BENEFIX 250 IU IV enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her flakon 250 IU nonakog alfa (rekombinant koagülasyon faktörü IX ) içerir.

Ambalaj içerisindeki 5 ml (% 0,234) sodyum klorür enjeksiyon çözeltisi ile hazırlanan çözeltinin her ml’si yaklaşık 50 IU nonakog alfa içerir.

Yardımcı maddeler

5 ml’lik çözücüsü 0,01 mg sodyum klorür içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü

Flakon içerisinde yer alan toz, beyaz/hemen hemen beyaz renkte olup çözücü, berrak ve renksiz bir çözeltidir.

Enjeksiyon için hazırlanan çözelti berrak ve renksizdir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BeneFIX kanama olaylarını düzeltmek ya da önlemek için, acil durumlarda, cerrahi müdahele olması gereken durumlarda Hemofili-B hastalarında, geçici olarak eksik olan pıhtılaşma faktörünün yerine geçer.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji:

BeneFIX tedavisi, hemofili tedavisinde deneyimli bir uzman doktor gözetiminde başlatılmalıdır.

Replasman tedavisinde dozaj ve tedavi süresi, faktör IX eksikliğinin şiddetine, kanamanın lokalizasyonu ve büyüklüğüne ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. BeneFIX pozolojisi, plazma kaynaklı faktör IX ürünlerinden farklı olabilir.

İstenilen faktör IX aktivitesinin elde edildiğinden emin olmak için, faktör IX aktivitesi tayini kullanılarak dikkatle izleme yapılması önerilmektedir; dozlar, uygun dozun ayarlanabilmesi için, faktör IX aktivitesi, yarı ömür ve düzelme gibi farmakokinetik parametreler ve klinik durum dikkate alınarak hesaplanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığı mutlaka her vakadaki klinik etkinliğe göre ayarlanmalıdır. Faktör IX ürünleri, nadir olarak günde bir kereden fazla uygulama gerektirir.

Uygulanan faktör IX ünite sayısı, faktör IX ürünleriyle ilgili güncel WHO (Dünya Sağlık Örgütü) standardına göre Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilir. Plazmadaki faktör IX aktivitesi, yüzde (normal insan plazmasına göre) ya da Uluslararası Ünite (plazmada faktör IX için uluslararası bir standarda göre) olarak ifade edilir.

İhtiyaç anında tedavi

Bir Uluslararası Ünite (IU) miktarındaki faktör IX aktivitesi, bir ml normal insan plazmasındaki faktör IX miktarına eşdeğerdir. 12 yaş ve üstündeki hastalarda, kilogram başına bir ünite faktör IX aktivitesinin dolaşımdaki faktör IX düzeyini ortalama 0,8 IU/dl (0,4 ile 1,4 IU/dl aralığında) artırdığı göz önünde bulundurularak gerekli olan BeneFIX dozunun tahmini yapabilir. Her hastada farmakokinetik düzenli olarak değerlendirilmeli ve pozoloji buna göre ayarlanmalıdır.

Gerekli doz, aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

Gerekli olan = vücut ağırlığı (kg) x istenilen faktör IX x gözlemlenen düzelmenin faktör IX IU    artışı (%) veya (IU/dl) resiprokal değeri

sayısı

Örneğin: 0,8 IU/dl düzeyinde bir düzelme için:

Gerekli olan = vücut ağırlığı (kg) x istenilen faktör IX x 1,3 IU/kg

faktör IX IU    artışı (%) veya (IU/dl)

sayısı

Aş ağıda belirtilen hemorajik olayların varlığı durumunda faktör IX aktivitesi, bu dönem için belirtilen plazma aktivitesinin altına düşmemelidir (normalin %’si veya IU/dl olarak). Kanama epizodları ve cerrahide dozun belirlenmesi için aşağıdaki tablo kullanılabilir:

Kanamanın derecesi/    İstenilen Faktör IX düzeyi Doz sıklığı (saat)/

Cerrahi prosedür türü_(%) veya (IU/dl)_Tedavi süresi (gün)_

Kanama

Erken evre hemartroz, kas 20-40 içine kanama veya oral kanama

Daha yaygın hemartroz, kas 30-60 içine kanama veya hematom

Yaşamı tehdit eden kanamalar 60-100

Her 24 saatte bir uygulama. Ağrı ile kendini gösteren kanama epizodu düzelinceye kadar veya iyileşme görülünceye kadar en az 1 gün.

