ACTEMRA 162 mg/ 0.9 ml SC enj. çözelti içeren kullanıma hazır 4 enjektör Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Immünosüpresanlar, Interlökin inhibitörleri;

ATC kodu: L04AC07

Tosilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir. Tosilizumab, demir yararlanmamı artırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tosilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofıl sayısı, uygulamanın ardından 2 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofıller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit hastaları tosilizumab uygulaması sonrasında mutlak nötrofıl paterninde sağlıklı gönüllülerle benzer bir düşüş göstermişlerdir.

Etki mekanizması:

Tosilizumab, immünoglobin (Ig) IgGı alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tosilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrin fonksiyonunda yer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patoj enezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Tosilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alan savunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türlerinin gelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir.

Klinik/-Etkililik çalışmaları:

İntravenöz Kullanım Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tosilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastalan kapsamıştır.

Çalışma I’de, tosilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V’te tosilizumab plasebo ve MTX’e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV’te, tosilizumab plasebo ve diğer DMARD’lara karşı diğer DMARD’lar ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlamın noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastalann oranıdır.

Çalışma I’de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle daha önceki MTX tedavisini bırakmamış 673 hasta incelenmiştir. Hastalann çoğunluğu (%67), MTX kullanmamıştır. Tosilizumab 8 mg/kg dozu her dört haftada bir monoterapi olarak verilmiştir. Karşılaştırma gurubu haftalık MTX olmuştur (doz 7.5 mg’dan maksimum 20 mg’a haftalık olarak sekiz haftalık periyotta titre edilmiştir).

2 yıllık bir çalışma olan Çalışma II’de MTX’e yetersiz klinik yanıt veren 1.196 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumabın 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo, her dört haftada bir körlenmiş tedavi olarak 52 hafta süreyle sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir. 52. haftadan sonra, tüm hastalar tosilizumab 8 mg/kg ile açık etiketli tedavi alabilmişlerdir. Çalışmayı tamamlayan hastalardan orijinal olarak plasebo + MTX grubuna randomize edilenlerin %86’sı, 2. yılda açık etiketli tosilizumab 8 mg/kg almışlardır. 24. haftadaki birincil sonlamın noktası bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. hafta ve 104. haftadaki ortak birincil sonlamın noktaları eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir.

Çalışma IITte MTX’e yetersiz klinik yanıt gösteren 623 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir, sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma IV’te, bir veya daha fazla DMARDT kapsayan mevcut romatolojik tedaviye yetersiz yanıt veren 1.220 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit DMARDTar ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma V’te, bir veya daha fazla TNF antagonisti tedavisine yetersiz klinik yanıt gösteren veya intoleransı olan 499 hasta değerlendirilmiştir. TNF antagonisti tedavisi randomizasyondan önce bırakılmıştır. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit MTX (haftalık 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranlan göstermiştir (Tablo 2). Çalışma I’de, tosilizumab 8 mg/kg’ın üstünlüğü aktif karşılaştırma ilacı MTX’e karşı kanıtlanmıştır.

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I-V’te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V’teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6.5-6.8 bulunmuştur. Tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubundaki hastalara kıyasla (1.3-2.1) DAS28’de başlangıçtan itibaren (ortalama iyileşme) 3.1-3.4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinik remisyona (DAS28 < 2.6) ulaşan hasta oranı tosilizumab alan hastalarda (%28-34) kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Çalışma II’de hastaların %65’i 104. haftada DAS28 <2.6 değerine ulaşmış olup, 52. haftada %48’i ve 24. haftada %33’ü bu değere ulaşmıştır.

Çalışma II, III ve IV’ün birleştirilmiş analizinde ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı (sırasıyla %50’ye karşı %59, %27’ye karşı %37, %11’e karşı %18) tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD grubunda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (p<0.03). Benzer şekilde bir DAS28 remisyonuna ulaşan hasta oranı da tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD alan hastalarda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %16’ya karşı %31; p<0.0001).

