AMBISOME 50 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren 10 flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

• AMBISOME duyarlı organizmalara bağlı olarak gelişen sistemik mikotik enfeksiyonların tedavisinde (örn. Kriptokokoz, Kuzey Amerika blastomikozu, dissemine kandidiyaz, kokidiodomikoz, aspergilloz, histoplasmoz, mükormikoz gibi) ve bazı Amerikan mukokütanöz leishmaniazis vakalarının tedavisinde endikedir.

• AMBISOME , nötropenik hastalarda nedeni bilinmeyen ateşin (FUO) tedavisinde endikedir. Bu anlamda FUO, en az 96 saat antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen inatçı ateş olarak tanımlanır; bu tip ateş bu hasta popülasyonunda sistemik bir mantar enfeksiyonunun göstergesidir. AMBISOME tedavisine başlanmadan önce FUO nedeni olabilen yaygın viral, parasitik veya mikobakteriyal enfeksiyonlar incelenerek /mümkün olduğunca hariç tutulmalıdır.

• AMBISOME immünyeterliliği olan yetişkin ve çocuk hastalardaki visceral leishmaniasis’in primer tedavisinde endikedir. AMBISOME, immünyetmezliği olan hastalarda (örn. HIV pozitif) da visceral leishmaniasis’in primer tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

AMBISOME olarak amfoterisin dozu her bir hastanın spesifik gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır.

Sistemik mikotik enfeksiyonların tedavisi için:

Tedaviye genellikle 1.0 mg/kg/gün dozu ile başlanır ve gerekirse doz kademeli olarak 5.0 mg/kg/gün’e kadar artırılır. Toplam doz gereksinimleri ve mikozların rezolüsyonu için gerekli tedavi süresine ait yeterli veri mevcut değildir.

Nötropenik hastalarda nedeni bilinmeyen ateşin tedavisi için:

Başlangıç dozu günde kilo başına 1.0-3.0 mg/kg/gün olmalıdır. Gerekirse doz 5 mg/kg/gün’e çıkartılabilir.

Visceral leishmaniasis:

Doz, 21 gün süreyle günde kilo başına 1.0-1.5 mg veya 10 gün süreyle günde kilo başına 3.0 mg olarak kullanılabilir. İmmünyetersizliği olan (örn. HIV pozitif) hastalarda doz, 21 gün süreyle günde kilo başına 1.0-1.5 mg kullanılabilir. Nüks riski nedeniyle, idame tedavisi veya reindüksiyon tedavisi gerekebilir.

Uygulama şekli:

Test dozu (1 mg) 10 dakika yavaşça infüze edilmeli ve infüzyondan sonra hasta 30 dakika yakından takip edilmelidir.

AMBISOME, 30-60 dakika süre ile intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Beş mg/kg/gün’den yüksek dozlarda, intravenöz infüzyonun 2 saat sürede verilmesi önerilmektedir (bakınız bölüm 4.4).

İntravenöz infüzyon için önerilen konsantrasyon 0.20 mg/mL-2.00 mg/mL AMBISOME olarak amfoterisindir (bakınız bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

AMBISOME, klinik çalışmalarda önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara 1 - 5 mg/kg/gün doz ile verilmiştir ve doz ya da uygulama sıklığında ayarlama yapılması gerekmemiştir (bakınız bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için bir doz önerisinde bulunmak için veri yoktur (bakınız bölüm 4.4).

Uygulamadan önce, ürünün dilüsyonu ve bileşimine yönelik talimat için, bölüm 6.6’ya bakınız.

Pediyatrik popülasyon: Çocuklardaki sistemik mantar enfeksiyonları ve nedeni bilinmeyen ateş AMBISOME ile başarıyla tedavi edilmiştir. İstenmeyen yan etki erişkinlerde bildirilenlere benzerdir.

AMBISOME, 1 ay-18 yaş arası çocuk hastalarda araştırılmıştır. Doz, erişkinlerdeki gibi kg başına vücut ağırlığı esas alınarak hesaplanmalıdır.

AMBISOME için güvenlilik ve etkililik, 1 aylıktan küçük bebeklerde belirlenmemiştir. Bu nedenle bu yaş grubuna verilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AMBISOME infüzyonu ile anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. İdiyosinkratik anafilaktik reaksiyonları saptamak ve reaksiyon oluştuğunda verilen dozu azaltmak için başlangıçta test dozu uygulanmalıdır. Ciddi bir anafilaktik reaksiyon oluştuğunda, infüzyona derhal son verilmeli ve hastaya daha fazla AMBISOME infüzyonu uygulanmamalıdır. AMBISOME da dahil olmak üzere amfoterisin B içeren ürünlerin uygulanması sırasında infüzyonla ilişkili diğer şiddetli reaksiyonlar oluşabilir (bakınız bölüm 4.8). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar genellikle şiddetli olmasa da, AMBISOME tedavisi alan hastalara bu reaksiyonların tedavisi veya engellenmesi için alınması gereken tedbirler söylenmelidir. Daha düşük infüzyon hızı (2 saat boyunca) veya difenhidramin, parasetamol, petidin ve/veya hidrokortizonun rutin dozları, bu reaksiyonların engellenmesinde veya tedavisinde başarılı olmuştur.

