ACTILYSE 50 mg 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Enzimler ATC kodu: B01AD02

Etki mekanizması

ACTILYSE' in etkin bileşeni olan alteplaz, rekombinant glikoprotein yapısında bir insan doku tipi plazminojen aktivatörüdür ve plazminojeni doğrudan plazmine aktive eder. Alteplaz intravenöz olarak uygulandığında, dolaşım sisteminde nispeten inaktif durumda kalır. Fibrine bağlandıktan sonra aktive olur ve plazminojenin plazmine dönüşümünü uyararak, fibrin pıhtının erimesine yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Nispeten fibrin-spesifik olması nedeniyle 100 mg dozda alteplaz, dolaşımdaki fibrinojen düzeylerinin küçük bir düşmeyle, 4 saatte %60 dolayına inmesine yol açar ve bu düzey, 24 saat sonra genellikle, yeniden %80' in üzerine yükselir. Uygulamadan sonraki 4. saatte plazminojen ve alfa-2-antiplazmin düzeyleri de sırasıyla yaklaşık %20 ve %35' e kadar azalır ve 24. saatte yeniden %80' in üzerine çıkar. Dolaşımdaki fibrinojen düzeyinin belirgin şekilde ve uzun süreli olarak azalması, yalnızca az sayıda hastada görülür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Akut miyokard enfarktüslü 40.000'den fazla hastanın yer aldığı bir çalışmada (GUSTO), eş zamanlı intravenöz heparin infüzyonu ile birlikte, 90 dakika süresince 100 mg alteplaz uygulaması, subkütan ya da intravenöz heparin ile birlikte 60 dakika süresince 1,5 milyon U streptokinaz uygulamasına kıyasla, 30 günlük mortalitede azalma ile sonuçlanmıştır (sırasıyla %6,3 ve %7,3). ACTILYSE ile tedavi edilen hastalarda, streptokinaz tedavisindeki hastalara göre, trombolizden 60 ve 90 dakika sonrasında, enfarktüslü damarlarda açıklık oranı daha yüksektir. 180 dakika ve daha uzun sürelerden sonra, açıklık oranlarında herhangi bir farklılık kaydedilmemiştir.

Otuz günlük mortalite, trombolitik tedavi görmeyen hastalara kıyasla azalmaktadır.

Alfa hidroksi bütirat dehidrogenaz (HBDH) salımı azalır. Bütünsel ventrikül fonksiyonları ve bölgesel duvar hareketleri, trombolitik tedavi görmeyen hastalara göre daha az bozulmaktadır.

Akut miyokard enfarktüsü

3 saat süreyle 100 mg alteplaz infüzyonu ile yürütülen plasebo kontrollü bir araştırmada (LATE), semptomların başlamasından sonra 6 ile 12 saat arasında tedavi edilen hastalar için

30 günlük mortalitede, plaseboya kıyasla azalma olduğu gösterilmiştir. Miyokard enfarktüsünün açık bir şekilde belirtileri bulunan olgularda, semptomun başlangıcından 24 saat sonrasına kadar başlatılan tedavi bile yararlı olabilir.

Akut masif pulmoner embolizm

Hemodinamik instabilitesi olan akut masif pulmoner embolizm hastalarında ACTILYSE ile trombolitik tedavi, trombüs boyutlarının hızla küçülmesine ve pulmoner arter basıncının düşmesine yol açar. Mortalite verileri bulunmamaktadır.

Akut iskemik inme hastaları

ABD'de yapılan iki çalışmada (NINDS A/B) hastaların anlamlı olarak daha büyük bir bölümünde alteplaz ile, plaseboya kıyasla daha iyi (engellilik hali yok ya da minimal) sonuçlar elde edilmiştir. Bu bulgular ECASS III araştırmasında doğrulanmıştır (aşağıdaki paragrafa bakınız). Bu arada Avrupa'da yapılan iki çalışma ve ek bir ABD çalışması, güncel AB ürün bilgisine uygun olmayan ortamlarda yürütülmüş ve benzer verileri sağlamada başarısız olmuştur.