Tablo 1 .Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

Majör Klinik Yanıt

Tosilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14’ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografık yanıt

Çalışma II’de MTX’e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiş ve modifıye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tosilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografık progresyon ile gösterilmiştir (Tablo

3).

Çalışma Il’nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tosilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda (p<0.0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 2. Çalışma H’de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

Tosilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85’inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p<0.001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93’ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tosilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi - HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARDTar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma IFnin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada, HAQ-DFda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0.58, plasebo + MTX grubunda ise -0.39 olmuştur. HAQ-DFda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0.61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tosilizumab ile DMARDTara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0.0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla tosilizumab

Tosilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi yeterli bulunmayan RATı 326 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab kolundaki hastalar her 4 haftada bir intravenöz (IV) yolla tosilizumab (8 mg/kg) infüzyonu ve her 2 haftada bir subkutan (SC) yolla plasebo enjeksiyonu almışlardır. Adalimumab kolundaki hastalar ise iki haftada bir SC yolla adalimumab enjeksiyonu (40 mg) artı 4 haftada bir IV plasebo infüzyonu almışlardır. Birincil sonlamın noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlamın noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre

tosilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

^a p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

^b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tosilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi gruplan arasında dengelidir (adalimumab %9.9’a karşı tosilizumab %11.7). Tosilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlannın tipleri tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo l’de karşılaştırılmıştır. Ciddi enfeksiyonlann insidansında (%3.1) fark bildirilmemekle birlikte Tosilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42’ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofıl ve trombosit sayılannda düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tosilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tosilizumab kolunda dört (%2.5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1.2) hastada nötrofıl sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tosilizumab kolundaki on bir (%6.8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3.1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tosilizumab kolundaki hastalar için 0.64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0.19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tosilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).

Subkutan Kullanım

Klinik Etkililik

Radyografık yanıtın ve RA’nın belirtilerinin ve semptomlarının hafifletilmesinde, subkutan olarak uygulanan tosilizumabın etkililiği iki adet randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I (SC-I) için ACR’ye göre hastaların, başlangıçta en az 4 hassas ve 4 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA

teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Çalışma II (SC-II) için hastaların, başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir.

İntravenöz olarak her dört haftada bir uygulanan 8 mg/kg’dan subkutan olarak haftada bir kez uygulanan 162 mg’a geçiş, hastadaki maruz kalımı değiştirecektir. Maruz kalımın derecesi hastanın vücut ağırlığı ile değişmektedir (hafif vücut ağırlığı olan hastalarda artış, ağır vücut ağırlığı olan hastalarda azalma) fakat klinik sonuç, intravenöz olarak tedavi edilen hastalarda gözlenen ile uyumludur.

Klinik yanıt

SC-I Çalışması, yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’sı olan hastalan değerlendirmiştir. SC-I’de, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her hafta 162 mg subkutan tosilizumab veya her dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tosilizumab almak üzere, 1262 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmadaki primer sonlamın noktası 24. haftada bir ACR20 yanıtı alan hastaların oranındaki fark olmuştur. SC-I çalışmasından elde edilen sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5. SC-I çalışmasında (% hasta) 24. haftadaki ACR yanıtları

TCZ = tosilizumab a = Protokol Popülasyonu başına

SC-I çalışmasındaki hastalar, subkutan ve intravenöz kollarda sırası ile 6.6’lık ve 6.7’lik başlangıç seviyesinde ortalama bir Hastalık Aktivite Skoru’na (DAS28) sahip olmuşlardır. 24. haftada her iki tedavi kolunda, DAS28’da 3.5’luk başlangıç (ortalama gelişim) seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve karşılaştırılabilir oranda hasta, subkutan (%38.4) ve IV (%36.9) kollarda DAS28 klinik azalmaya (DAS28 < 2.6) ulaşmıştır.

