4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Önceden ALK-Hedefli Tedavi Almamış İleri Evre ALK-Pozitif Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

ALUNBRİG (brigatinib)'in, anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-pozitifliği (standardize FISH veya RT-PCR veya yeni nesil dizileme yöntemleri ile tespit edilen rearanjman/füzyon varlığı; veya immünhistokimya ALK pozitifliği) saptanan, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

Önceden Krizotinib Tedavisi Almış ALK-Pozitif İleri Evre veya Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

ALUNBRİG (brigatinib)'in, krizotinib ile önceden tedavi edilmiş anaplastik lenfoma kinaz (ALK)- pozitifliği (standardize FISH veya RT-PCR veya yeni nesil dizileme yöntemleri ile tespit edilen rearanjman/füzyon varlığı; veya immünhistokimya ALK pozitifliği) saptanan, ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ALUNBRİG ile tedavi antikanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli bir uzman hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

ALUNBRİG tedavisine başlamadan önce ALK-pozitif KHDAK durumu belirlenmelidir. ALK- pozitif KHDAK hastalarının seçimi için, valide edilmiş bir ALK testi gereklidir (bkz. bölüm 5.1.). ALK-pozitif KHDAK değerlendirmesi, kullanılmakta olan spesifik teknoloji konusunda yetkinliği kanıtlanmış laboratuvarlar tarafından gerçekleştirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ALUNBRİG'in tavsiye edilen başlangıç dozu ilk 7 gün için günde bir defa 90 mg, daha sonra günde bir defa 180 mg'dır.

ALUNBRİG advers reaksiyonlar dışındaki nedenlerle 14 gün veya daha uzun süre kesilirse; tedaviye, daha önce tolere edilen doza yükseltilmeden önce 7 gün boyunca günde bir kez 90 mg'da devam edilmelidir.

Bir dozun atlanması veya doz alımı sonrasında kusma meydana gelmesi durumunda, ilave bir doz uygulanmamalı ve bir sonraki doz planlanan zamanda alınmalıdır.

Tedavi, klinik yarar sağlandığı sürece devam etmelidir.

Doz ayarlaması

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak dozun kesilmesi ve/veya azaltılması gerekebilir. ALUNBRİG doz azaltma seviyeleri Tablo 1'de özetlenmektedir.

Tablo 1: Tavsiye Edilen ALUNBRİG Doz Azaltma Seviyeleri

Doz	Doz Azaltma Seviyeleri
	Birinci	İkinci	Üçüncü
Günde bir defa 90 mg (ilk 7 gün)	Günde bir defa 60 mg'a azaltılır	Kalıcı olarak kesilir	Geçerli değildir.
Günde bir defa 180 mg	Günde bir defa 120 mg'a azaltılır.	Günde bir defa 90 mg'a azaltılır.	Günde bir defa 60 mg'a azaltılır.

Hastanın günde bir defa 60 mg'lık dozu tolere edememesi durumunda, ALUNBRİG kalıcı olarak kesilmelidir.

Advers reaksiyonların yönetimi için ALUNBRİG doz modifikasyonlarına ilişkin tavsiyeler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Tablo 2: Advers Reaksiyonlar için Tavsiye Edilen ALUNBRİG Doz Modifikasyonları

Advers reaksiyon	Şiddeti*	Doz modifikasyonu
İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD)/ pnömoni	1. derece
	2. derece

Tedavinin ilk 7 günü içerisinde olay meydana gelirse; ALUNBRİG başlangıç seviyesine iyileşme olana kadar durdurulmalı, daha sonra aynı dozda devam ettirilmelidir ve günlük 180 mg'a artırılmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pulmoner advers reaksiyonlar

ALUNBRİG ile tedavi olan hastalarda ILD/pnömonit ile tutarlı özelliklere sahip olanlar dahil olmak üzere; ciddi, yaşamı tehdit edici ve ölümcül pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8.).

Birçok pulmoner advers reaksiyon tedavinin ilk 7 günü içerisinde gözlemlenmiştir. Derece 1-2 pulmoner advers reaksiyonlar, tedavinin kesilmesi veya doz ayarlaması ile giderilmiştir. Yaş artışı ve krizotinibin son dozu ve ALUNBRİG'in ilk dozu arasındaki daha kısa zaman aralığı (7 günden az) bağımsız olarak bu pulmoner advers reaksiyon oranının artması ile ilişkilendirilmiştir. ALUNBRİG tedavisine başlanırken bu faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. ILD veya ilaç- indüklü pnömonit öyküsü olan hastalar pivotal çalışmalardan çıkarılmıştır.