Ağrı ve akut hareket kısıtlılığı düzelinceye kadar 3-4 gün veya daha uzun süreyle her 24 saatte bir tekrarlanan infüzyon.

Tehlike geçinceye kadar her 8 ila 24 saatte bir tekrarlanan infüzyon.

Cerrahi

Minör: diş çekimi dahil    30-60    İyileşme görülünceye kadar en az

1 gün, her 24 saatte bir.

Major    80-100    Yeterli yara iyileşmesi

(pre- ve postoperatif)    görülünceye kadar her 8-24 saatte

bir tekrarlanan infüzyon, daha sonra % 30 ile % 60 (IU/dl) arasında bir faktör IX aktivitesini korumak için en az 7 gün süreyle tedavi devamı.

Tedavi süresince uygulanacak dozları ve tekrarlanan infüzyon sıklığını belirlemek için faktör IX düzeylerinin uygun şekilde izlenmesi önerilmektedir. Özellikle major cerrahi girişimler söz konusu olduğunda, replasman tedavisinin, mutlaka koagülasyon testleri (plazma faktör IX aktivitesi) ile çok dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Hastalarda faktör IX’a yanıt bireysel farklılıklar gösterebilir; farklı in vivo faktör IX düzeyleri elde edilebilir ve değişik yarı ömürler sergilenebilir.

Profilaksi

Şiddetli hemofili B hastalarında kanamaya karşı uzun süreli profilaksi amacıyla BeneFIX uygulanabilir. Rutin sekonder profilaksi ile ilgili olarak yapılan bir klinik çalışmada, daha önce tedavi edilmiş olan erişkin hastalar için ortalama doz, 3-4 günlük aralarla 40 IU/kg (13 ila 78 IU/kg arasında) olmuştur.

Uygulama şekli:

BeneFIX, enj eksiyonluk liyofilize tozun ambalaj içerisinde, kullanıma hazır şırınga içinde bulunan çözücü (% 0,234 sodyum klorür çözeltisi) ile hazırlanmasından sonra intravenöz (IV) enjeksiyon ile uygulanır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

ve 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

BeneFİX ile tedavi edilen 6 yaşından küçük hastalarda ihtiyaç anında tedavi ve cerrahi üzerine sınırlı dökümantasyon vardır. 3-7 günlük intervallerde profilaksi için ortalama doz (± standart sapma) 63.7 (±19.1)’dir. Daha genç hastalarda daha kısa doz aralığı veya daha yüksek doz gerekebilir. 22 değerlendirilebilir hastada rutin profilaksi için FIX tüketimi yıllık 4607 (±1849) IU/kg ve aylık 378 (±152) IU/kg’dır. Uygun dozu ayarlayabilmek için, klinik endikasyon çerçevesinde faktör IX plazma aktivitesinin yakın takibi ile birlikte; yarı ömür ve seviyedeki düzelme gibi farmakokinetik parametreler de hesaplanmalıdır.

Rutin profilaksi veya tedavi sırasında > 100 IU/kg’ın üzerindeki dozlama tekrarları şeklinde ihtiyaç duyulursa başka bir faktör IX tedavisine geçiş düşünülmelidir.

İnhibitör varlığı bakımından takip edilmesi

Hastalar faktör IX inhibitörlerinin gelişimi açısından izlenmelidir. Uygun bir doz ile istenilen plazma faktör IX aktivite düzeyleri elde edilemiyorsa ya da kanama kontrol altına alınamıyorsa bir faktör IX inhibitörünün bulunup bulunmadığını belirlemek üzere biyolojik testler yapılmalıdır.

Yüksek düzeylerde inhibitör taşıyan hastalarda faktör IX tedavisi etkili olmayabilir ve bu durumda, diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Bu tür hastaların kontrolü, hemofili hastalarının tedavisinde deneyim sahibi olan hekimler tarafından yapılmalıdır. Ayrıca, bölüm 4.4’e bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

BeneFIX klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzerindeki hasta sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek açısından yeterli değildir. BeneFIX alan her hastada olduğu gibi, yaşlı bir hastada doz seçimi hastaya özel yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet ve hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyonların olması durumunda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anaflaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları

Alerjik türde aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir. Ürün, hamster proteini kalıntıları içermektedir. BeneFIX dahil faktör IX ürünleri ile yaşamı tehdit edebilen anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Hastalar, nefes alıp vermede zorluk, nefes darlığı, ödem, kabarıklıklar, kaşıntı, göğüste sıkışma hissi, bronkospazm, laringospazm, hırıltılı solunum, hipotansiyon, bulanık görme ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken bulguları hakkında bilgilendirilmelidir.

