AVANDAMET 1 mg/500 mg 56 film tablet Formülü

Bir film tablet 2 mg rosiglitazona eşdeğer rosiglitazon maleat ve 500 mg metformin hidroklorür içerir. Ayrıca boyar madde olarak titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit (E172) içerir.

Farmakodinamik Özellikleri: Etki Mekanizması: Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan rosiglitazon maleatı ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirlerken, biguanidler esas olarak endojen hepatik glikoz üretimini azaltarak etki gösterirler. Antidiyabetik ajanlardan tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan rosiglitazon maleat, insüline duyarlılığı artırırken aynı zamanda dolaşımdaki insülin seviyelerini düşürerek glisemik kontrolü artırır. Rosiglitazon, peroksizom proliferatif-aktif reseptör-gamma (PPARγ) için yüksek derecede seçici ve güçlü bir agonisttir. İnsanlarda, PPAR reseptörleri adipoz doku, iskelet kası ve karaciğer gibi insülin etkisi için anahtar olan hedef dokularda bulunurlar. PPARγ reseptörlerinin aktivasyonu, glikoz üretiminin, taşınmasının ve kullanımının kontrolünde rol oynayan, insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu düzenler. Buna ek olarak, PPARγ’ya yanıt veren genler aynı zamanda yağ asidi metabolizmasının düzenlenmesine de katkıda bulunurlar. Metformin hidroklorür, gerek bazal gerekse postprandial plazma glikozunu düşürmek suretiyle tip 2 diyabet hastalarındaki glikoz toleransını iyileştiren bir antihiperglisemik ajandır. Farmakolojik etki mekanizması diğer oral antihiperglisemik ajan sınıflarından farklıdır. Metformin hepatik glikoz üretimini azaltır, glikozun intestinal absorpsiyonunu düşürür ve periferik glikoz emilimini ve kullanımını artırır. Sülfonilürelerden farklı olarak, metformin tip 2 diyabet hastalarında ya da normal deneklerde hipoglisemi oluşturmaz (sadece özel durumlar dışında, bkz. Uyarılar/Önlemler) ve hiperinsülinemiye yol açmaz. Metformin tedavisinde, açlık insülin seviyeleri ve gün boyu plazma insülin yanıtı azalırken insülin salgılanması değişmeden kalır.  

Farmakokinetik Özellikleri: Absorpsiyon ve Biyoyararlanım

 Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet 4 mg/500 mg ile yapılan bir biyoyararlanım ve doz orantısallığı çalışmasında, hem rosiglitazon bileşeni hem de metformin bileşeni, açlık şartlarında birlikte uygulanmış olan 4 mg rosiglitazon maleat tablet ve 500 mg metformin hidroklorüre biyoeşdeğer bulunmuştur (bkz. Tablo 1). Bu çalışmada, rosiglitazonun 1 mg/500 mg ve 4 mg/500 mg kombinasyon formüllerindeki doz orantısallığı gösterilmiştir.

Tablo 1. Rosiglitazon ve Metformin İçin Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreler

 * = T_maks için sunulan ortalama ve aralık

Rejim Anahtarı:

Rejim A = 4 mg/500 mg rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet

Rejim B = 4 mg rosiglitazon maleat tablet + 500 mg metformin hidroklorür tablet

Rejim C = 1 mg/500 mg rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet

Rosiglitazon-metformin hidroklorür tablet 4 mg/500 mg’ın yiyecekle birlikte verilmesi, gerek rosiglitazon gerekse metformine ait toplam maruz kalmada (AUC’de) değişiklik meydana getirmemiştir. Ancak, her iki bileşenin de C_maks’ında düşüş (sırasıyla rosiglitazon için %22, metformin için %15) ve Tmaks’ında gecikme (sırasıyla rosiglitazon için 1.5 saat, metformin için 0.5 saat) meydana gelmiştir. Bu değişikliklerin klinik açıdan önemli olma olasılıkları yoktur. Rosiglitazon-metformin hidroklorür tabletin gerek rosiglitazon bileşeni gerekse metformin bileşeninin yiyecekle beraber alındığı zamanki farmakokinetiği, rosiglitazon ve metforminin yiyecekle beraber ayrı tabletler halinde birlikte alındığı zamanki farmakokinetiği ile aynıdır.

