AVANDAMET 4 mg/1000 mg 56 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Avandamet, tip 2 diyabet (insüline bağımlı olmayan diyabet) tedavisi için diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

Avandamet, yalnız diyet ve egzersizle yeterli derecede kontrol altına alınamayan tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla başlangıç tedavisi olarak endikedir.

Avandamet, daha önceden rosiglitazon ve metformin kombinasyonu ile tedavi gören veya tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla endikedir.

Avandamet, glisemik kontrolü sağlamak amacıyla sülfonilüre ile kombine edilerek kullanmak (oral üçlü kombinasyon tedavisi) için de endikedir.

Tip 2 diyabetin tedavisinde diyet kontrolü de bulunmalıdır. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz, insüline duyarlılığın gelişmesine yardımcı olduğundan, diyabet hastalarının uygun şekilde tedavisinde gereklidir. Bu sadece tip 2 diyabetin öncelikli tedavisinde değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürdürülebilmesi için de önem taşımaktadır. Tip 2 diyabet hastalarında oral antidiyabetik kullanımına veya doz artırımına başlamadan önce, yetersiz glisemik kontrolün ikincil nedenleri (örnek: enfeksiyon) araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Avandamet tedavisi hastaya göre özelleştirilmelidir. Açlık plazma glukozu (FPG) Avandamet’e verilen terapötik yanıtı kontrol etmek için kullanılmalıdır.

• Yetişkinler

Avandamet ile Başlangıç Tedavisi: Avandamet için önerilen başlangıç dozu, özellikle HbA1c > % 11 veya FPG > 270 mg/dl olan hastalar için günde iki kez 2 mg/500 mg’dır. Bununla birlikte, bazı hastalarda günde bir kez 2 mg/500 mg’lık başlangıç dozu düşünülebilir. Dozun yavaş yavaş artırılması, büyük bir kısmı metformine bağlı gastrointestinal yan etkileri azaltabilir.

Hastalık 4 hafta sonra hala yeterince kontrol altına alınamamışsa, Avandamet dozu, günde 2 mg/500 mg’lık artışlarla, bölünmüş dozlar şeklinde verilen, günlük maksimum 8 mg/2000 mg’a kadar artırılabilir.

Avandamet ile İkinci Sıra Tedavisi: İkinci sıra tedavisi için Avandamet dozunun seçimi, hastanın halen kullanmakta olduğu rosiglitazon ve/veya metformin dozuna göre yapılmalıdır.

Metformin monoterapisi ile yeterli seviyede kontrol sağlanamayan hastalarda:

Avandamet’in normal başlangıç dozu, halen alınmakta olan metformin dozuna 4 mg rosiglitazon (toplam günlük doz) ilave edilmek sureti ile saptanır (bkz. Tablo 1).

Rosiglitazon monoterapisi ile yeterli seviyede kontrol sağlanamayan hastalarda:

Avandamet’in normal başlangıç dozu, halen alınmakta olan rosiglitazon dozuna 1000 mg metformin (toplam günlük doz) ilave edilmek sureti ile saptanır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1 - Avandamet’in İkinci Sıra Tedavisi İçin Başlangıç Dozu

*Kullandığı metformin dozu 1000 ve 2000 mg/gün arasında olan hastalarda, Avandamet tedavisinin başlangıcı bireysel olarak belirlenmelidir.

Ayrı tabletler halinde rosiglitazon + metformin kombinasyon tedavisinden geçiş:

Avandamet’in başlangıç dozu halen alınmakta olan rosiglitazon ve metformin dozudur.

İlave glisemik kontrol gerekirse: Avandamet’in günlük dozu, önerilen maksimum toplam günlük doz olan 8 mg/2000 mg’a ulaşana dek, 4 mg’lık rosiglitazon ve/veya 500 mg’lık

Kısa Ürün Bilgisi

metformin doz artışları ile kademeli olarak yükseltilebilir. Doz ayarlamasının tam etkisinin ortaya çıkması, rosiglitazon bileşeni için 8-12 hafta ve metformin bileşeni için 1-2 haftayı bulabilir.

Oral Üçlü Kombinasyon Tedavisi (Avandamet ve sülfonilüre) İçinde Avandamet:

Avandamet alan hastalar için, sülfonilürenin tavsiye edilen başlangıç dozunun ilave edilmesi düşünülebilir.

Metformin ve sülfonilüre alan hastalar için, Avandamet’in başlangıç dozu 4 mg/gün rosiglitazon ve halen alınmakta olan metformin dozunu karşılayan dozdur.