Alerjik veya anafilaktik türde reaksiyonların ortaya çıkması durumunda BeneFIX uygulaması derhal durdurulmalı ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bazı vakalarda bu reaksiyonlar şiddetli anafilaksiye kadar ilerlemiştir. Şok tablosunun gelişmesi halinde, şok tedavisi için geçerli olan standart tıbbi müdahaleler uygulanmalıdır. Şiddetli alerjik reaksiyonlar görülmesi durumunda alternatif hemostatik tedavilerin uygulanması düşünülmelidir.

Nötralize eden antikorlar

Aktiviteyi nötralize eden antikorların (inhibitörler) oluşumu faktör IX içeren ürünleri almakta olan önceden tedavi görmüş hastalarda sık rastlanılan bir durum değildir. Klinik çalışmalar sırasında BeneFIX ile tedavi edilmekte olan önceden tedavi görmüş bir hastada klinik açıdan anlamlı, yavaş yanıt veren bir inhibitörün gelişmesi ve rekombinant faktör IX’un antijenisitesi ile ilgili deneyimlerin halen kısıtlı olması nedeniyle, BeneFIX ile tedavi görmekte olan hastalar faktör IX inhibitörlerinin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir; bu inhibitörler, uygun biyolojik testler kullanılarak Bethesda Üniteleri şeklinde titre edilmelidir.

Literatürde, faktör IX inhibitörünün ortaya çıkışı ile alerjik reaksiyonlar arasında bir korelasyonun varlığını gösteren bildirimler söz konusudur. Bu nedenle alerjik reaksiyonlar görülen hastalar, bir inhibitörün varlığı açısından değerlendirilmelidir. Faktör IX inhibitörü olan hastalarda, daha sonraki faktör IX uygulamaları karşısında anafilaksi riski artmış olabilir. Bir hastanın faktör IX geninde major delesyon mutasyonlarının bulunması ile inhibitör oluşum riskinde artış ve akut aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında bir ilişkinin varolabileceğini düşündüren bazı ön bilgiler mevcuttur. Faktör IX geninde major delesyon mutasyonu olduğu bilinen hastalar, özellikle ürüne ilk maruz kalma döneminde, akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin belirti ve bulgularla ilgili olarak yakından gözlemlenmelidir.

Faktör IX konsantreleri ile alerjik reaksiyon riskinden dolayı faktör IX’un ilk uygulamaları, tedaviden sorumlu hekimin takdirine göre, alerjik reaksiyonlar için uygun tıbbi bakımın sağlanabileceği yerlerde ve tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Tromboz

Her ne kadar BeneFIX yalnızca faktör IX içeriyorsa da, tromboz ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) riski göz önünde bulundurulmalıdır. Faktör IX kompleks konsantrelerinin kullanımı, geçmişte tromboembolik komplikasyonların gelişimiyle ilişkilendirildiği için fibrinoliz bulguları olan hastalarda ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) hastalarında faktör IX içeren ürünlerin kullanımı, potansiyel olarak tehlikeli olabilir. Karaciğer hastalığı olanlarda, cerrahi girişim sonrası uygulamalarda, yenidoğanda veya trombotik fenomen ya da DIC riski taşıyan hastalarda BeneFIX uygularken potansiyel tromboembolik komplikasyon riski nedeniyle, uygun biyolojik testlerle birlikte trombotik ve tüketim koagülopatisinin erken bulguları için klinik gözetim uygulanmalıdır. Bu durumların her birinde BeneFIX tedavisinin yararı, bu komplikasyonların taşıdığı riske karşılık değerlendirilmelidir.

BeneFIX’i sürekli infüzyon şeklinde uygulama ile ilgili güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır. Pazarlama sonrası deneyimlerde, merkezi venöz kateterden sürekli infüzyon olarak BeneFIX alan kritik durumlu yeni doğanlarda, hayatı tehdit eden superior vena cava (SCV) sendromu dahil trombotik olaylar rapor edilmiştir.