ECASS III araştırması, plasebo kontrollü, çift-kör bir çalışma olarak, Avrupa'da 3 ila 4,5 saatlik zaman aralığında olan akut inmeli hastalarda yürütüldü. ECASS III çalışmasındaki tedavi uygulaması, tedavi aralığının üst sınırı (yani 4,5 saat) dışında, ACTILYSE' in inme endikasyonu için Avrupa Kısa Ürün Bilgisi'ne uygundu. Primer sonlanım noktası, 90 gündeki engellilik durumuydu ve elverişli (modifiye Rankin skalası [mRS] 0 ila 1) ya da elverişsiz (mRS 2 ila 6) sonuç olarak ikiye ayrılmıştı. Toplam 821 hasta randomize edildi (418 alteplaz/403 plasebo). Alteplaz ile, plasebodan daha fazla sayıda hastada elverişli bir sonuç sağlandı; sırasıyla %52,4'e kıyasla %45,2; göreceli olasılıklar oranı veya tahmini relatif risk oranı (Odds oranı), 1,34, %95 GA 1,02 – 1,76; p = 0,038). Herhangi bir intrakraniyal kanama (İKK)/semptomatik intrakraniyal kanama (sİKK) insidansı alteplaz ile plasebodan daha yüksektir (herhangi bir İKK %27'ye kıyasla %17,6, p = 0,0012; ECASS III tanımına göre sİKK %2,4' e kıyasla %0,2, p=0,008). Mortalite düşüktü ve alteplaz (%7,7) ile plasebo (%8,4) arasında anlamlı farklılık bulunmamaktaydı (p = 0,681). ECASS III'ün alt- grup sonuçları, inme başlangıcı-tedavi arasındaki sürenin daha uzun olmasıyla (BTAS), mortalite ve semptomatik intrakraniyal hemoraji riskinde artışın ilişkili olduğunu doğrulamaktadır. ECASS III'ün sonuçları, ACTILYSE için 3 ila 4,5 saatlik zaman aralığında pozitif bir net klinik yarar varlığını göstermektedir; ancak havuz verileri, 4,5 saatten sonraki zaman aralığında alteplaz için net klinik yararın artık olumlu olmadığına işaret etmektedir.

ACTILYSE' in akut iskemik inme tedavisinde, semptomların başlamasından 4,5 saate kadar bir “inme başlangıcı-tedavi arası süre (BTAS)â€� içinde kullanılmasının güvenlilik ve etkililiği, halen devam etmekte olan bir kayıt çalışmasında değerlendirilmektedir (SITS-ISTR: İnmede Güvenli Tromboliz Uygulaması; İnme Kayıtları Çalışması / The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). Bu gözlemsel çalışmada 0 - 3 saatlik zaman aralığında tedavi edilen 21.566 hastaya ilişkin güvenlilik sonuçları verileri, akut iskemik inme

semptomlarının başlangıcından sonraki 3 - 4,5 saat arasında tedavi edilen 2.376 hastanın verileriyle karşılaştırılmıştır. Semptomatik intrakraniyal hemoraji insidansı (SITS-MOST tanımlamasına göre), 3- 4,5 saat arasındaki zaman aralığında (%2,2), 3 saate kadar olan zaman aralığındakine (%1,7) kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Üç aylık mortalite oranları,

3 - 4,5 saat arasındaki zaman aralığı (%12,0) ve 0-3 saat zaman aralığı (%12,3) karşılaştırıldığında benzer niteliktedir; uyarlanmamış göreceli olasılıklar oranı 0,97 (%95 GA: 0,84-1,13, p=0,70) ve uyarlanmış göreceli olasılıklar oranı 1,26 (%95 GA: 1,07-1,49, p=0,005) oldu. SITS gözlemsel verileri, alteplaz ile akut inme tedavisini izleyen sonuçlara ilişkin önemli bir tahmin faktörü olarak, inme başlangıcı-tedavi arası süre (BTAS) ile ilgili klinik araştırma verilerini desteklemektedir.

Yaşlı hastalar (>80 yaş)

Alteplazı plasebo ile veya açık kontrol ile karşılaştıran, 9 randomize çalışmadaki >80 yaşındaki hastaları da içine alan 6.756 hastayı kapsayan bireysel hasta verilerinin uyarlandığı meta analizler, alteplazın >80 yaşındaki hastalarda yarar/risk değerlendirmesi için kullanılmıştır. İnme sonlanımının “iyiâ€� olarak (90/180 günde mRS 0-1) sonuçlanması olasılığı artmış ve tüm yaş grupları için daha erken tedavi ile daha büyük yarar ilişkisi saptanmıştır (etkileşme için p değeri=0,0203). Bu sonuç yaştan bağımsız bulunmuştur.