Radyografık yanıt

Subkutan uygulanan tosilizumaba ilişkin radyografık yanıt, aktif RA’sı olan hastalarda yürütülen kontrollü, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (SC-II). SC-II çalışması yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine karşı yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’lı hastalan değerlendirmiştir. ACR’ye göre, hastalann başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. SC-II’de 656 hasta,

biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her iki haftada bir 162 mg subkutan tosilizumaba veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

SC-II Çalışmasında yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiştir ve van der Heijde modifıye ortalama toplam Sharp skorunda (mTSS) başlangıçtan olan değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada yapısal hasarın inhibisyonu, plasebo ile kıyasla subkutan tosilizumab alan hastalarda önemli ölçüde daha az radyografık progresyon ile gösterilmiştir (ortalama 0.62’lik TSS’ye karşı 1.23; p=0.0149 (van Elteren). Bu sonuçlar intravenöz tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen sonuçlar ile uyumludur.

SC-II çalışmasında, 24. haftada, plasebo verilen hastalar için %31.5’lik ACR20, % 12.3’lük ACR50 ve %5.0’lık ACR 70’e karşı her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar için %60.9’luk ACR20, %39.8’lik ACR50 ve %19.7’lik ACR70 mevcuttur. Hastalar subkutan kolda 6.7 ve plasebo kolunda 6.6’lık başlangıç değerinde ortalama DAS28’e sahip olmuşlardır. 24. haftada, DAS28’de subkutan kolda 3.Elik başlangıç seviyesinden ve plasebo kolunda 1.7’lik başlangıç seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve DAS28 < 2.6 için subkutan kolda %32.0 ve plasebo kolunda %4.0 gözlenmiştir.

Sağlıkla ilişkili ve hayat kalitesine yönelik sonuçlar

SC-I çalışmasında, hem subkutan hem de intravenöz kollarda, HAQ-DI’da başlangıçtan 24. Haftaya kadar olan ortalama azalma 0.6 olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik açıdan anlamlı bir gelişme elde eden hastaların oranı da (başlangıçtan > 0.3 birim değişme) intravenöz (%67.4) kollar ile subkutan (%65.2) kollar arasında da - %2.3’lük (%95 CI - 8.1, 3.4) oranlarda tartılmış bir fark ile karşılaştırılabilir olmuştur. SF-36 için mental bileşen skorunda 24. Haftadaki başlangıç değerinden olan değişiklik subkutan kol için 6.22 ve intravenöz kol için 6.54 olmuştur. Fiziksel bileşen skoru da subkutan kol için 9.49 ve intravenöz kol için 9.65 değerleri ile benzer olmuştur.

SC-II çalışmasında, başlangıçtan 24. haftaya kadar HAQ-DI’daki azalma, plaseboya kıyasla (0.3) her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar (0.4) için önemli ölçüde daha büyük olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik olarak anlamlı bir ilerlemeye ulaşan hastaların oranı plaseboya (%46.8) kıyasla iki haftada bir uygulanan subkutan tosilizumab için daha yüksek olmuştur (%58). SF-36 (mental ve fiziksel bileşen skorlarındaki ortalama değişiklik), plasebo grubuna (3.8 ve 2.9) kıyasla subkutan tosilizumab grubu (6.5 ve 5.3) ile önemli ölçüde daha büyük olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

İntravenöz Kullanım:

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 1793 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman ile değişmemiştir. Her 4 haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarda, eğri altındaki alan (EAA) ve en düşük konsantrasyon (Cmin) parametrelerinde doza bağlı artıştan daha fazlası gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (C_maks) doza bağlı olarak artmıştır. Kararlı durumda, 4mg/kg ile kıyaslandığında 8 mg/kg için tahmini EAA, 2.7 ve Cmin 6.5 kat daha yüksektir.