Nefrotik sendrom

Faktör IX inhibitörü olan ve alerjik reaksiyon geçmişine sahip hemofili B hastalarında, immün tolerans indüksiyonunu takiben girişimiyle nefrotik sendrom rapor edilmiştir. BeneFIX’in, immün tolerans indüksiyonunda kullanımına ilişkin güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Kırmızı kan hücrelerinin tüp/şırınga içerisinde aglütinasyonu

BeneFIX uygulaması sırasında tüp/şırınga içerisinde kırmızı kan hücrelerinin aglütinasyonu ile ilgili bildirimler olmuştur. Bugüne dek, bu gözlemle ilişkili hiçbir klinik sekel rapor edilmemiştir. Aglütinasyon olasılığını en aza indirgemek için tüpe giren kan miktarının sınırlandırılması önemlidir. Şırıngaya kan girmemelidir. Tüp/şırınga içerisinde kırmızı kan hücreleri aglütinasyonu gözlemlenirse bu malzemelerin tümünü (tüp, şırınga ve BeneFIX çözeltisi) atınız ve uygulamayı yeni bir paketle tekrarlayınız.

Özel popülasyonlar

Devam eden klinik çalışmalarda, önceden tedavi edilmemiş hastalarda BeneFIX tedavisi konusunda yeterli veri elde edilememiştir. Daha önceden tedavi almamış, minimal tedavi almış ve önceden tedavi edilmiş pediyatrik hastalarda ek güvenlilik ve etkililik çalışmaları devam etmektedir. BeneFIX klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzerindeki hasta sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek açısından yeterli değildir. BeneFIX alan her hastada olduğu gibi, yaşlı bir hastada doz seçimi hastaya özel yapılmalıdır.

Kullanım kaydı

Hastaların güvenliği açısından, mümkün olan her durumda, kendilerine uygulanan her BeneFIX’in isminin ve seri numarasının kaydedilmesi önerilmektedir.

Bu ürünün 5 ml çözücüsü 0.01 mg sodyum ihtiva eder. Bu, eşik değerinden (1 mmol (23 mg)) az olduğu için; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda faktör IX ile üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hemofili B’nin kadınlarda nadir olarak görülmesi nedeniyle gebelikte faktör IX kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir. Bu nedenle faktör IX hamilelikte, yalnızca gerçekten gerekiyor ise kullanılmalıdır.

BeneFIX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nonakog alfanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Nonakog alfanın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da BeneFIX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve BeneFIX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakokinetik ve farmakodinamik profile ve bildirilen yan etkilere göre BeneFIX’in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

En sık görülen yan etkiler baş ağrısı, baş dönmesi, mide bulantısı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde ağrı ve deri ile alakalı hipersensitivite reaksiyonlarıdır. En önemli olanlar: anaflaksi, selülit, flebit ve nötralize eden antikorlardır. Bu yan etkiler seyrek veya yaygın olmayan olarak kategorize edilirler.

Yan etkilerin sıralanması

Daha önceden tedavi görmüş hastalarda BeneFIX ile yapılan kontrolsüz, açık etiketli klinik çalışmalarda toplam 7573 infüzyon alan 25/65 (% 38.5) hastalarda 113 yan etki bildirilmiştir Yan etkiler infüzyon bazında tahmin edilmiş olup yaygın: > 1/100 ila < 1/10; yaygın olmayan: > 1/1.000 ila < 1/100; seyrek: > 1/10.000 ila < 1/1.000 olarak sınıflandırılmışlardır. Klinik çalışmalardaki deneyimler ile pazarlama sonrası deneyimlere dayanılarak belirlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıda sunulmaktadır. Her sıklık gruplandırması içerisinde yer alan istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: > 1/10; yaygın: > 1/100 ila < 1/10; yaygın olmayan: > 1/1.000 ila < 1/100;

seyrek: > 1/10.000 ila < 1/1.000; çok seyrek: < 1/10.000; bilinmiyor: eldeki verilerden tahmin

edilemiyor.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Nötralize eden antikorlar* (faktör IX inhibisyonu)

Seyrek    : Aşırı duyarlılık/alerji reaksiyonları; bu tür reaksiyonlara anafilaksi*, laringospazm,

bronkospazm/solunum zorluğu (dispne), hırıltı, nefes darlığı, hipotansiyon, anjiyoödem, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, ürtiker, kabarıklıklar, döküntü, yanma hissi, ürperme (rigor), parestezi, karıncalanma, kızarma, letarji, bitkinlik hissi, kuru öksürük/hapşırma, bulanık görme dahildir

