ABSTRAL 200 mcg 10 dilaltı tablet Farmakolojik Özellikler

Fentanil }

Sinir Sistemi > Uyuşturucu Etkiye Sahip İlaçlar (Opioid) > Fentanil
Er-Kim İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş. | 28 February  2014

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, opioidler, fenilpiperidin türevleri ATC kodu: N02AB03

Fentanil, hızlı analjezi oluşturan ve kısa süreli etkisi olan potent bir p-opioid analjeziktir. Fentanil, analjezik olarak, morfinden yaklaşık 100 kat daha güçlü bir analjeziktir. Fentanilin, merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal fonksiyon üzerindeki sekonder etkileri opioid analjeziklere özgüdür ve sınıf etkileri olarak kabul edilir. Bunların arasında solunum depresyonu, bradikardi, hipotermi, konstipasyon, miyozis, fiziksel bağımlılık ve öfori yer alabilir.

Fentanilin analjezik etkileri, etkin maddenin kandaki seviyesi ile ilişkilidir; daha önce opioid ile tedavi edilmemiş hastalarda, fentanilin minimum etkili analjezik serum konsantrasyonu 0.3-1.2 ng/ml arasında değişirken, 10-20 ng/ml kan seviyesi cerrahi anestezi ve derin solunum depresyonu oluşturur.

Stabil dozda opioid idame tedavisi alan kronik kanser ağrılı hastalarda ABSTRAL ile uygulamadan 10 dakika sonra ağrı şiddetinde plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı iyileşme görülmüş olup (bkz. Şekil 1), bu hastalarda kurtarma analjezik tedavisi ihtiyacının anlamlı derecede azaldığı gösterilmiştir.

Şekil 1 Plaseboya oranla ABSTRAL için başlangıçtan itibaren Ortalama Ağn Şiddeti Farkı +SH (0-10 Lickert ölçeği ile ölçülmektedir ve dikey çizgiler ± SH’yı göstermektedir).

P=0 0004

ABSTRAL’in güvenliliği ve etkililiği, ilacı ağrı nöbetinin başlangıcında alan hastalarda değerlendirilmiştir. ABSTRAL’in öngörülebilen ağrı nöbetlerinin öncesinde kullanılması klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Tüm p-opioid reseptör agonistlerinde olduğu gibi fentanil, doza bağımlı solunum depresyonu oluşturur. Bu risk, şiddetli ağrı yaşayan hastalara veya kronik opioid tedavisi alan hastalara oranla daha önce opioid ile hiç tedavi edilmemiş hastalarda daha fazladır. Opioidler ile uzun süreli tedavi, tipik olarak sekonder etkilerine karşı tolerans gelişimine yol açar.

Opioidler genellikle idrar yolu düz kasındaki tonüsü artırırken, net etkinin değişken olma eğilimi vardır, bazı durumlarda idrar sıkıştırması oluşurken, diğerlerinde idrar yapmada zorluk görülebilir.

Opioidler, gastrointestinal yolun düz kasının tonüsünü artırır ve itici kasılmaları azaltır. Bu da, fentanilin konstipasyon etkisinden sorumlu olabilecek gastrointestinal geçiş süresinde uzamaya yol açar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Fentanil, oral mukozadan çok hızlı ve gastrointestinal yoldan daha yavaş absorbe edilen oldukça lipofilik bir ilaçtır. Fentanil, karaciğer ve barsakta ilk geçiş etkisine uğrar.

Emdim:

ABSTRAL, çabuk çözünen bir dilaltı tablet formülasyonudur. ABSTRAL’ın uygulanmasından sonra fentanilin hızlı absorbsiyonu yaklaşık 30 dakika içinde olur. ABSTRAL’m kesin biyoyararlammı %    54 olarak hesaplanmıştır. Fentanilin ortalama maksimal plazma

konsantrasyonları 0.2-1.3 ng/ml (100-800 pg ABSTRAL uygulandıktan sonra) arasında değişmektedir ve bu seviyeye 22.5-240 dakika içinde ulaşılır.

Dağılım:

Hayvan deneyleri fentanilin hızla beyin, kalp, akciğerler, böbrek ve dalağa dağıldığım ve sonra daha yavaş bir şekilde kas ve yağ dokusuna dağıldığım göstermiştir. Fentanilin yaklaşık %80-85’i plazma proteinlerine, esas olarak al-glikoprotein ve daha az oranda albumin ve lipoproteine bağlanır. Kararlı durumda fentanilin dağılım hacmi yaklaşık 3-6 L/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Fentanil, primer olarak CYP3A4 ile norfentanili de içeren farmakolojik açıdan etkisiz olan birkaç metabolite metabolize olur.

Eliminasvon:

İntravenöz fentanil uygulamasının 72 saati içinde dozun yaklaşık %75’i, çoğunluğu metabolit olarak, %10’undan azı ise değişmeden idrarla atılır. Dozun yaklaşık %9’u feçeste metabolit halinde bulunur. Fentanilin toplam plazma klirensi yaklaşık 0.5 L/saat/kg’dır. ABSTRAL uygulamasından sonra, fentanilin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir (3-12.5 saat) ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir (11.5-25 saat).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

100-800 pg doz aralığında ABSTRAL farmakokinetiğinin dozla doğru orantılı olduğu gösterilmiştir. Farmakokinetik çalışmalar çoklu tabletlerin, eş dozun tek tableti ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yetersiz böbrek veya karaciğer fonksiyonu serum konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Yaşlı, kaşektik veya genel olarak yetmezliği olan hastaların daha düşük bir fentanil klirensi olabilir ve bu durum bileşiğin daha uzun bir terminal yarılanma ömrüne sebep olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisite verileri, bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde tanımlananlardan daha farklı bir zararlı etki olmadığını göstermektedir. Sıçan fetüslerinde yapılan çalışmalarda fertilite azalması ve mortalite artışı gösterilmiştir. Bununla birlikte, teratojenik etkileri kanıtlanmamıştır.

Bakteri ve rodentlerde yapılan mutajenite testi negatif sonuçlar vermiştir. Diğer opioidler gibi fentanil, in vitro olarak memeli hücrelerinde mutajenik etkiler gösterir. Etkiler sadece çok yüksek konsantrasyonlarda meydana geldiği için, terapötik kullanımda mutajenik risk çok olağan değildir.

Fentanil ile yapılan karsinojenisite çalışmaları (Tg.AC transgenik farede 26 haftalık dermal alternatif biyotest; sıçanlarda iki yıllık subkutan karsinojenisite çalışması) onkojenik potansiyel gösteren herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. Sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmasından elde edilen beyin slaytlarının değerlendirmesi, yüksek dozlarda fentanil sitrat uygulanan hayvanlarda beyin lezyonları bulunduğunu ortaya koymuştur. Bu bulguların insanlardaki ilişkisi bilinmemektedir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. Astım Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.