Bazı hastalar ALUNBRİG tedavisinden sonra pnömonit geçirmiştir.

Hastalar; özellikle tedavinin ilk haftasında, yeni veya kötüleşen solunum semptomları (örn. dispne, öksürük, v.b.) bakımından takip edilmelidir. Kötüleşen solunum semptomlarına sahip herhangi bir hastadaki pnömonit bulgusu derhal incelenmelidir. Pnömonitten şüphelenilmesi durumunda; ALUNBRİG tedavisi durdurulmalı ve hasta semptomların diğer nedenleri (örn. pulmoner embolizm, tümör progresyonu ve enfeksiyöz pnömonit) bakımından değerlendirilmeli ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Hipertansiyon

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8.). ALUNBRİG tedavisi sırasında kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir. Hipertansiyon, kan

basıncının kontrol edilmesine yönelik standart kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Kalp hızı; bradikardiye neden olduğu bilinen bir tıbbi ürün ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılamadığı durumda, hastalarda daha sıklıkla takip edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon (≥ derece 3) için; ALUNBRİG, hipertansiyon derece 1 veya başlangıç seviyesine iyileşene kadar durdurulmalıdır. Bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.)

Bradikardi

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda bradikardi meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8.). ALUNBRİG'in bradikardiye neden olduğu bilinen diğer ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır. Kalp hızı ve kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir.

Semptomatik bradikardinin meydana gelmesi durumunda; ALUNBRİG tedavisi durdurulmalı ve bradikardiye neden olduğu bilinen eş zamanlı kullanılan tedaviler değerlendirilmelidir. İyileşme olduğunda; bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). Yaşamı tehdit edici bradikardi durumunda; katkı sağlayan birlikte kullanılan herhangi bir ilacın tanımlanmaması veya tekrarlama durumunda, ALUNBRİG tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Görme bozukluğu

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda görme bozukluğu advers reaksiyonları meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Hastalara, görme semptomlarını raporlaması önerilmelidir. Yeni veya kötüleşen ciddi görme semptomların olması durumunda; göz muayenesi ve doz azaltılması değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda CPK artışı meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalara; açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassaslık veya zayıflık durumunu raporlamaları tavsiye edilmelidir. ALUNBRİG tedavisi sırasında CPK seviyeleri düzenli olarak takip edilmelidir. CPK artışının şiddetine bağlı olarak; ALUNBRİG tedavisi durdurulmalı ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Pankreatik enzimlerde artış

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda amilaz ve lipaz artışı meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8.). ALUNBRİG tedavisi sırasında lipaz ve amilaz düzenli olarak takip edilmelidir. Laboratuvar anormalliklerinin şiddetine bağlı olarak; ALUNBRİG durdurulmalı ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Hepatotoksisite:

ALUNBRİG tedavisi alan hastalarda hepatik enzimler (aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz) ve bilirubin seviyelerinde artış meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8.). ALUNBRİG tedavisine başlanmadan önce ve tedavinin ilk 3 ayı boyunca her 2 haftada bir karaciğer fonksiyonu (AST, ALT ve total bilirubin dahil) değerlendirilmelidir. Daha sonra periyodik izlemeye devam edilmelidir. Laboratuvar anormalliklerinin ciddiyet durumuna göre tedaviye ara verilmeli ve doz modifikasyonu yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.)

Hiperglisemi

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda serum glukoz seviyelerinde artış meydana gelmiştir. ALUNBRİG tedavisine başlamadan önce açlık serum glukoz seviyesi değerlendirilmeli ve akabinde periyodik olarak takip edilmelidir. Gerekirse, antihiperglisemik tedaviler başlatılmalı veya optimize edilmelidir. Optimum tıbbi yönetim ile yeterli hiperglisemik kontrol sağlanamaması durumunda; ALUNBRİG yeterli hiperglisemik kontrol sağlanana kadar durdurulmalıdır. İyileşme olduğunda, Tablo 1'de açıklandığı şekilde dozun azaltılması değerlendirilebilir veya ALUNBRİG kalıcı olarak

kesilebilir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

ALUNBRİG'in güçlü CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımının kaçınılmaz olduğu durumunda; ALUNBRİG dozu 180 mg'dan 90 mg'a veya 90 mg'dan 60 mg'a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitörü kesildikten sonra; ALUNBRİG tedavisine, güçlü CYP3A inhibitörü başlatılmadan önce tolere edilen dozda devam edilmelidir.