Oral üçlü kombinasyon tedavisi alan hastalar için, Avandamet’in başlangıç dozu halen alınmakta olan rosiglitazon ve metformin dozudur.

Sülfonilüre alan hastalar için, Avandamet’in tavsiye edilen başlangıç dozu özellikle HbA1c > % 11 veya FPG > 270 mg/dL olan hastalar için günde 2 kez uygulanan 2 mg/500 mg’dır. Ancak bazı hastalarda günde 1 kez 2 mg/500 mg’lık başlangıç dozu düşünülebilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

Diğer oral hipoglisemik ajanları kullanırken Avandamet tedavisine geçen hastalar üzerinde özel olarak Avandamet’in güvenilirliği ve etkinliğini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tip

2 diyabet tedavisinde yapılan herhangi bir değişiklik, glisemik kontrolde değişime yol açabileceğinden dikkatle ele alınmalı ve uygun şekilde izlenmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, Bölüm 4.8

Uygulama Şekli:

Avandamet yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Avandamet’i yemeklerle birlikte veya yemek sonrasında almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

• Böbrek yetmezliği

4.3. Kontrendikasyonlar

Kısa Ürün Bilgisi

• Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A, 6 veya daha düşük puanlı) olan hastalarda, rosiglitazon dozunun ayarlanması gerekli değildir. Ancak metformin alındığında laktik asidoz riski söz konusu olduğundan, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda Avandamet kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler, Karaciğer yetmezliği).

• Hafif - orta düzeyde kalp yetmezliği olan hastalarda Avandamet

Hafif-orta düzeyde kalp yetmezliği (NYHA sınıf I veya II) olan hastalarda, rosiglitazon kontrendike olduğundan kullanılmamalıdır.

• Pediyatrik popülasyon

Avandamet’in 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

• Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

Avandamet aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Rosiglitazon, metformin hidroklorür veya preparat bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddeler listesi).

- Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV)

- Akut koroner sendrom (unstabil angina, ST yükselmeli ve ST yükselmesiz myokard enfarktüsü) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanim uyarıları ve önlemleri)

- Dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıklar:

o Kalp veya solunum yetmezliği o Yakın zamanda geçirilen miyokard enfarktüsü o Şok

- Karaciğer bozukluğu

- Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanim uyarıları ve önlemleri)

- Diyabetik ketoasidoz ve Diyabetik prekoma

- Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon yetmezliği örneğin, serum kreatinin seviyeleri erkeklerde >1,52 mg/dl ve kadınlarda >1,24 mg/dl ve/veya kreatin klerensi < 70 ml/dakika (bkz.
Bölüm 4.4 Özel kullanim uyarıları ve önlemleri)

- Böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlar

o Dehidratasyon o Şiddetli enfeksiyon o Şok

Kısa Ürün Bilgisi

o İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanim uyarıları ve önlemleri)

o Laktasyon

- İnsülin ile birlikte kullanımı

4.4.   Özel kullanım uyarıları önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA 1-4) kontrendikedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz insidansı diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi diğer iyi kontrol edilemeyen ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tanı:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir.

- Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda 1 kez

- Serum kreatin seviyeleri normal insanlardaki seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda en az 2 - 4 kez

Böbrek yetmezliği gelişme olasılığı yüksek hastalarda, örneğin yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Tiazolidindi onlar, konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. Rosiglitazon doza bağlı olarak sıvı retansiyonuna yol açabilir. Sıvı retansiyonunun bir belirtisi olarak, hızlı ve aşırı kilo artışı çok seyrek olarak bildirilmiştir bu yüzden sıvı retansiyonunun kilo artışına olan olası katkısı bireysel olarak değerlendirilmelidir. Tüm hastalar; özellikle birlikte sülfonilüre tedavisi alanlar, kalp yetmezliği riski altında olanlar ve düşük kardiyak rezervi olanlar kilo artışı ve kalp yetmezliği gibi

Kısa Ürün Bilgisi

sıvı retansiyonuyla ilişkili advers reaksiyon belirtileri ve bulguları yönünden izlenmelidir.
Kardiyak durumda herhangi bir bozulma olursa AVANDAMET kullanımı kesilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

AVANDAMET’in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılmasına başlamaya karar verirken diğer alternatif tedaviler de göz önünde bulundurulmalıdır. AVANDAMET’in özellikle sülfonilüre ile kombine edilerek kullanıldığı durumlarda hastanın çok yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Rosiglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği, kalp yetmezliği hikayesi olan hastalarda daha sık belirtilmiştir; ödem ve kalp yetmezliği yaşlı hastalarda ve hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık bildirilmiştir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır. NSAİİ’ler ve rosiglitazon sıvı retansiyonu ile ilişkili olduğundan, birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir.