Alteplaz tedavisinin etkisi, 80 yaşındaki veya daha genç olanlarla [ortalama tedavi gecikmesi 4,1 saat: alteplazla tedavi edilenler 990/2512 (%39) buna karşılık kontroller 853/2515 (%34), 90/180 günde iyi bir inme sonlanımı göstermiştir; OR 1,25, %95GA 1,10-1,42] 80 yaşından büyük olanlar [ortalama tedavi gecikmesi 3,7 saat: alteplaz tedavisi 155/879 (%18) buna karşılık kontroller 112/850 (%13) iyi bir inme sonlanımı göstermiştir; OR 1,56, %95 GA 1,17-2,08] arasında benzer bulunmuştur.

80 yaşından büyük, alteplazla 3 saat veya daha kısa süreyle tedavi edilen hastalarda, iyi bir inme sonlanımı 55/302 (%18,2) oranında sağlanırken, buna karşılık kontrollerde 30/264 (%11,4) oranında sağlanmıştır (OR 1,86, %95 GA 1,11-3,13). Alteplazla 3-4,5 saat aralığında tedavi edilen hastalarda 58/342 (%17) düzeyinde iyi bir inme sonlanımı sağlanırken, bu oran, kontroller için 50/364 (%13,7) olmuştur (OR 1,36, %95 GA 0,87-2,14).

7 gün içinde ortaya çıkan Tip 2 parenkimal kanama, alteplaz verilen 3.391 hastanın 231'inde (%6,8), 3365 kontrol hastasının ise 44'ünde (%1,3) görülmüştür (OR 5,55, %95 GA 4,01-

7,7). 7 gün içinde fatal Tip 2 parankimal kanama, alteplaz alan 91 (%2,7) hastada ve 13

(%0,4) kontrol hastasında görülmüştür (OR 7,14, %95 GA 3,98-12,79).

80 yaşından büyük hastalarda 7 gün içinde ortaya çıkan fatal intrakraniyal kanama, alteplazla tedavi edilen 32/879 (%3,6) hastada görülürken, bu oran kontroller için 4/850 (%0,5) olmuştur (OR 7,95, %95 GA 2,79-22,6).

SITS-ISTR kayıt sisteminde yer alan yaşları >80 toplam 8.658 hasta, inmenin başlangıcından itibaren <4,5 saat içinde tedavi edilmiştir. İnme başlangıcını izleyen >3-4,5 saat aralığında tedavi edilen 2.157 hastanın verileri, <3 saat içinde tedavi edilen 6.501 hasta ile karşılaştırılmıştır. 3 aylık fonksiyonel bağımsızlık (functional independence) (mRS skoru 0-2) %36'ya karşılık %37 (uyarlanmış OR 0,79, %95 GA 0,68-0,92), mortalite %29'a

karşılık %29,6 (uyarlanmış OR 1,1, %95 GA 0,95-1,28) ve sİKK (SITS-MOST tanımlamasına göre) %2,7'ye karşılık %1,6 bulunmuştur (uyarlanmış OR 1,62, %95 GA 1,12-2,34).

Pediyatrik popülasyon

İnme geçirmiş ve alteplaz tedavisi aldığı bilinen 16-17 yaşındaki hastalara ait gözlemsel, randomize olmayan ve karşılaştırmasız veriler, SITS-ISTR (İnmede Tedavinin Güvenli Uygulanması – Uluslararası İnme Tromboliz Kayıtları, bağımsız bir uluslararası kayıt sistemi) kayıtlarından sağlanmıştır. 2003 ve 2017 yılları arasında, 16-17 yaş grubunda, alteplaz kullandığı teyit edilmiş toplam 25 pediyatrik hasta SITS kayıtlarında toplanmıştır. Bu yaş grubunda kullanılan alteplaz medyan dozu 0,9 mg/kg'dır (aralık 0,83-0,99 mg/kg). 25 hastanın 23'ünde, inmenin ortaya çıkmasını izleyen 4,5 saat içinde tedaviye başlanmıştır (19 hasta 3 saat, 4 hasta 3-4,5 saat, 1 hasta 5-5,5 saat, 1 hasta bildirmemiştir). Vücut ağırlığı 56- 90 kg arasında değişmektedir. Hastaların çoğunluğu, başlangıçta, orta derecede veya ortadan şiddetliye kadar derecede inme göstermiştir, medyan NIHSS skoru 9'dur (aralık 1-30).