ALUNBRİG'in güçlü ve orta dereceli CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5.). Orta dereceli CYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, ALUNBRİG dozu, tolere edilen mevcut ALUNBRİG dozu ile 7 günlük tedaviden sonra 30 mg'lık artışlarla, orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılmasından önce tolere edilen ALUNBRİG dozunun maksimum iki katına kadar artırılabilir. Orta derecede bir CYP3A indükleyicisinin kesilmesinden sonra, ALUNBRİG'e orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılmasından önce tolere edilen dozda devam edilmelidir.

Fotosensitivite ve fotodermatoz

ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda güneş ışığına karşı ışığa duyarlılık oluşmuştur (bkz. bölüm 4.8). Hastalara ALUNBRİG alırken ve tedavinin kesilmesinden sonra en az 5 gün boyunca güneşe uzun süre maruz kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Dışarıdayken, hastalara şapka ve koruyucu giysi giymeleri ve olası güneş yanığına karşı korunmaya yardımcı olmak için geniş spektrumlu Ultraviyole A (UVA)/ Ultraviyole B (UVB) güneş kremi ve dudak kremi (SPF ≥30) kullanmaları tavsiye edilmelidir. Şiddetli fotosensitivite reaksiyonları (≥ Derece 3) için ALUNBRİG, başlangıç düzeyine geri dönene kadar durdurulmalıdır. Doz buna göre değiştirilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Fertilite

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara ALUNBRİG ile tedavi sırasında ve son dozu takiben en az 4 ay boyunca etkili, hormonal olmayan kontrasepsiyon kullanımı tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partneri olan erkeklere, tedavi sırasında ve son ALUNBRİG dozundan sonra en az 3 ay süreyle etkili kontrasepsiyon kullanımı tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6.).

Laktoz

ALUNBRİG laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Brigatinib plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ajanlar

CYP3A inhibitörleri

İn vitro çalışmalar brigatinibin CYP3A4/5'in bir substratı olduğunu göstermiştir. Sağlıklı gönüllülerde; güçlü bir CYP3A inhibitörü olan itrakonazolün günde iki defa 200 mg'lık çoklu dozu ile 90 mg'lık tekli brigatinib dozunun eş zamanlı uygulanması, tek başına uygulanan 90 mg'lık brigatinib dozuna göre, brigatinib C'ını % 21, EAA'u % 101 (2 kat) ve EAA'yi % 82

(<2 kat) oranında artırmıştır. Bunlarla sınırlı olmamak üzere belirli antiviral ajanlar (örn. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir), makrolid antibiyotikler (örn. klaritromisin, telitromisin, troleandomisin), antifungal ajanlar (örn. ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin ALUNBRİG ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımının kaçınılmaz olduğu durumunda; ALUNBRİG dozu yaklaşık % 50 oranında (yani 180 mg'dan 90 mg'a veya 90 mg'dan 60 mg'a) düşürülmelidir. Güçlü bir CYP3A inhibitörü kesildikten sonra; ALUNBRİG tedavisine, güçlü CYP3A inhibitörü başlatılmadan önce tolere edilen dozda devam edilmelidir.

Orta dereceli CYP3A inhibitörleri (örn. diltiazem ve verapamil), fizyolojik-bazlı bir farmakokinetik modelden elde edilen simülasyonlara dayanarak, brigatinib EAA'sini yaklaşık % 40 oranında artırabilir. Orta dereceli CYP3A inhibitörleri ile kombinasyonda, ALUNBRİG için doz ayarlaması gerekli değildir. ALUNBRİG'in orta dereceli CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması durumunda, hastalar yakından takip edilmelidir.