İnsülin ile kombinasyon

Rosiglitazon ile insülin kombinasyon halinde uygulandığında klinik çalışmalarda kalp yetmezliği insidansında bir artış gözlenmiştir. İnsülin ve rosiglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı şekilde uygulanmaları ödem ve iskemik kalp hastalığı riskini artırabilir. Bu nedenle insülin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Miyokard iskemisi

Literatürdeki mevcut veriler rosiglitazon tedavisinin artmış myokard iskemik olaylar ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İskemik kalp hastalığı ve/veya periferal arter hastalığında rosiglitazon kullanımı ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Bu nedenle önlem olarak rosiglitazonun bu grup hastalarda özellikle myokard iskemisi semptomları olanlarda kullanılmaması önerilir.

Akut koroner sendrom (AKS)

4.3. Kontrendikasyonlar

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

4.8. İstenmeyen etkiler

). Karaciğer enzimleri yükselmiş

Kısa Ürün Bilgisi

hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğinu işaret eden belirtiler gelişirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada AVANDAMET tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar laboratuvar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında rosiglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküler ödem bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir. Rosiglitazon ve maküler ödem arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküler ödem ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Kilo Artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bu nedenle kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili sıvı retansiyonuna bağlı olabileceğinden yakından izlenmelidir.

Anemi

Hemoglobin seviyesindeki azalma, rosiglitazon tedavi dozuyla ilişkilidir. Tedaviden önce hemoglobin seviyesi düşük olan hastalarda AVANDAMET tedavisi sırasında anemi gelişme riski yüksektir.

Hipoglisemi

Avandamet’i sülfonilüre ile birlikte kombine tedavi şeklinde alan hastalar doz ile ilişkili hipoglisemi riski altında olabilirler. Hastaların yakından izlenmesi ve birlikte uygulanan ajanın dozunun azaltılması gerekli olabilir.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da Avandamet, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kemik bozuklukları

Uzun süreli yapılan bir çalışmada, rosiglitazon monoterapisi alan kadın hastalarda kemik kırığı (ayak, el ve kol) insidansında artış olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
İnsidans artışı tedavinin birinci yılından sonra gözlenmiştir ve tedavi süresi boyunca devam

Kısa Ürün Bilgisi

etmiştir. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların takibi sırasında, özellikle kadın hastalarda kırık riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet ve kan glukozu kontrolü

Terapötik yanıtın izlenmesi için periyodik açlık kan glukozu ve HbA1c ölçümleri yapılmalıdır.

Herhangi bir diyabetik tedavi rejimi ile stabilize edilen bir hasta ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres koşullarına maruz kaldığında glisemik kontrolde geçici bir bozulma meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda AVANDAMET tedavisinin kesilmesi ve geçici bir süre insülin uygulanması gerekli olabilir. AVANDAMET akut epizod geçtikten sonra yeniden uygulanabilir.

Normal kullanım şartlarında tek başına metformin alan hastalarda hipoglisemi meydana gelmemekle birlikte kalori alımı yetersiz olduğunda, alınan kalori yoğun egzersiz için yeterli olmadığında veya hipoglisemik maddeler (sülfonilüre veya insülin gibi) veya alkolle eşzamanlı kullanım sırasında hipoglisemi meydana gelebilir.

Yaşlı, zayıf veya kötü beslenen hastalar ve adrenal veya hipofiz yetmezliği veya alkol intoksikasyonu olan hastalar hipoglisemik etkilere özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin yaşlı hastalarda veya P-adrenerjik blokerler alan hastalarda ayırt edilmesi zor olabilir.

Diğer hipoglisemik maddeler ile kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalarda hipoglisemi riski söz konusu olabilir ve eşzamanlı kullanılan maddenin dozunun azaltılması gerekebilir.

