PLETAL 100 mg 60 tablet {8699704016695} Klinik Özellikler

Silostazol }

Kan ve Kan Yapıcı Organlar > Antitrombotik İlaçlar > Silostazol
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    PLETAL;

    • •  İstirahat ağrısı ve periferik doku nekrozu bulgusu olmayan aralıklı klodikasyon (Fontaine sınıflaması evre II periferik arter hastalığı) hastalarında maksimum ve ağrısız yürüme mesafesini artırmada, yaşam şekli değişiklikleri (sigarayı bırakma, yardımlı egzersiz programları) ve diğer uygun tedavilerin semptomlarda yeterli düzelme sağlamadığı durumda ikinci seçenek olarak,

    • •  Kronik arteryel oklüzyonda istirahat ağrısı olan ve revaskülarizasyon yapılamayan hastaların semptomatik tedavisinde,

    • •  Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı kardiyojenik serebral embolizm hariç tekrarlayan serebral inmede

    endikedir.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

      Erişkinlerde önerilen doz günde 2 kez alınan 100 mg PLETAL tablettir.

      Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce alınmalıdır.

      Silostazolün yemeklerle birlikte alınması silostazol maksimum plazma konsantrasyonunu (Cmaks) artırır. Bunun sonucunda advers etki görülme sıklığı artabilir.

      Silostazol tedavisi aralıklı klodikasyon tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır. Hekim tedaviye başladıktan 3 ay sonra hastayı tekrar değerlendirmeli, semptomlarda düzelme olmamışsa ya da tedaviye yanıt yetersiz ise tedaviyi sonlandırmayı düşünmelidir.

      Silostazol tedavisi alan hastalar, kardiyovasküler olay riskini azaltmak için yaşam şekli değişikliklerini (sigarayı bırakma, yardımlı egzersiz programları) ve farmakolojik tedavilerini (lipid düşürücü ve antiplatelet tedaviler) sürdürmelidirler. Silostazol bu tedavilerin yerine konan bir tedavi değildir.

      Bazı makrolidler, azol antifungaller, proteaz inhibitörleri gibi CYP3A4’ü güçlü bir şekilde baskılayan ilaçlar veya omeprazol gibi güçlü CYP2C19 baskılayıcı ilaçlarla tedavi gören hastalarda silostazol dozunu düşürerek günde iki kez 50 mg kullanım önerilmektedir.

      Uygulama şekli:

      Ağızdan alınır.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek yetmezliği:

      Kreatin klerensi >25ml/dk olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatin klerensi <25ml/dk olan hastalarda ise silostazol kontrendikedir.

      Karaciğer yetmezliği:

      Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edildiğinden orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

      Pediyatrik popülasyon:

      Etkililik ve güvenlilik çocuklarda değerlendirilmemiştir.

      Geriyatrik popülasyon:

      Yaşlı hastalar için özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        PLETAL;

        • •  Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

        • •  Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatin klerensi <25ml/dk)

        • •  Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu

        • •  Konjestif kalp yetmezliği

        • •  Gebelik

        • •  Kanama eğilimi (aktif ülser, son 6 ayda geçirilmiş hemorajik inme, ilerleyici diyabetik retinopati, kontrol altında olmayan hipertansiyon)

        • •  Ventriküler taşikardi öyküsü, yeterli tedavi edilmemiş ventriküler fibrilasyon veya multifokal ventriküler ektopik atım ve uzamış QT mesafesi

        • •  Ciddi taşiaritmi öyküsü

        • •  İki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanımı (asetilsalisilik asit, klopidogrel, heparin, varfarin, asenokumarol, dabigatran, rivaroksaban veya apiksaban)

        Kararsız angina, son 6 ay içinde geçirilmiş miyokart enfarktüsü veya son 6 ay içinde yapılmış koroner girişim

        • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

          Silostazol tedavisinin uygunluğu revaskülarizasyon gibi tedavi seçenekleri ile birlikte değerlendirilmelidir. Silostazol, etki mekanizması nedeniyle, taşikardi, çarpıntı, taşiaritmi ve/veya hipotansiyonu tetikleyebilir. Silostazol ile kalp atım sayısı yaklaşık olarak 5-7 vuru/dakika artabilir, riskli hastalarda bu artış angina pektorisi tetikleyebilir.