Greyfurt veya greyfurt suyu da brigatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir ve bu nedenle kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

CYP2C8 İnhibitörleri

İn vitro çalışmalar brigatinibin CYP2C8'in bir substratı olduğunu göstermiştir. Sağlıklı gönüllülerde; güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozilin günde iki defa 600 mg'lık çoklu dozu ile 90 mg'lık tekli brigatinib dozunun eş zamanlı uygulanması, tek başına uygulanan 90 mg'lık brigatinib dozuna göre, brigatinib C'ını % 41, EAA'u % 12 ve EAA'yi % 15 oranında azaltmıştır. Gemfibrozilin brigatinibin farmakokinetiği üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı değildir ve azalmış brigatinib maruziyetinin altta yatan mekanizması bilinmemektedir. Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım sırasında doz ayarlaması gerekli değildir.

P-gp ve BCRP inhibitörleri

Brigatinib, in vitro P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır. Brigatinibin yüksek çözünürlük ve yüksek geçirgenlik gösterdiği göz önünde bulundurulduğunda; P-gp ve BCRP inhibisyonunun, brigatinibin sistemik maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açması beklenmemektedir. P-gp ve BCRP inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım sırasında ALUNBRİG dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Brigatinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ajanlar

CYP3A indükleyicileri

Sağlıklı gönüllülerde; güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampisinin günlük 600 mg'lık çoklu dozu ile 180 mg'lık tekli brigatinib dozunun eş zamanlı uygulanması, tek başına uygulanan 180 mg'lık brigatinib dozuna göre, brigatinib C'ını % 60, EAA'u % 80 (5 kat) ve EAA'yi

% 80 (5 kat) oranında azaltmıştır. Bunlarla sınırlı olmamak üzere rifampisin, karbamazepin, fenitoin, rifabutin, fenobarbital ve St. John's Wort dahil güçlü CYP3A indükleyicileri ile ALUNBRİG'in eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Orta dereceli CYP3A indükleyicileri, fizyolojik-bazlı bir farmakokinetik modelden elde edilen simülasyonlara dayanarak, brigatinib EAA'sini yaklaşık % 50 oranında azaltabilir. Bunlarla sınırlı olmamak üzere efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin ve nafsilin dahil olmak üzere orta dereceli CYP3A indükleyicileri ile ALUNBRİG'in eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Orta dereceli CYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, ALUNBRİG dozu, tolere edilen mevcut ALUNBRİG dozu ile 7 günlük tedaviden sonra 30 mg'lık artışlarla, orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılması önce tolere edilen ALUNBRİG dozunun maksimum iki katına kadar

artırılabilir. Orta derecede bir CYP3A indükleyicisinin kesilmesinden sonra, ALUNBRİG''e orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılmasından önce tolere edilen dozda devam edilmelidir.

Plazma konsantrasyonları brigatinib ile değişebilen ajanlar

CYP3A substratları

Hepatositlerle gerçekleştirilen in vitro çalışmalar brigatinibin CYP3A4 indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Kanser hastalarında, günde 180 mg'lık çoklu ALUNBRİG dozlarının, hassas bir CYP3A substratı olan 3 mg'lık tek bir oral midazolam dozu ile birlikte uygulanması, tek başına uygulanan 3 mg oral midazolam dozuna göre midazolam C'ını %16, AUC'yi %26 ve AUC'ı %30 oranında azaltmıştır. Brigatinib; büyük ölçüde CYP3A ile metabolize edilen, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle, ALUNBRİG'in dar terapötik indekse sahip CYP3A substratları (örn: alfentanil, fentanil, kinidin, siklosporin, sirolimus, takrolimus) ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır zira etkinliklerinde azalma olabilir.

ALUNBRİG ayrıca CYP3A indüksiyonundan sorumlu aynı mekanizmalar (örn. pregnane X reseptör aktivasyonu) ile diğer enzimleri ve taşıyıcıları (örn. CYP2C, P-gp) da indükleyebilir.