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tosilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tosilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_min ve C_maks değerleri sırasıyla 35000±15500 saat.mcg/mL, 9.74±183 mcg /mL ve 183±85.6mcg /mL olmuştur. EAA ve C_mak_sbirikme oranlan küçük; sırasıyla 1.22 ve 1.06 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, Cmin (2.35) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C_mak_s, EAA ve Cmin değerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tosilizumab EAA, Cmin ve C_mak_sdeğerleri artmıştır. Vücut ağırlığı > 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_min ve C_maks değerleri sırasıyla 55500±14100 saat.pg/mL, 19.0±12.0 pg/mL ve 269±57 mcg /mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tosilizumab dozunun infüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Her 4 haftada bir verilen 4 mg/kg tosilizumab dozu için şu parametreler geçerlidir. Öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C_mi_n ve C_mak_sdeğerleri sırasıyla 13000±5800 saat, mcg /mL, 1.49±2.13 mcg /mL ve 88.3±41.4 mcg/mL olmuştur. EAA ve C_maks birikme oranları küçük; sırasıyla 1.11 ve 1.02 olmuştur. Cmin (1-96) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C_mak_sve EAA değerlerinde kararlı hale, birinci uygulamanın ardından ve Cmin değerinde 16 hafta sonra erişilmiştir.

Dağılım:

I.V. dozlamanın ardından tosilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3.5 L, periferal dağılım hacmi 2.9 L olmuştur, bu da kararlı halde 6.4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Metabolizma:

Metabolizma ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulamayı takiben tosilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tosilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve romatoid artrit hastalarında 12.5 ml/sa ve sistemik juvenil idiopatik artrit hastalarında 7.1 mL/sa olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tosilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tosilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

RA hastalarında tosilizumabın değeri konsantrasyona bağlıdır. Konsantrasyona bağlı belirgin tm değeri, kararlı halde, 4 haftada bir verilen 4 mg/kg için 11 güne kadar ve 8 mg/kg için 13 güne kadardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 2.7 ve 6.5 kat yüksek olmuştur.

Subkutan Kullanım

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca her dört haftada bir intravenöz olarak 8 mg/kg, subkutan olarak her hafta 162 mg, subkutan olarak iki haftada bir 162 mg ile tedavi edilen 1759 RA hastalarından oluşan bir veri tabanı üzerine popülasyon farmakokinetik analizi ile belirlenmiştir.

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zamanla değişmemiştir. Her hafta uygulanan 162 mg’lık doz için tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 1. hafta, Cmin ve C_mak_sdeğerleri sırası ile 8200 ± 3600 mcg*h/mL, 44.6 ± 20.6 mcg/mL ve 50.9 ± 21.8 mcg/mL olmuştur. EAA C_mi_nve C_mak_siçin birikim oranlan sırası ile 6.83, 6.37 ve 5.47 olmuştur. EAA Cmin ve C_mak_siçin kararlı duruma 12 hafta sonra ulaşılmıştır.

İki haftada bir uygulanan 162 mg’lık doz için, tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) AUC2, hafta, Cmin ve C_mak_sdeğerleri sırası ile 3200 ± 2700 mcg*h/mL, 5.6 ± 7.0 mcg/mL ve 12.3 ± 8.7 mcg/mL olmuştur. EAA Cmin ve C_maks için birikim oranlan sırası ile 2.67, 5.6 ve 2.12 olmuştur. EAA Cmin için kararlı duruma 12 hafta sonra ve Cmaks için 10 hafta sonra ulaşılmıştır.

Emilim:

RA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim t_mak_s değeri 2.8 gün olmuştur. Subkutan formülasyon için biyoyararlanım %80 olmuştur.

Metabolizma:

Metabolizma ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

Subkutan uygulama için konsantrasyona bağlı görünen tı/2, kararlı durumdaki RA hastalarında, her hafta uygulanan 162 mg için 13 gün, her iki haftada bir uygulanan 162 mg için 5 gün olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit hastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault’a dayanarak kreatinin klerensi <80 ml/dak ve >50 ml/dak) tosilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalannda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tosilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibi demografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

IgGl monokl onal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tosilizumabın karsinoj eni site çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-ö’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tosilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tosilizumab’m bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.

Teratojenite:

Tosilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.

Diğer:

Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerler dahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veya tosilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tosilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Tosilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Tosilizumab’ın sinomolgus maymunlardaki non-klinik güvenlilik profili intravenöz ve subkutan kullanım arasında bir fark ortaya koymamıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.