Diğer önlemler

4.6. Gebelik ve laktasyon

AVANDAMET, CYP2C8 inhibitörleriyle (örneğin gemfibrozil) veya indükleyicileriyle (örneğin rifampisin) rosiglitazonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri nedeniyle birlikte dikkatli uygulanmalıdır (bkz. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Ayrıca metforminin farmakokinetiği üzerindeki etkileri nedeniyle böbrek tübüllerinden sekresyonla vücuttan atılan katyonik ilaçlarla (örneğin simetidin) birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Glisemik kontrol yakından izlenmelidir. Tavsiye edilen dozlamaya uygun olarak rosiglitazon dozunun ayarlaması veya diyabetik tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tüm hastalar gün içinde karbonhidrat alımlarının dengeli dağılımını sağlayacak şekilde diyetlerine devam etmelidir.

Aşırı kilolu hastalar kalori kısıtlaması yapılan diyetlerine devam etmelidir.

Diyabetin izlenmesi için düzenli laboratuvar testleri yapılmalıdır.

Kısa Ürün Bilgisi

AVANDAMET tabletleri laktoz içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir görülen kalıtsal sorunları olan hastalara uygulanmamalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AVANDAMET ile etkileşim çalışmaları yapılmamıştır, ancak klinik çalışmalar ve yaygın klinik kullanım sırasında aktif maddelerle birlikte uygulandıklarında beklenmeyen herhangi bir etkileşim görülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

Rosiglitazon

Sitokrom P450 tarafından metabolize edilen ilaçlar: In vitro ilaç metabolizması çalışmaları, rosiglitazonun klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda başlıca P450 enzimlerinin hiçbirini inhibe etmediğini göstermektedir. In vitro veriler, rosiglitazonun daha çok CYP2C8, daha düşük bir derecede ise CYP2C9 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rosiglitazonun rifampisin (CYP2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, rosiglitazonun plazma konsantrasyonlarında % 66 azalmayla sonuçlanmıştır. Diğer indükleyicilerin (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John ‘s wort) de rosiglitazon maruziyetini etkileyebileceği göz ardı edilmemelidir. Rosiglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP2C9 sübstratları veya inhibitörleriyle klinik olarak anlamlı etkileşim beklenmemektedir.

Glibenklamid ve akarboz gibi oral antihiperglisemik ajanlarla birlikte yapılan uygulama klinik yönden rosiglitazonla ilişkili herhangi bir farmakokinetik etkileşim ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin, CYP2C9 sübstratı varfarin, CYP3A4 sübstratı nifedipin, etinilöstradiol veya nöretindron rosiglitazonla birlikte uygulandıktan sonra klinik olarak ilişkili etkileşim gözlenmemiştir.

Digoksin: 14 gün boyunca oral yolla uygulanan rosiglitazonun (günde bir kez 8 mg) tekrarlayan dozları sağlıklı gönüllülerde digoksinin (günde bir kez 0.375 mg) kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Varfarin: Rosiglitazonun tekrarlayan dozları, varfarin enantiomerlerinin kararlı durum

farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan önemli bir etki yaratmamıştır.

Etanol: Rosiglitazon ile tedavi edilen tip 2 diyabet hastalarında tek bir kez orta düzeyde alınan alkol akut hipoglisemi riskini artırmamıştır.

Ranitidin: Ranitidin ile önceden tedavi gören (4 gün boyunca günde iki kez 150 mg) sağlıklı gönüllülerde, ne tek oral ne de intravenöz rosiglitazon dozlarının farmakokinetiği değişmemiştir.
Bu sonuçlar, oral rosiglitazon absorpsiyonunun, gastrointestinal pH’da artış olduğu durumlarda değişmediğini göstermektedir.

Metformin

Kısa Ürün Bilgisi

Furosemid: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışması, her iki bileşenin farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metforminin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden, metforminin plazma ve kan Cmaks’ını % 22, kan EAA’sını ise % 15 oranında yükseltmiştir. Metforminle birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks’ı ve EAA’sı tek başına uygulamaya göre sırasıyla % 31 ve % 12 oranında düşüş göstermiştir. Furosemidin terminal yarılanma ömrü % 32 oranında azalmış renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemid arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Nifedipin: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan tek dozluk bir metformin-nifedipin ilaç etkileşim çalışması, nifedipinin metforminle birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 20 ve % 9 oranında artırdığını göstermiştir ayrıca idrarla atılan metformin miktarını artırmıştır. Tmaks değeri ve yarılanma ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin, metforminin emilimini artırdığı gözlenmiştir. Metforminin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir.