Taşıyıcı substratlar

Brigatinibin P-gp substratları (örn. digoksin, dabigatran, kolşisin, pravastatin), BCRP (örn. metotreksat, rosuvastatin, sülfasalazin), organik katyon taşıyıcısı 1 (OCT1), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini 1 (MATE1) ve 2K (MATE2K) substratları ile eş zamanlı uygulanması, bu substratların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. ALUNBRİG dar terapötik indekse sahip taşıyıcı substratlarla (örn: digoksin, dabigatran, metotreksat) birlikte kullanılırken hastalar yakından takip edilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Kadın ve Erkeklerde Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

ALUNBRİG ile tedavi edilen, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların hamile kalmamaları ve ALUNBRİG ile tedavi edilen erkeklerin ise tedavi sırasında çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara ALUNBRİG ile tedavi sırasında ve son dozu takiben en az 4 ay boyunca etkili, hormonal olmayan kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeline sahip kadın partneri olan erkeklere, tedavi sırasında ve son ALUNBRİG dozundan sonra en az 3 ay süreyle etkili kontrasepsiyon kullanımı önerilmelidir.

Gebelik dönemi

ALUNBRİG gebe bir kadına uygulandığında ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3.). ALUNBRİG'in gebe kadınlardaki kullanımına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Annenin klinik durumu tedavi gerektirmiyorsa; ALUNBRİG gebelik dönemi sırasında kullanılmamalıdır. ALUNBRİG gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu tıbbi ürünü alırken hamile kalırsa; hastaya potansiyel olarak fetüse zarar verebileceği bilgisi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

ALUNBRİG'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut veriler ilacın anne sütüne geçme potansiyelini hariç tutamaz. ALUNBRİG tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ALUNBRİG'in insan fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar esas alındığında; ALUNBRİG erkeklerde fertilitede azalmaya neden olabilir (bkz. bölüm 5.3.). Bu bulguların insan fertilitesine yönelik klinik anlamı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALUNBRİG araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Ancak; hastalar ALUNBRİG'i kullanırken görme bozukluğu, baş dönmesi veya yorgunluk yaşayabileceği için, araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tavsiye edilen doz rejiminde ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda raporlanan en yaygın advers reaksiyonlar (≥ %25); AST artışı, CPK artışı, hiperglisemi, lipaz artışı, hiperinsülinemi, diyare, ALT artışı, amilaz artışı, anemi, mide bulantısı, bitkinlik, hipofosfatemi, lenfosit sayısında azalma, öksürük, alkalin fosfataz artışı, döküntü, APTT artışı, miyalji, baş ağrısı, hipertansiyon, akyuvar sayısında azalma, dispne ve kusmadır.

Neoplazma progresyonu ile ilişkili olaylar dışında; tavsiye edilen doz rejiminde ALUNBRİG ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar (≥ %2) pnömoni, pnömonit, dispne ve pireksi olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi:

Aşağıda tanımlanan veriler üç klinik çalışmada tavsiye edilen doz rejiminde ALUNBRİG'e maruziyeti yansıtmaktadır: Daha önce bir ALK-inhibitörü ile tedavi görmemiş ileri evre ALK- pozitif KHDAK hastalarında bir Faz 3 çalışma (ALTA 1L) (N=136), daha önce krizotinib tedavisine progresyon göstermiş olup ALUNBRİG'le tedavi edilen ALK-pozitif KHDAK hastalarında bir faz 2 çalışma (N=110) ve ilerlemiş malignansili hastalarda bir faz 1/2 doz eskalasyon/ekspansiyon çalışması (N=28). Bu çalışmalarda, tavsiye edilen doz rejiminde ALUNBRİG kullanan hastalarda medyan maruziyet süresi 21,8 ay olmuştur.

Rapor edilen advers reaksiyonlar Tablo 3'te sunulmaktadır ve Sistem Organ Sınıfına, tavsiye edilen terime ve görülme sıklığına göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri: (çok yaygın ≥1/10, yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ≥1/1.000 ila <1/100, seyrek ≥1/10.000 ila <1/1.000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler azalan şiddete göre verilmiştir.