          Kararlı anginası olan hastalar gibi, artmış kalp atım sayısının ciddi kardiyak olay riski oluşturabileceği hastalar silostazol tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Silostazolün kararsız anginası olanlarda, son 6 ayda miyokart enfarktüsü geçirmiş veya koroner girişim yapılmış olanlarda, bilinen ciddi taşiaritmi öyküsü olanlarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

          Atriyal veya ventriküler ektopisi olan hastalara, atriyal fibrilasyon veya atriyal flateri olan hastalara silostazol tedavisi başlanırken dikkatli olunmalıdır.

          Ventriküler septumu sigmoid biçiminde olan hastaların sol ventrikül çıkış yolunda tıkanmalar raporlanmıştır. Özellikle yaşlı hastalar gibi risk altında olan hastalarda silostazol dikkatli kullanılmalıdır. PLETAL tedavisi başlandıktan sonra sistolik üfürüm veya kardiyak semptomlar gelişimi açısından hasta ekokardiyogram veya ilave testler ile izlenmelidir.

          Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda bunu bildirmeleri yönünde uyarılmalılar. Retinal kanama durumunda PLETAL tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

          Silostazolün trombosit agregasyonunu inhibe edici etkisi nedeniyle cerrahi ile birlikte kullanımı kanama riskinde bir artışa neden olabilir (diş çekilmesi gibi minör bir cerrahi işlemde bile). Eğer hasta elektif bir cerrahiye gidecek ve antiplatelet etki gerekli değilse, silostazol cerrahiden 5 gün önce kesilmelidir.

          Seyrek veya çok seyrek olarak trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, pansitopeni ve aplastik anemi gibi hematolojik anormallikler bildirilmiştir. Silostazol kesildiğinde hastaların hemen hemen tümü iyileşmiştir. Bununla beraber bazı pansitopeni ve aplastik anemi vakaları ölümcül sonuçlara sahiptir.

          Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde kolayca morarma olduğunda, bu durumu bildirmeleri dışında kan diskrazisinin erken belirtileri olan ateş ve boğaz ağrısını da bildirmeleri yönünde uyarılmalılar. Eğer enfeksiyondan şüpheleniliyorsa veya kan diskrazisinin başka belirtileri bulunuyorsa tam kan sayımı yapılmalıdır. Eğer hematolojik bozukluğa ilişkin klinik veya laboratuvar kanıtı varsa PLETAL hemen kesilmelidir.

          PLETAL’in CYP3A4 veya CYP2C19 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda silostazol plazma düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Bu gibi durumlarda silostazol 50 mg, günde iki kez kullanım önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

          PLETAL’i kan basıncını düşürücü ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde hipotansif etkinin artabileceği ve refleks taşikardi görülebileceği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

          PLETAL’i diğer trombosit agregasyonu inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

          • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

            Trombosit agregasyon inhibitörleri

            Silostazol antiplatelet etkinliği olan bir fosfodiesteraz (PDE) III inhibitörüdür. Sağlıklı kişilerde yapılan bir klinik çalışmada 5 gün boyunca günde 2 kere verilen 150 mg silostazol kanama zamanında uzamaya neden olmamıştır.

            Asetilsalisilik asit (ASA)

            PLETAL ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem (4 gün veya daha kısa) içerisinde asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile indüklenen ex vivo trombosit agregasyonu inhibisyonunda %23 ila %25 arası artış görülmüştür.

            Plasebo ve eşdeğer doz asetil salisilik asit alanlarla karşılaştırıldığında silostazol ve asetil salisilik asit kullananlarda hemorajik advers etkilerde artış eğilimi gözlenmemiştir.

            Klopidogrel ve diğer antiplatelet ilaçlar

            PLETAL ile klopidogrelin birlikte uygulanması trombosit düzeylerinde, protrombin zamanında (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Çalışmaya alınan sağlıklı bireylere klopidogrel verilmesi kanama zamanlarını uzatırken silostazol eklenmesi kanama zamanında ek bir uzamaya neden olmamıştır. Silostazolü platelet agregasyonu yapan herhangi bir ilaçla birlikte verirken dikkatli olunmalıdır. Kanama zamanı belli aralıklarla takip edilmelidir. Çoklu antiplatelet tedavi alan hastalarda daha dikkatli olunmalıdır. iki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanmakta olan hastalarda silostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

            CASTLE çalışmasında klopidogrel, ASA ve silostazol ile birlikte kullanımında yüksek oranda kanama gözlenmiştir.