Katyonik İlaçlar: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örneğin, amilorid, digoksin, prokainamid, morfin, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde oldukları için, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlığı normal olan yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışamada günde iki kez uygulanan 400 mg simetidin’in metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve Cmaks’ını da % 81 oranında artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, glisemik kontrolün yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Alkol: Avandamet’in metformin bileşeni nedeniyle, akut alkol zehirlenmesinde (özellikle açlık, malnutrisyon veya hepatik yetmezlik vakalarında) laktik asidoz riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Aşırı alkol ve alkol içeren tıbbi ürünleri almaktan kaçınınız.

İyotlu kontrast maddeler: İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar: Glikokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu taktirde diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu taktirde diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Diğer ilaçlar: Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açma eğiliminde olduklarından, glisemik kontrolün bozulmasına neden olabilirler. Bu ilaçlar arasında tiazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanal blokerleri ve izoniazid yer almaktadır. Benzer ilaçlar Avandamet alan hastalara verildiğinde, yeterli seviyede glisemik kontrol sağlamak için hastalar

Kısa Ürün Bilgisi

yakından izlenmelidir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek dozlu etkileşim çalışmalarında metformin ve propranolol ile metformin ve ibuprofen birlikte verildiklerinde birbirinden etkilenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Rosiglitazon ve metforminin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Rosiglitazonun insan plasentasından geçtiği ve fetal dokularda tespit edilebilir olduğu bildirilmiştir.
Hamile kadınlarda rosiglitazon kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmaları reprodüktif toksisitesinin olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
İnsanlar için olası riskler bilinmemektedir.

Bu nedenle gebelik sırasında AVANDAMET kullanılmamalıdır. Eğer hasta hamile kalmak isterse veya hamilelik oluşursa anneye sağlayacağı olası fayda, fetüse gelebilecek olası zararı karşılamadığı durumda AVANDAMET kullanımı kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Rosiglitazon ve metforminin her ikisi de deney hayvanlarının sütünde tespit edilmiştir. Emzirme sırasında bebeğin tıbbi ürüne maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle AVANDAMET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Kontraendikasyonlar ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/fertilite

Rosiglitazon ile yapılan tedavi diğer tiazolidindionlarda olduğu gibi bazı premenopozal anovülatör kadınlarda ovülasyona neden olabilir. İnsülin duyarlılığının iyileşmesinin bir sonucu olarak bu hastaların Avandamet kullandıkları sırada yüksek gebe kalma riski altında olabilirler. Bu nedenle premenopozal kadınlarda uygun kontraseptif kullanımı tavsiye edilmelidir. Bu olası etki spesifik olarak klinik çalışmalarla araştırılmamıştır, bu nedenle oluşma sıklığı bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalar sırasında hormonal dengesizlik görülse de bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmedik şekilde menstrüel fonksiyon bozukluğu oluşursa (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) Avandamet tedavisinin devamının faydası tekrar gözden geçirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVANDAMET’in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır.
Sıklık kategorileri: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 - < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 - < 1/100), seyrek (> 1/10,000 - < 1/1000) ve çok seyrek (< 1/10,000) şeklinde değerlendirilmiştir.

Avandamet

Klinik çalışmalarda Avandamet’in güvenilirlik profili bileşenlerin kendi profiline benzer bulunmuştur.

Aşağıdaki ifadeler, rosiglitazon ve metforminin bireysel istenmeyen etki profiline dair bilgileri yansıtmaktadır.

Rosiglitazon

Klinik Çalışma Verileri

Advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Doza bağlı yan etkiler için, sıklık kategorisi, daha yüksek rosiglitazon dozunu yansıtmaktadır. Sıklık kategorileri diğer faktörleri, örneğin çalışma süresini, önceden var olan durumları ve hastaların başlangıç özelliklerini içermemektedir. Klinik çalışma deneyimine dayalı oluşturulan yan etki sıklık kategorileri, normal klinik uygulama sırasında ortaya çıkan istenmeyen olayların sıklığını yansıtmayabilir.

Tablo 1’de rosiglitazon ile tedavi görmüş 5.000’in üzerinde hasta popülasyonunu kapsayan klinik çalışma topluluğunda tanımlanan advers reaksiyonlar sıralanmıştır. Tabloda her organ sistem sınıfındaki advers reaksiyonlar rosiglitazon ile monoterapi şeklinde yapılan tedavi için azalan sıklığa göre sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Tablo 1. Klinik çalışma verilerinden tanımlanan yan etkilerin sıklığı

Kısa Ürün Bilgisi

*Klinik çalışmalarda plasebo grubu verilerinden alınan bu olayların geri plan insidansı için sıklık kategorisi “yaygındır”dır.