Avandamet™, daha önceden rosiglitazon ve metformin kombinasyonu ile tedavi gören veya tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol altına alınamamış tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyete ve egzersize yardımcı olarak endikedir.

Tip 2 diyabetin tedavisinde diyet kontrolü de bulunmalıdır. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz, insüline duyarlılığın gelişmesinde yardımcı oldukları için diyabet hastalarının uygun şekilde tedavisinde esastırlar. Bu sadece tip 2 diyabetin primer tedavisinde değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürdürülebilmesi için de önem taşımaktadır.

Tip 2 diyabet hastalarında oral antidiyabetik kullanımına veya doz artırımına başlamadan önce, zayıf glisemik kontrolün ikincil nedenleri, örneğin enfeksiyon, araştırılmalı ve tedavi edilmelidir. Tip 2 diyabet hastalarında, kalori kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz uygulamasından sonra ilk farmakolojik tedavi olarak Avandamet™’in güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Genel

Etki mekanizması nedeniyle, rosiglitazon sadece insülin varlığında etkindir. Bu yüzden, Avandamet™ tip 1 diyabet hastalarında kullanılmamalıdır.

Ovülasyon: Diğer tiazolidindionlarda olduğu gibi, rosiglitazon maleat tedavisi, menopoz öncesi anovülasyon sorunu olan kadınlarda ovülasyonla sonuçlanabilir. İnsülin duyarlılığının artması sonucunda, bu hastaların Avandamet™ alırken gebe kalma riskleri artabilir. Bu yüzden, menopoz öncesi kadınlarda yeterli derecede kontraseptif önlemlerin alınması tavsiye edilir. Bu olası etki klinik çalışmalarda özellikle araştırılmamıştır, dolayısıyla görülme sıklığı bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmüş olsa da, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Beklenmeyen bir menstrual bozukluk meydana geldiği takdirde,   Avandamet™ tedavisine devam edilmesinin getireceği yararlar gözden geçirilmelidir.

Hematolojik: Bütün kontrol edilmiş klinik çalışmalarda rosiglitazonun monoterapi ve diğer hipoglisemik faktörlerle kombinasyon tedavisinde hemoglobin ve hematokrit düşüşü gözlenmiştir (bireysel çalışmalardaki ortalama düşüş sırasıyla ≤1.0 gram/dL ve ≤%3.3’tür). Değişiklikler öncelikle rosiglitazon tedavisinin başlamasından itibaren ilk 3 ay içerisinde veya rosiglitazon dozundaki artışı takiben oluşmuştur. Rosiglitazon tedavisi gören hastaların akyuvar sayısı da bir miktar azalmıştır. Gözlenen değişiklikler, rosiglitazon tedavisi sırasında gözlenen plazma hacim artışıyla ilişkili ve doza bağlı olabilir (Bkz. Yan Etkiler, Laboratuvar Anormallikleri).

Ödem: Avandamet^TM, ödemli hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerin 8 hafta boyunca günde bir defa 8 mg rosiglitazon aldığı bir klinik araştırmada plaseboyla karşılaştırıldığında medyan plazma hacminde istatistiksel olarak önemli bir artış olmuştur. Rosiglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğine neden olabilecek ya da bunu şiddetlendirebilecek sıvı retansiyonuna neden olabilirler. Sıvı retansiyonu ani ve aşırı kilo alımında nadiren ortaya çıkar. AvandametTM, kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliği riski taşıyan hastalar (özellikle insülin kullananlar) kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından yakından gözlenmelidirler (bkz. Uyarılar/Önlemler). Tip 2 diyabet hastalarıyla gerçekleştirilen kontrollü klinik deneylerde, rosiglitazon maleat tedavisi gören hastalarda hafif ile orta dereceli ödem görülmüştür ve dozla ilgili olabilir. Ödemi devam eden hastalar insülin ve rosiglitazon ile kombine tedaviye başlamışlarsa ödeme bağlı yan etki ihtimalleri daha yüksektir (bkz. Yan Etkiler).

Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım: Preklinik araştırmalarda rosiglitazon dahil olmak üzere tiazolidindionlar plazma hacim genişlemesine ve preload sebepli kardiyak hipertrofiye neden olmuştur. Ağır kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Vakfı (NYKB) 3. ve 4. Sınıf ve akut kalp yetmezliği) rosiglitazonun klinik deneyleri süresince araştırılmamışlardır. Rosiglitazon, bu hastalarda potansiyel faydanın potansiyel riski telafi edeceğine inanılmadığı sürece endike değildir. Rosiglitazonun pazarlama sonrası araştırmasında hacim genişlemesine bağlı yan etkiler (örn. konjestif kalp yetmezliği ve pulmoner ödem) bildirilmiştir (Bkz. Ödem).

Kilo Artışı: Tek başına veya diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte alınan rosiglitazon maleat ile doza bağlı kilo artışı görülmüştür. Kilo artışının mekanizması kesin olmamakla birlikte sıvı tutulması ve yağ birikiminin kombinasyonunu kapsamaktadır.

Hepatik Etkiler: Tiazolidindion sınıfının diğer bir ilacı troglitazon, idyosenkratik hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiş ve klinik kullanım sırasında seyrek olarak karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli ve ölüm olayları bildirilmiştir. Tip 2 diyabet hastalarında onay öncesi kontrollü

Monoterapi veya maksimum dozlardaki metformin (2500 mg/g) ile kombinasyon halindeki rosiglitazon ile yapılan klinik deneylerde bildirilen advers olayların meydana gelme sıklıkları ve tipleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

Tablo 2. Çift-kör klinik deneylerde hastalar tarafından bildirilen advers olaylar (Herhangi bir tedavi grubunda ≥%5 oranında olanlar)

Rosiglitazon ve maksimum metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi vakaları, rosiglitazon veya metformin monoterapileri ile tedavi edilen hastalara oranla daha sık görülmüştür. Çift-kör çalışmalarda, hipoglisemi, monoterapi halinde rosiglitazon alan hastaların %0.6’sında bildirilirken bu oran plasebo alanlarda %0.2, rosiglitazon maleatı maksimum dozlarda metformin ile kombinasyon halinde alanlarda %3.0, metformin monoterapisi alanlarda ise %1.3 olarak bildirilmiştir.

Rosiglitazon ile tedavi görüp anemi ve ödem şeklinde advers olaylar yaşayan az sayıda hasta mevcuttur. Genel olarak, bu olaylar hafif ile orta şiddette olup rosiglitazon tedavisinin kesilmesini gerektirmemişlerdir.

Ödem, rosiglitazon maleat alan hastaların %4.8’inde bildirilirken bu oran plasebo alanlarda %1.3, metformin monoterapisi alanlarda %2.2, rosiglitazonu maksimum dozlarda metformin ile kombinasyon halinde alanlarda ise %4.4 kadardır. Genel olarak, rosiglitazon maleat metformin ile kombinasyon halinde alındığında bildirilen advers deneyimlerin tipleri rosiglitazon maleat monoterapisinde bildirilenler ile aynıdır. Anemi bildirimleri (%7.1), rosiglitazon maleat monoterapisi ile karşılaştırıldığında rosiglitazon maleat ve metformin kombinasyonu alanlarda daha yüksektir.

Metformin kombinasyon klinik çalışmalarına kaydedilen hastaların tedavi öncesi hemoglobin/hematokrit seviyelerinin daha düşük olması, aneminin bildirilme oranının bu çalışmalarda daha yüksek olmasına katkı sağlamış olabilir (bkz. Yan Etkiler, Laboratuvar Anormallikleri).