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :    Baş dönmesi, baş ağrısı, tad duyusunda    değişme

Seyrek    :    Tremor (titreme), somnolans (uykululuk)

Kardiyak hastalıklar

Seyrek    :    Hipotansiyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Seyrek    :    Enjeksiyon bölgesinde flebit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan :    Bulantı

Seyrek    :    Kusma

Böbrek ve idrar bozuklukları

Seyrek    :    Böbrek    infarktı^b

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Selülit, flebit, enjeksiyon yerinde reaksiyon (infüzyon bölgesinde yanma ve batma), enjeksiyon bölgesinde rahatsızlık Seyrek    :    Ateş

* Aşağıdaki ek bilgilere bakınız.

^a: Düşük titreli geçici inhibitör oluşumu. Ayrıca aşağıdaki ek bilgilere bakınız.

^b: Böbrek infarktı, bir kanama epizodu için bir doz BeneFIX alan ve hepatit C antikoru pozitif olan bir hastada, uygulamadan on iki gün sonra gelişmiştir. İnfarktın, önceden uygulanmış olan BeneFIX’le ilişkisi belirsizdir.

Aşırı duyarlılık / alerji reaksiyonları

BeneFIX dahil olmak üzere faktör IX içeren ürünlerle tedavi edilen hastalarda seyrek olarak aşırı duyarlılık veya alerji reaksiyonları gözlemlenmiştir. Bazı vakalarda bu reaksiyonlar şiddetli anafilaksi reaksiyonuna kadar ilerlemiştir. Alerjik reaksiyonların oluşması faktör IX inhibitörlerinin gelişimi ile zamansal olarak yakın ilişkilidir (ayrıca, bölüm 4.4’e bkz).

BeneFIX’e karşı oluşan alerjik reaksiyonların etyolojisi henüz aydınlatılmamıştır. Bu reaksiyonlar, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici özelliktedir. Alerjik/anafilaktik reaksiyonların ortaya çıkması halinde BeneFIX uygulaması derhal durudurulmalıdır. Şiddetli alerjik reaksiyonların görülmesi durumunda, alternatif hemostatik tedavilerin uygulanması düşünülmelidir. Gerekli tedavi, yan etkilerin tipine ve şiddetine bağlıdır (ayrıca, bölüm 4.4’e bkz).

BeneFIX, üretim prosesinden kaynaklanan, eser miktarda hamster hücre proteini içermektedir. Aşırı duyarlılık yanıtları ortaya çıkabilir.

İnhibitör gelişimi

Hemofili B hastaları faktör IX’a karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) geliştirebilirler. Bu tür inhibitörlerin ortaya çıkması durumu kendisini yetersiz klinik yanıt şeklinde gösterebilir. Bu tür vakalarda, uzmanlaşmış bir hemofili merkezine başvurulması önerilir. Önceden plazma kaynaklı

ürünleri almış olan 65 BeneFIX hastasından (yalnızca cerrahi çalışmasına katılan 9 hasta dahil) 1’inde klinik açıdan anlamlı, yavaş yanıt veren bir inhibitör saptanmıştır. Bu hastada, inhibitörde herhangi bir anamnestik artış veya anafilaksi olmaksızın BeneFIX tedavisinin sürdürülmesi mümkün olmuştur.

Faktör IX inhibitörü olan ve alerjik reaksiyon geçmişi bulunan hemofili B hastalarında, immün tolerans indüksiyonu için yüksek dozlarda plazma kaynaklı Faktör IX uygulamasını takiben nefrotik sendrom rapor edilmiştir.

Böbrek infarktı

Bir klinik çalışmada, bir kanama epizodu için bir doz BeneFIX alan ve hepatit C antikoru pozitif olan bir hastada, uygulamadan on iki gün sonra böbrek infarktı gelişmiştir. İnfarktın, önceden uygulanmış olan BeneFIX’le ilişkisi belirsizdir. Hastada BeneFIX tedavisine devam edilmiştir.