1 Hiperkolesterolemi rosiglitazon (monoterapi, ikili veya üçlü oral tedavi) uygulanan hastaların %5.3’ünde bildirilmiştir. Artan total kolesterol düzeyleri LDLc ve HDLc’de artış ile ilişkilendirilmiş olmakla birlikte uzun süreli çalışmalarda total kolesterol: HDLc oranı değişmemiş veya uzun dönemli çalışmalarda düzelmiştir. Genel anlamda bu artışlar hafif ila orta düzeyde olup tedavinin kesilmesini genelde gerektirmemiştir.

2 Rosiglitazon bir sülfonilüre (ikili veya üçlü oral tedavi olarak) ile tedavi rejimlerine eklendiğinde kalp yetmezliği insidansında bir artış gözlenmiş olup bu artış 4 mg’a kıyasla (total günlük doz) 8 mg rosiglitazon dozunda daha yüksekti. Üçlü oral tedavideki kalp yetmezliği insidansı temel çift kör çalışmada %1.4 olurken metformin + sülfonilüre ile ikili tedavide % 0.4 olmuştur.

Ayrıca NYHA I-II konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda bir yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada rosiglitazon uygulanan hastalarda kalp yetmezliğinde kötüleşme veya olası kötüleşme hastaların % 6.4’ünde gösterilirken plasebo grubunda bu oran % 3.5 olmuştur.

Kısa Ürün Bilgisi

4 Yakın zamanda tanısı konulan tip 2 diabetes mellitus hastalarında yapılan uzun süreli (4 ila 6 yıl) bir monoterapi çalışmasında, rosiglitazon (%9.3, 100 hasta yılı başına 2.7 hasta) rejimine karşı metformin (%5.1, 100 hasta yılı başına 1.5 hasta) veya gliburid/glibenklamid (%3.5, 100 hasta yılı başına 1.3 hasta) rejimi uygulanan kadın hastalarda tedavinin ilk yılından sonra kemik kırıkları insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu artan risk çalışma süresi boyunca devam etmiştir.
Rosiglitazon alan kadınlarda kırıkların büyük bir bölümü ayak, el ve kolda bildirilmiştir.

Rosiglitazon ile yapılan çift kör klinik çalışmalarda ALT düzeyinde üst normal sınırın üç katı artış insidansı plaseboya eşdeğer (%0.2) olup aktif komperatörlerden (%0.5 metformin/sülfonilüre) daha düşüktü. Karaciğer ve biliyer sistem ile ilişkili tüm yan etkilerin insidansı herhangi bir tedavi grubunda <%1.5 olup plaseboya benzerdi.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışma verilerinden tanımlanan yan etkilerin yanı sıra Tablo 2’de sunulan yan etkiler rosiglitazon onaylandıktan sonra tanımlanmıştır.

Tablo 2. Roziglitazon Pazarlama sonrası verilerden tanımlanan yan etkilerin sıklığı

Yan Etki

Sıklık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hızlı ve aşırı kilo artışı

Çok seyrek

Bağışıklık sistemi hastalıkları (Bkz: Deri ve deri altı doku hastalıkları)

Anafilaktik reaksiyon

Çok seyrek

Göz hastalıkları

Maküler ödem

Seyrek

Kardiyak hastalıkları

Konjestif kalp yetmezliği/pulmoner ödem

Seyrek

Hepato-bilier hastalıkları

Temelde artan karaciğer enzimleri ile karakterize karaciğer disfonksiyonu3

Seyrek

Deri ve deri altı doku hastalıkları (Bkz. Bağışıklık sistemi hastalıkları)

Anjiyoödem

Çok seyrek

Çok seyrek

Kısa Ürün Bilgisi

Tablo 3. Metformin pazarlama sonrası verilerden tanımlanan yan etkilerinin sıklığı

6 Gastrointestinal belirtiler arasında bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı yer alır. Bu belirtiler sıklıkla daha yüksek dozlarda ve tedavinin başlangıcında meydana gelmekte ve çoğu vakada kendiliğinden iyileşmektedir.

Kısa Ürün Bilgisi

85 grama kadar çıkan miktarlarda alınan metformin ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asidoz meydana gelmiştir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 ml/dakika’ya kadar çıkan bir klerensle diyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.