Ciddi yan etkilerin görülme sıklığı fazla olduğu için hastanede yatan hastalarda veya yakın takibin mümkün olduğu hastalarda kullanılmalıdır.

AMBISOME’un klasik amfoterisin B’den, özellikle nefrotoksisite açısından, daha az toksisitesi olduğu gösterilmiştir, ancak böbrekle ilgili olanlar da dahil olmak üzere istenmeyen etkiler yine de görülebilir.

Günlük 3 mg/kg AMBISOME’un daha yüksek dozlarla (5, 6 veya 10 mg/kg/gün) karşılaştırıldığı çalışmalarda, artmış serum kreatinin, hipopotasemi ve hipomagnezemi sıklık oranlarının, yüksek doz gruplarında belirgin olarak daha yüksek olduğu saptanmıştır.

Potasyum ve magnezyum başta olmak üzere serum elektrolitlerinin ve aynı şekilde böbrek, karaciğer ve hematopoietik fonksiyonların düzenli laboratuvar değerlendirmeleri yapılmalıdır. Bu, özellikle nefrotoksik ilaçlar birlikte alınıyorsa önemlidir (bakınız bölüm 4.5). Hipopotasemi riski nedeniyle, AMBISOME tedavisi boyunca uygun potasyum desteği gerekmektedir. Eğer böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma veya diğer parametrelerin kötüleşmesi oluşursa, doz azaltılması, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Lökosit transfüzyonu sırasında veya hemen sonrasında, amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, akut pulmoner toksisite bildirilmiştir. Bu infüzyonların, mümkün olduğunca uzun aralıklarla yapılması ve akciğer fonksiyonlarının da dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Diyabetik hastaların tedavisinde: AMBISOME’un her bir flakonunun yaklaşık 900 mg sukroz içerdiğine dikkat edilmelidir. Bu ürün şeker ihtiva etmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AMBISOME ile özgün ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, aşağıdaki ilaçların amfoterisin B ile etkileşimi bilinmektedir ve bunlar AMBISOME ile etkileşime girebilirler:

Nefrotoksik ilaçlan Amfoterisin B’nin diğer nefrotoksik ajanlarla (örneğin: siklosporin, aminoglikozidler ve pentamidin) beraber uygulanması, bazı hastalarda ilaca bağlı renal toksisite potansiyelini artırabilir. Bununla beraber, beraberinde siklosporin ve/veya aminoglikozidler alan hastalarda AMBISOME, amfoterisin B’ye göre daha az nefrotoksisite ile ilişkilidir.

Herhangi bir nefrotoksik ilaç ile birlikte AMBISOME alan hastalarda, böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) ve diüretiklen Kortikosteroidler, ACTH ve diüretiklerle (lup ve tiazid) birlikte kullanımı, hipopotasemiyi artırabilir.

Dijital glikozidleri; AMBISOME’a bağlı hipopotasemi, dijital toksisitesini artırabilir.

İskelet kası gevşeticileri: AMBISOME’a bağlı hipopotasemi, çizgili kas gevşeticilerinin (örn. tubokürarin) kürariform etkilerini güçlendirebilir.

Antifungaller: Flusitozin ile birlikte kullanılması, muhtemelen hücreye alımını ve/veya renal atılımını bozarak flusitozin toksisitesini artırabilir. Birlikte kullanıldıklarında amfoterisin dozunun azaltılması gerekir.

Antineoplastik ajanlar: Antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılması renal toksisite, bronkospazm ve hipotansiyon potansiyelini artırabilir. Konkomitan antineoplastik ajan kullanımı, dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Lökosit transfüzyonları:_ Amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, lökosit transfüzyonu sırasında veya hemen sonrasında akut pulmoner toksisite bildirilmiştir. Bu infüzyonların, mümkün olduğunca aralıklarla uygulanması ve pulmoner fonksiyonların dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Zidovudin: Köpeklerde yapılan klinik öncesi çalışmalarda, amfoterisin B ve zidovudin birlikte kullanıldığında miyelotoksiste ve nefrotoksisitede artışlar görülmüştür. Zidovudinle beraber tedavi gerektiğinde böbrek ve hematolojik fonksiyonlar yakından izlenmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lipozomal Amfoteresin B kullanan kadınlarda, tedavi altındayken özel bir doğum-kontrol metodunun uygulanması konusunda herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratojenite çalışmalarının sonuçlarına göre, AMBISOME’un bu türlerde herhangi bir teratojenik potansiyeli yoktur.