Rosiglitazon maleat ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimlerde, hacim artışına bağlı olan advers olaylar (örneğin, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem ve plevral efüzyonlar) bildirilmiştir.

Klinik deneylerde, rosiglitazon maleat insülinle kombinasyon halinde kullanıldığında, sadece insülin kullanımına oranla kalp yetmezliğinin meydana gelme sıklığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Kalp yetmezliği geçiren hastalar ortalamada daha yaşlı ve daha uzun süredir diyabet hastasıdırlar ve çoğu da rosiglitazon maleatın daha yüksek olan 8 mg’lık dozunu almışlardır.

Tek başına ve diğer hipoglisemik ajanlarla birlikte alınan rosiglitazon maleat ile doza bağlı kilo artışı görülmüştür. Kilo artışının mekanizması kesin olmamakla birlikte sıvı tutulması ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu kapsamaktadır.

Metformin hidroklorür:

Bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar oldukça yaygındır. Bunlar sıklıkla tedavinin başlangıcında meydana gelmekte ve çoğu vakada kendi kendine iyileşmektedir. Metal tadı oldukça yaygındır. Aşırı duyarlı bazı bireylerde çok ender olmak üzere hafif eritem bildirilmiştir. Laktik asidoz çok nadirdir (bkz. Uyarılar /Önlemler).

Laboratuvar Anormallikleri

Hematolojik: Rosiglitazon maleatla tedavi edilmiş hastalarda ortalama hemoglobin ve hematokritte doza bağlı azalmalar meydana gelmiştir (çeşitli çalışmalardaki ortalama azalmalar 1.0 gram/dL’ye kadar hemoglobin ve %3.3’e kadar hematokrit). Azalmaların zamana bağlı seyri ve büyüklüğü rosiglitazon ve diğer hipoglisemik ajanlarla kombinasyon veya sadece rosiglitazon monoterapisi ile tedavi edilmiş hastalarda benzerdir. Tedavi öncesindeki hemoglobin ve hematokrit seviyeleri, metformin kombinasyon çalışmalarında daha düşüktür ve bu da anemi vakalarının artışına katkıda bulunmuş olabilir. Rosiglitazon maleat ile tedavi edi

Rosiglitazon maleat: Sitokrom P₄₅₀ tarafından Metabolize Edilen İlaçlar İn vitro ilaç metabolizması çalışmaları rosiglitazonun klinik açıdan önemli konsantrasyonlardaki ana P450 enzimlerinin hiçbirini inhibe etmediğini göstermektedir.

İn vitro veriler rosiglitazonun daha çok CYP2C8, daha düşük bir derecede ise 2C9 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Rosiglitazonun (günde iki defa 4 mg) baskın şekilde CYP3A4 tarafından metabolize edilen nifedipin ve oral kontraseptiflerin (etinilestradiol ve noretinidion) farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmadığı gösterilmiştir.

Metformin hidroklorür: Furosemid: Sağlıklı denekler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışması her iki bileşiğin de farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metforminin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden metformin plazma ve kan Cmaks’ını %22, kan AUC’sini ise %15 oranında yükseltmiştir. Metformin ile birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks’ı ve AUC’si tek başına uygulamadakinden sırasıyla %31 ve %12 oranında daha düşük meydana gelmiş ve terminal yarı ömrü %32 oranında azalmışken furosemidin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemidin arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Nifedipin: Normal sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tek dozluk bir metformin-nifedipin ilaç etkileşimi çalışması nifedipinin birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks’ını ve AUC’sini sırasıyla %20 ve %9 oranında artırırken idrarla atılan miktarda da artışa neden olduğunu göstermiştir. Tmaks ve yarı ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin metforminin absorpsiyonunu iyileştirdiği gözlenmektedir. Metforminin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir.