Tablo 3: ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastalarda (N= 274) rapor edilen advers reaksiyonlar (Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.03'e göre)

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık Kategorisi	Advers reaksiyonlar Tüm dereceler	Advers reaksiyonlar Derece 3 – 4
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Pnömoni Üst solunum yolu enfeksiyonu
	Yaygın		Pnömoni
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Çok yaygın	Anemi Lenfosit sayısında azalma APTT artışı Akyuvar sayısında azalma Nötrofil sayısında azalma	Lenfosit sayısında azalma
	Yaygın	Platelet sayısında azalma	APTT artışı Anemi
	Yaygın olmayan		Nötrofil sayısında azalma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hiperglisemi Hiperinsülinemi Hipofosfatemi Hipomagnezemi Hiperkalsemi Hiponatremi Hipokalemi İştah azalması
	Yaygın		Hipofosfatemi Hiperglisemi Hiponatremi Hipokalemi İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın:	Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın:	Baş ağrısı Periferal nöropati Baş dönmesi
	Yaygın	Hafıza bozukluğu Disguzi	Baş ağrısı Periferal nöropati
	Yaygın olmayan		Baş dönmesi
Görme bozuklukları	Çok yaygın	Görme bozukluğu
	Yaygın		Görme bozukluğu
Kardiyak bozukluklar	Yaygın	Bradikardi Elektrokardiyogram QT uzaması Taşikardi Palpitasyonlar	Elektrokardiyogram QT uzaması
	Yaygın olmayan		Bradikardi
Vasküler bozukluklar	Çok yaygın	Hipertansiyon	Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar	Çok yaygın	Öksürük Dispne
	Yaygın	Pnömonit	Pnömonit Dispne
Gastointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Lipaz artışı Diyare Amilaz artışı Bulantı Kusma Karın ağrısı Konstipasyon	Lipaz artışı

		Stomatit
	Yaygın	Ağız kuruluğu Dispepsi Flatulans	Amilaz artışı Bulantı Karın ağrısı Diyare
	Yaygın olmayan	Pankreatit	Kusma Stomatit Dispepsi Pankreatit
Hepatobiliyer bozukluklar	Çok yaygın	AST artışı ALT artışı Alkalin fosfataz artışı
	Yaygın	Kan laktat dehidrogenaz artışı Hiperbilirubinemi	ALT artışı AST artışı Alkalin fosfataz artışı
	Yaygın olmayan		Hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Çok yaygın	Döküntü Prurit
	Yaygın	Cilt kuruluğu Fotosensitivite reaksiyonu	Döküntü Fotosensitivite reaksiyonu
	Yaygın olmayan		Cilt kuruluğu Prurit
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Çok yaygın	Kan CPK artışı Miyalji Artralji	Kan CPK artışı
	Yaygın	Kas-iskelet göğüs ağrısı Kollar ve bacaklarda ağrı Kas-iskelet sisteminde katılık
	Yaygın olmayan		Kollar ve bacaklarda ağrı Kas-iskelet göğüs ağrısı Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın	Kan kreatinin artışı
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar	Çok yaygın	Bitkinlik Ödem Pireksi
	Yaygın	Kardiyak olmayan göğüs ağrısı Göğüste rahatsızlık Ağrı	Bitkinlik
	Yaygın olmayan		Pireksi Ödem Kardiyak olmayan göğüs ağrısı
Araştırmalar	Yaygın	Kan kolesterol seviyesinde artış Kilo kaybı
	Yaygın olmayan		Kilo kaybı

bozukluğu, vitröz yırtılma, vitroz flatör, geçici amorozu içerir.

Işığa duyarlılık reaksiyonu, polimorf ışık erüpsiyonu, solar dermatiti içerir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pulmoner advers reaksiyonlar

ALTA 1L'de; hastaların % 2,9'unda tedavinin başlangıcında (8 gün içinde) herhangi bir Derece ILD/pnömonit, hastaların % 2,2'sinde Derece 3-4 ILD/pnömonit görülmüştür. Ölümcül ILD/pnömonit mevcut değildir. İlave olarak, hastaların % 3,7'sinde pnömonit tedavinin ilerleyen zamanlarında görülmüştür.

