali) içermiştir. İlave olarak, tavşanlarda, MHRD’de gözlenenden 14 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda akciğer malformasyonlarında (akciğerin aksesuar lobunun yokluğu) ve implantasyon sonrası kayıpta artış gözlenmiştir. Bunun yanında sıçanda, MHRD’de gözlenenden 22 kat daha yüksek olan sistemik maruz kalımlarda, kemikleşme üzerine tersinir etkiler belirtilmiştir (dalgalı kaburga, gecikmiş kemikleşme, kemikleşmiş stemebrae sayısında azalma, metakarpi veya metatarsi). Gözlenen embriyofetal toksisite, matemal toksisite ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. Tavşanda gözlenen kardiyovasküler malformasyonların beta 1-adrenoseptör’ün aktivasyonu aracılığı ile olduğu gösterilmiştir.

Radyoaktif olarak etiketlenmiş mirabegron ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve/veya metabolitlerinin, sıçanların sütüne, uygulamadan 4 saat sonraki plazma seviyelerinden yaklaşık 1.7 kat daha yüksek seviyelerde geçtiğini göstermiştir (Bakınız Bölüm 4.6).

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.