Katyonik İlaçlar: Renal tübüler atılma yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örneğin,   amilorid, digoksin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rakip durumunda oldukları için teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Metformin ve oral simetidin arasında böylesi bir etkileşim normal sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülmüş olan hem tekli hem de çoklu dozlu metformin-simetidin ilaç etkileşimi çalışmalarında gözlenmiş olup pik metformin plazma ve bütün kan konsantrasyonlarında %60’lık, plazma ve bütün kan metformin AUC’sinde %40’lık bir artış meydana gelmiştir. Tek dozlu çalışmada eliminasyon yarı ömründe herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Metforminin simetidin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Bu gibi etkileşimler teorik seviyede kalsa dahi (simetidin hariç), proksimal renal tübüler atılım sistemi yolundan atılan katyonik ilaçlar hastaların yakından takip edilmesi ve Avandamet™ ve/veya etkileşime giren ilaçta doz ayarlamasına gidilmesi tavsiye edilir.

Alkol: Avandamet™’in metformin bileşeni nedeniyle akut alkol zehirlenmesinde laktik asidoz riski artmaktadır.

Diğer: Belirli bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açma eğilimi göstermekte olup glisemik kontrolün kaybına yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında tiazid ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanalını bloke eden ajanlar ve isoniazid yer almaktadır. Söz konusu ilaçlar Avandamet™ alan hastalara verildiğinde, yeterli seviyede glisemik kontrolünü korumak için hasta yakından izlenmelidir. Sağlıklı gönüllülerde, tek dozlu etkileşim çalışmalarında birlikte verilen metformin ve propanolol ve metformin ve ibuprofen etkilenme göstermemiştir. Metformin önemsi

Avandamet™ dozunun seçimi, hastanın kullanmakta olduğu rosiglitazon ve/veya metformin dozlarına göre belirlenmelidir. Tip 2 diyabet hastalarında ilk farmakolojik tedavi olarak Avandamet™’in güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Rosiglitazon ve metformin monoterapileri ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda Avandamet™ kullanımı ile ilgili olarak aşağıda verilen tavsiyeler rosiglitazon ve metformin kombinasyon tedavisi ile ilgili klinik uygulama deneyimine dayanmaktadır.

– Avandamet™ kullanmakta olan diyabet hastalarında dozaj, önerilen maksimum günlük doz olan 8 mg/2000 mg aşılmamak kaydıyla etkinlik ve tolere edilebilirlik esasına dayanarak bireyselleştirilmelidir.

– Avandamet™, kademeli bir doz artışı ile, yemeklerle birlikte bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böylelikle gastrointestinal yan etkiler (çoğunlukla metforminin neden olduğu) azalır ve hasta için etkili minimum dozun belirlenmesi mümkün olur.

– Terapötik yanıtın yeterliliğini değerlendirebilmek için, Avandamet™ tedavisine başlandıktan veya herhangi bir doz artışından sonra yeterli süre beklenmelidir. Avandamet™ tedavisine verilen terapötik yanıtı belirlemek için açlık plazma glikozu (FPG) kullanılmalıdır. Metformin dozu artırıldıktan sonra, hastalar 1-2 hafta sonra yeterli derecede kontrol edilmediyse, doz titrasyonu önerilir. Rosiglitazon dozu artırıldıktan sonra, hastalar 8 -12 hafta sonra yeterli derecede kontrol edilmediyse, doz titrasyonu önerilir.

Metformin monoterapisinde yeterli seviyede kontrol edilmeyen hastalarda: Avandamet™’in normal başlangıç dozu, alınmakta olan metformin dozuna ilaveten 4 mg rosiglitazondur (toplam günlük doz) (bkz. Tablo 3).

Rosiglitazon monoterapisinde yeterli seviyede kontrol edilmeyen hastalarda: Avandamet™’in normal başlangıç dozu, alınmakta olan rosiglitazon dozuna ilaveten 1000 mg metformindir (toplam günlük doz) (bkz. Tablo 3).