ALTA'da, hastaların % 6,4'ünde tedavinin başlarında (9 gün içinde, medyan başlangıç: 2 gün) ILD/pnömonit, pnömoni ve dispne dahil olmak üzere, herhangi bir derecede pulmoner advers reaksiyonlar görülmüştür; hastaların % 2,7'sinde Derece 3-4 pulmoner advers reaksiyon ve 1 hastada (% 0,5) ölümcül pnömoni görülmüştür. Derece 1-2 pulmoner advers reaksiyonları takiben; ALUNBRİG ile tedavi kesilmiştir ve daha sonra yeniden başlatılmış veya doz azaltılmıştır. Üç ölümcül vaka (hipoksi, akut solunum güçlüğü sendromu ve pnömoni) dahil olmak üzere, erken pulmoner advers reaksiyonlar hastalarda (N= 137) (Çalışma 101)bir doz yükseltme çalışmasında da meydana gelmiştir. İlave olarak, ALTA'da hastaların % 2,3'ünde tedavinin ilerleyen zamanlarında pnömonit görülmüştür, 2 hastada Derece 3 pnömonit görülmüştür (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.).

Yaşlı hastalar

Erken pulmoner advers reaksiyon, 65 yaş altı hastaların %3,1'inde, 65 yaş ve üzeri hastaların ise

%10,1'inde rapor edilmiştir.

Hipertansiyon

ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 30'unda hipertansiyon bildirilmiştir olup; bu hastaların % 11'i Derece 3 hipertansiyona sahiptir. 180 mg rejiminde % 1,5 oranında hipertansiyon için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Tüm hastalarda ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı zamanla artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.).

Bradikardi

ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 8,4'ünde bradikardi rapor edilmiştir.

180 mg tedavi rejiminde hastaların % 8,4'ünde dakikada 50 kalp atım hızından az kalp atım hızı rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).

Görme bozukluğu

ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 14'ünde görme bozukluğu advers reaksiyonları rapor edilmiş olup; bunlardan 3 tanesi, maküler ödem ve katarakt dahil olmak üzere Derece 3 advers reaksiyon (% 1,1) olarak rapor edilmiştir.

180 mg rejiminde iki hastada (% 0,7) görme bozukluğu için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.).

Periferal nöropati

180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 20'sinde periferal nöropati advers reaksiyonları rapor edilmiştir. Hastaların % 33'ünde tüm periferal nöropati advers reaksiyonları ortadan kalkmıştır. Periferal nöropati advers reaksiyonlarının medyan süresi 6.6 ay ve maksimum süre 28,9 aydır.

Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı

ALTA 1L ve ALTA'da, ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 64'ünde CPK artışı rapor edilmiştir. Derece 3-4 CPK artışı insidansı % 18 olmuştur. CPK artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre 28 gün olmuştur.

180 mg rejiminde hastaların % 10'unda CPK artışı için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).

Pankreatik enzimlerin artışı

ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların sırasıyla % 47 ve % 54'ünde amilaz ve lipaz artışları rapor edilmiştir. Derece 3 ve 4 artışları için amilaz ve lipaz insidansı sırasıyla % 7,7 ve % 15 olmuştur. Amilaz ve lipaz artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre sırasıyla 16 gün ve 29 gün olmuştur.

180 mg rejiminde hastaların sırasıyla % 4,7 ve % 2,9'unda lipaz ve amilaz artışı için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).

Hepatik enzimlerin artışı

ALUNBRİG ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların sırasıyla % 49 ve % 68'inde ALT ve AST artışları rapor edilmiştir. Derece 3 ve 4 artışları için, insidanslar ALT ve AST için sırasıyla % 4,7 ve % 3,6 olmuştur.

180 mg rejiminde hastaların sırasıyla % 0,7 ve % 1,1'inde ALT ve AST artışı için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).

Hiperglisemi

Hastaların % 61'inde hiperglisemi görülmüştür. Hastaların % 6,6'sında Derece 3 hiperglisemi meydana gelmiştir.

Hiçbir hastada hiperglisemi nedeniyle doz azaltılması gerçekleştirilmemiştir.

Fotosensitivite ve fotodermatoz

ALUNBRİG ile farklı doz rejimlerinde tedavi edilen 804 hastadan alınan verilerle yedi klinik çalışmanın havuzlanmış analizi, hastaların %5,8'inde fotosensitivite ve fotodermatozun rapor edildiğini ve hastaların %0,7'sinde Derece 3-4 meydana geldiğini göstermiştir. Hastaların %0,4'ünde doz azaltılmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık

mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALUNBRİG'in doz aşımına ilişkin spesifik herhangi bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelmesi durumunda; hastalar advers reaksiyonlar (bkz. bölüm 4.8) bakımından takip edilir ve uygun bir destek tedavisi sağlanır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.