Trombotik olay

Pazarlama sonrası deneyimlerde, santral venöz kateterden sürekli infüzyon olarak BeneFIX alan durumu kritik yeni doğanlarda, hayatı tehdit eden superior vena cava (SCV) sendromu dahil trombotik olaylar rapor edilmiştir. Periferal tromboflebit ve derin ven trombozu (DVT) vakaları da rapor edilmiştir. Bu vakaların çoğunda, BeneFIX sürekli infüzyon şeklinde uygulanmıştır ki bu onaylı bir uygulama yolu değildir

Yetersiz terapötik cevap ve yetersiz faktör IX düzelmesi

BeneFIX’in pazarlama sonrası deneyimlerinde yetersiz terapötik cevap ve faktör IX’da yetersiz düzelme rapor edilmiştir. (bakınız bölüm 4.2)

BeneFIX uygulamasıyla ilgili olduğu düşünülen herhangi bir advers olay gerçekleşirse, infüzyon hızı azaltılmalı veya infüzyon sonlandırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Alerjik reaksiyonlar çocuklarda yetişkinlere oranla daha sık görülmüş olabilir.

Daha önceden tedavi almamış hastalardaki inhibitör insidansı konusunda yeterli veri yoktur. (bakınız bölüm 5.1)

Şüpheli yan etkilerin bildirimi

Ürünün ruhsatlandırmasından sonra şüpheli yan etkilerin bildirimi önemlidir. Bu sayede ürünün medikal risk/yarar değerlendirmesi devamlı olarak izlenebilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir dozaşımı vakası rapor edilmemiştir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajik Kan Koagülasyon Faktörü IX ATC kodu: B02BD09

BeneFIX, rekombinant koagülasyon faktörü IX (nonakog alfa) içerir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, yaklaşık molekül ağırlığı 55,000 Dalton olan tek zincirli bir glikoproteindir ve K vitaminine bağlı koagülasyon faktörlerinin serin proteaz familyasının bir üyesidir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, endojen faktör IX’la karşılaştırılabilir yapısal ve işlevsel özelliklere sahip olan DNA bazlı rekombinant bir terapötik proteindir.

Faktör IX, ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktörü kompleksi ile, intrinsik koagülasyon yolağında ise faktör XIa ile aktive olur. Aktive olan faktör IX, aktive faktör VIII ile birlikte faktör X’u aktive eder. Bu aktivasyonun sonucunda protrombin, trombin’e dönüşür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrin’e dönüştürür ve pıhtı oluşumu gerçekleşir. Hemofili B hastalarında faktör IX aktivitesi hiç yoktur veya büyük oranda azalmıştır ve bu nedenle replasman tedavisi gerekmektedir.

Farmakodinamik etki

Hemofili B, faktör IX düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan, cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve spontan veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemler, kaslar veya iç organlarda şiddetli kanamalara neden olur. Replasman tedavisi sayesinde plazma faktör IX düzeyleri artmakta ve böylece, faktör eksikliği geçici olarak düzeltilerek kanama eğilimi giderilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

3090A1-301-WW no’lu çalışmanın etkililik analizinde, ihtiyaç anında tedavi almış ve kısa sürede profilaksiye geçen 4 hasta dahil olmak üzere 22 değerlendirilebilir pediyatrik hasta baz alınmıştır. İki hasta cerrahi müdahale görmüştür (sünnet ve port kateter yerleşimi). 25 değerlendirilebilir hastanın güvenlilik analizi beklenen güvenlilik profilini yansıtmıştır. Kaydedilen tek ciddi advers olay daha önce tedavi almamış tek hastada görülmüş olan hipersensitivite ve inhibitör gelişimidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Önceden tedavi edilmiş 56 hemofili B hastasında (başlangıç verileri) BeneFIX infüzyonu uygulanmasından sonra bir Uluslararası Ünite (IU) BeneFIX, dolaşımdaki faktör IX düzeyinde ortalama 0,75 ± 0,23 IU/dl (0,34 ile 1,38 IU/dl aralığında) artış sağlamıştır. Biyolojik yarı ömrü 11 ile 36 saat arasında değişmektedir (ortalama 19,3 ± 5,0 saat).

56 hastalık bir alt grup için baseline’dan 24 aya kadar veriler mevcuttur. Bu hastalar için çeşitli zaman noktalarında farmakokinetik veriler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Popülasyon farmakokinetik modeli 7 ay-60 yaş arasındaki 73 hastadan toplanan veriler kullanılarak geliştirlmiştir. Final 2-kompartıman modeli kullanılarak tahmin edilen parametreler Tablo 2’de gösterilmiştir.

Infantlar ve çocuklar adölesan ve yetişkinlere nazaran daha yüksek klerense, daha büyük dağılım hacmine, daha kısa yarı ömrüne ve daha az düzelmeye sahiptir. 6 yaşından küçük pediyatrik hastalarda 24 saatin ötesindeki verilerin eksikliğinden dolayı terminal faz açık bir biçimde kapsanmamıştır.

Plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında BeneFIX’in %28 daha düşük düzelme gösterilmiştir. BeneFIX’in farmakokinetik parametreleri değişik türlerde tek veya çoklu intravenöz doz uygulanmasından sonra da belirlenmiştir. BeneFIX ile plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığı çalışmalardan elde edilen farmakokinetik parametreler insan çalışmalarından elde edilen ile benzerdir. Plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında BeneFIX’in yapısal farkları plazma -derive faktör IX ile karşılaştırıldığında ortaya çıkan farklı düzelme payı vardır.

Emilim:

Emilim, BeneFIX için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. Bu nedenle infüzyon tamamlandığında biyoyararlanım tamdır. BeneFIX infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesi keskin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben hızlı bir şekilde ulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör IX aktivitesindeki azalma bi-fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekilde düşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 200 mL/kg’dır, ki bu da toplam vücut sıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

BeneFIX uygulamasının ardından FIX:C’nin ortalama (±: standart sapma) klerensi 8.3 + 2.3 mL/sa/kg olmuştur. FIX:C’nin klerensinde doz bağımlı bir değişim görülmemiştir. Eliminasyonun terminal fazı boyunca; FIX:C hızındaki azalma oranı 19.3 ± 5 saat (ortalama±standart sapma) ortalamaya sahip başlangıç fazından daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

FIX:C EAA değeri BeneFIX uygulamasının ardından, artan dozlarda dozla orantılı olacak şekilde yükselmiştir. 60 ay boyunca tekrarlanan BeneFIX uygulamalarından sonra FIX:C farmakokinetiği başlangıçtaki farmakokinetik değerlendirme ile kıyaslanabilir olmuştur, ki bu da FIX:C farmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmadığını göstermektedir.

Plazma kaynaklı faktör IX’a kıyasla BeneFIX uygulandığında FIX:C % 28 daha düşük düzelme oranı belirlenmiştir. FIX:C’nin farmakokinetik parametreleri, replasman ürünlerinin farklı türlerde tek ve çoklu intravenöz dozlarından sonra da belirlenmiştir. BeneFIX’den sonra FIX:C’nin FIX:C plazma kaynaklı faktör IX ile karşılaştırıldığı çalışmalarda elde edilen farmakokinetik parametreler, insanlarda yapılan çalışmalarda elde edilenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler, insanlarda özel hiçbir tehlikenin varlığını göstermemiştir.

Karsinojenisite, fertilitede bozulma ve fetal gelişim ile ilgili hiçbir araştırma yapılmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Glisin

L-Histidin

Polisorbat 80

Sodyum klorür çözeltisi

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. Sadece ambalaj içerisinde bulunan infüzyon seti kullanılmalıdır. Bazı infüzyon aletlerinin iç yüzeylerine insan koagülasyon faktör IX’un adsorpsiyonu nedeniyle tedavi başarısızlığı görülebilir.

6.3. Raf ömrü

BeneFIX’in raf ömrü 24 aydır.

Kullanıma hazırlanmış olan ilaç hemen kullanılmalıdır; ilaç, hazırlandıktan sonra hemen ya da 3 saat içinde kullanılmalıdır. 25°C’ye kadar olan sıcaklıklarda 3 saat süreyle kimyasal ve fiziksel açıdan stabildir.₌Bu sürenin bitiminde ilaç, tekrar buzdolabına konulmamalıdır, kullanılmalı ya da atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BeneFIX 2-8°C arasında buzdolabında ve 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı ve taşınmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (klorobutil) ve “flip-off’ mühürlü (aluminyum) 10 ml’lik flakonda (tip 1 cam) 250 IU toz, piston (bromobutil) ve bir kapak (bromobutil) içeren kullanıma hazır şırınga (tip 1 cam) içerisinde 5 ml berrak renksiz çözücü, bir adet steril flakon adaptör rekonstitüsyon aleti, bir adet steril infüzyon seti, 2 adet alkollü ped, bir adet flaster ve bir adet gazlı bez ile birlikte sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BENEFIX	8681308274465	15,937.08TL
HAEMONINE	8682109319898	11,456.10TL
IMMUNINE	8699556981011
NONAFACT	8699823980082	16,958.79TL
RIXUBIS	8681429550608	14,801.06TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.