AMBISOME’un gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Gebelik sırasında AMBISOME ancak olası yararlar, anne ve fetus açısından muhtemel risklerin üzerindeyse kullanılmalıdır.

Gebe kadınlarda sistemik mantar enfeksiyonları klasik amfoterisin B ile fetüs üzerinde belirgin bir etki görülmeksizin tedavi edilmiştir, ancak bildirilmiş olan olgu sayısı, gebelikte AMBISOME kullanımının güvenliliği ile ilgili bir sonuca varmak için yeterli değildir.

Laktasyon dönemi

AMBISOME’un insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. AMBISOME kullanımı sırasında emzirme yapılıp yapılamayacağı ile ilgili kararı verirken çocuk açısından olası riski, emzirmenin çocuğa yararını ve AMBISOME tedavisinin anneye faydasını göz önüne almak gerekmektedir. Laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

AMBISOME uygulaması sırasında, infüzyonla ilişkili en sık görülen reaksiyonlar ateş ve titremedir. Daha az sıklıkla görülen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, , göğüste sıkışma veya ağrı, dispne, bronkospazm, yüzde kızarma, taşikardi, hipotansiyon ve müsküloskeletal ağrı (kemik ağrısı, sırt ağrısı ve artralji olarak tarif edilir) gibi semptomların bir veya birkaçından oluşmaktadır. Bunlar infüzyona son verilmesiyle hızla ortadan kalkmıştır ve verilen her sonraki doz ile veya daha düşük infüzyon hızı uygulandığında (2 saatin üzerinde) oluşmayabilir.

Ayrıca, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, premedikasyon uygulamasıyla da önlenebilir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar, AMBISOME’un tamamen kesilmesini gerektirebilir (bakınız bölüm 4.4).

Çift-kör, karşılaştırmalı iki çalışmada AMBISOME’la tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B veya amfoterisin B lipid kompleks tedavisi alan hastalara kıyasla, infüzyonla ilişkili reaksiyon sıklığı anlamlı derecede daha düşüktür.

AMBISOME ve klasik amfoterisin B tedavisinin karşılaştırıldığı, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda 1000’in üzerindeki hastadan elde edilen havuzlanmış veriler, AMBISOME ile tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B ile tedavi edilen hastalara göre önemli ölçüde daha az şiddette ve daha az sıklıkta istenmeyen etkinin olduğunu göstermektedir.

Klasik amfoterisin B ile bir dereceye kadar nefrotoksisite gelişebilir; ilacı intravenöz yolla alan hastaların çoğunda görülür. Çift-kör iki çalışmada, AMBISOME ile görülen nefrotoksisite sıklığı (başlangıçtaki değerin 2 katından fazla serum kreatinin artışı olarak ölçülmektedir), klasik amfoterisin B veya amfoterisin B lipid komplekste bildirilenin yaklaşık yarısı kadardır.

Klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, AMBISOME’la

ilişkili bulunan istenmeyen etkiler aşağıda verilmiştir. Sıklık, AMBISOME ile tedavi

edilen 688 hastada yapılan havuzlanmış klinik çalışmalardan elde edilen analize

dayanmaktadır: pazarlama sonrası deneyimle belirlenen istenmeyen etki sıklığı

4.8. İstenmeyen etkiler

MedDRA sistemi kullanılarak, vücut sistemi-

organ sınıfı başlığı altında sıralanmıştır. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler

azalan şiddete göre verilmiştir.

Sıklığın tanımlanması:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ve <1/10)

Yaygın olmayan (>1/1 000 - <1/100)

Seyrek (>1/10.000 - <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10 000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni Bilinmiyor: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktoid reaksiyon Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar, aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipopotasemi.

Yaygın: Hiponatremi, hipokalsemi, hipomagnezemi, hiperglisemi.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Konvülsiyon

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi Bilinmiyor: Kalp durması, aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, vazodilatasyon, yüz kızarması.

Solunum, göğüs bozukluğu ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Nefes darlığı Yaygın olmayan: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: İshal, karın ağrısı

Karaciğer safra yolları hastalıkları

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, hiperbilirübinemi, artmış alkalen fosfataz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem

Kas iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz (hipopotasemi ile ilişkili), müsküloskeletal ağrı (kemik ağrısı ve artralji olarak tarif edilir)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Artmış kreatinin, kan üresinde artış Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Rigor, sıcaklık Yaygın: Göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Filebit

Fosfor Biyokimya Testlerine Etki:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımına bağlı AMBISOME toksisitesi belirlenmemiştir. Eğer doz aşımı olursa uygulama hemen kesilir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları dahil klinik durum, serum elektrolitleri ve hematolojik durum yakından izlenmelidir. Semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Hemodiyaliz veya periton diyalizi, AMBISOME’un eliminasyonunu etkilememektedir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.