90. gün mRS skorları 25 hastanın 21 tanesi için mevcuttur. 90. günde, 14/21 hastada mRS

soru 0-1 (herhangi bir semptom veya önemli engellilik yok) ve diğer 5 hastada mRS skoru

=2'dir (hafif engellilik). Bu durum, 19/21 (%90'dan fazla) hastanın, mRS dikkate alındığında, 90. günde olumlu bir sonlanım sağladığını göstermektedir. Kalan 2 hasta için ya orta şiddette engellilik sonlanımı bildirilmiş (mRS=4; n=1) veya 7 gün içinde ölüm (mRS=6) bildirilmiştir (n=1).

4 hasta için 90. gün mRS skoru bildirilmemiştir. Mevcut son bilgi, 2/4 hastanın 7. günde mRS=2 gösterdiğini ve 2/4 hasta için ise 7. günde açık bir global iyileşme bildirildiğini göstermiştir. Kanamalar ve ödem şeklindeki advers olaylara ait güvenlilik verileri de kayıtta mevcuttur. 16-17 yaş grubundaki 25 hastadan hiçbirinde semptomatik intraserebral kanama (sİKK, İKK kanama tipi PH2) ortaya çıkmamıştır. 5 vakada alteplaz tedavisinden sonra serebral ödem görülmüştür. Serebral ödem görülen 4/5 hasta ya 90.gün mRS değeri 0-2 olarak bildirilmiş veya tedaviden sonra 7. günde global bir iyileşme göstermiştir. 1 hasta için

90. günde mRS=4 (orta şiddetli engellilik) bildirilmiştir. Hiçbir vaka ölümle sonuçlanmamıştır.

Özetle, SITS Kayıt sisteminde, 16-17 yaş grubunda, akut iskemik inme geçirmiş ve alteplazla erişkinler için yapılan önerilere göre tedavi görmüş hastalara ait 25 bildirim bulunmuştur. Her ne kadar bu küçük örneklem sayısı bir istatistiksel analize imkan vermese de, genel sonuçlar, bu hastalarda kullanılan erişkin dozlarıyla pozitif bir eğilimi göstermektedir. Bu veriler, erişkin hastalarla karşılaştırıldığında, semptomatik intraserebral kanama veya ödem için riskte bir artışı işaret etmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Dağılım:

Alteplaz kan dolaşımından hızla temizlenir. Fizyolojik koşullar altında, dolaşımdaki alteplazın büyük bir kısmı inhibitöre bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Alteplaz, esas olarak karaciğerde metabolize edilir (plazma klirensi 550-680 mL/dk).

Eliminasyon:

Alteplazın hepatik klerensi, alteplaz inhibitörleri dahil olmak üzere diğer proteinlerin varlığı tarafından engellenmemektedir. Alteplaz ve inhibitörünün kompleksleri, serbest alteplaz

olarak elimine edilir. Plazma yarı ömrü talfa 4-5 dakikadır. Bu değer, uygulamadan 20 dakika sonra, plazmada başlangıçtaki değerin %10'undan daha azının bulunduğu anlamına gelir. Derin kompartmanda bulunan geri kalan miktar için, 40 dakika civarında bir beta yarı ömrü ölçülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve ipek maymunlarında yürütülen subkronik toksisite çalışmalarında, beklenmedik herhangi bir yan etki bulunmamıştır. Mutajenik testlerde, mutajenik bir potansiyelin varlığına yönelik hiçbir gösterge elde edilmemiştir.

Gebe hayvanlarda, farmakolojik olarak etkili dozların intravenöz infüzyonundan sonra, teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyotoksisite (embriyoletalite, büyüme retardasyonu), 3 mg/kg/gün' ün üzerindeki dozlarla indüklenmiştir. Sıçanlarda 10 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, peri-post natal gelişim ya da fertilite parametreleri üzerinde hiç etki gözlenmemiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.