            Varfarin benzeri oral antikoagülanlar

            PLETAL, tek doz bir klinik çalışmada varfarin metabolizmasını baskılamamış, koagülasyon parametrelerini (PT, aPTT ve kanama zamanı) etkilememiştir. Bununla birlikte silostazolü antikogülan ilaçlarla birlikte alan hastalarda dikkatli olunmalı ve kanama riskini azaltmak için sık monitörizasyon uygulanmalıdır. iki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanmakta olan hastalarda silostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

            Sitokrom P450 enzim inhibitörleri

            Silostazol, başta CYP3A4 ve CYP2C19 ve daha az olarak da CYP1A2 olmak üzere yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. Trombosit agregasyonuna inhibitör etkisi silostazolün 4-7 katı olan dehidro metaboliti esas olarak CYP3A4 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. inhibitör etkisi silostazolün beşte biri kadar olan trans-hidroksi metaboliti CYP2C19 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlar (bazı makrolidler, azol antifungaller ve proteaz inhibitörleri) veya CYP2C19 inhibitörleri (proton pompa inhibitörleri) toplam farmakolojik aktiviteyi arttırırlar ve bu nedenle silostazolün istenmeyen etkilerinin ortaya çıkmasına neden olabilirler. Güçlü CYP3A4 veya CYP2C19 inhibitörleri kullanmakta olan hastalarda önerilen doz günde iki kez olmak üzere 50 mg silostazoldür (Bkz. Bölüm 4.2).

            Silostazolün eritromisin (bir CYP3A4 inhibitörüdür) ile birlikte uygulanması. Silostazolün Eğri Altı Alan (EAA) değerlerini %72, dehidro metabolitinin EAA değerini %6 4-trans-hidroksi metabolitinin EAA değerini ise %119 artırmıştır. Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında, eritromisin ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %34 artar. Bu veriye bakarak eritromisin ve benzeri ilaçlarla (klaritromisin, vb) ile birlikte kullanıldığında önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

            Ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ve silostazolün birlikte uygulanması ile silostazol EAA değeri %117 artmış, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %15 azalmıştır, 4-trans-hidroksi metabolitinde %87’lik bir artış görülmüştür. Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında, ketokonazol ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %35 artar. Bu veriye bakarak ketokonazol ve benzeri ilaçlarla (itrakonazol, vb) ile birlikte kullanıldığında önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

            Silostazol ve diltiazem (CYP3A4’ün zayıf bir inhibitörü) ile birlikte verildiğinde silostazol EAA değeri %44 artmıştır. Beraber uygulama dehidro metabolitini %4 artırırken 4-trans-hidroksi metabolitinde %43’lük bir artış görülmüştür.

            Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında, diltiazem ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %19 artar. Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur.

            Tek doz 100 mg silostazolün 240 ml greyfurt suyu (intestinal CYP3A4’ün bir inhibitörü) ile birlikte uygulanması durumunda silostazolün farmakokinetiğinde anlamlı bir etki oluşmamıştır. Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Daha yüksek miktarda greyfurt suyu ile birlikte kullanıldığında silostazol kliniğini etkileme riski halen geçerlidir.

            Silostazol, omeprazol (bir CYP2C19 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, silostazol EAA değeri %22, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %68 artmış, 4-trans-hidroksi metabolitinde %36’lık bir azalma görülmüştür. Tüm bunların sonucu ise silostazolün farmakolojik etkisindeki %47’lik artış olmuştur. Bu veriye bakarak omeprazol ile birlikte kullanıldığında önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

            Sitokrom P450 enzim substratları

            Silostazol’ün, lovastatin (CYP3A4’ün duyarlı substratı) ve onun Ş-hidroksi asidinin EAA değerini %70 oranında artırdığı gösterilmiştir. Silostazolü, terapötik indeksi dar CYP3A4 substratları (sisaprid, halofantrin, pimozid ve ergo deriveleri gibi) ile birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin, atorvastatin ve lovastatin gibi statinlerle birlikte uygulanırken verilirken dikkatli olunmalıdır.

            Sitokrom P450 enzim indükleyicileri

            CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicilerinin (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John’s Wort gibi) silostazol farmakokinetiği üzerine etkileri değerlendirilmemiştir. Teorik olarak antiplatelet etkinin değişmesi muhtemeldir, bu nedenle silostazolü, CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicileri ile birlikte kullanırken antiplatelet etki izlenmelidir.

            Klinik çalışmalarda sigara içimi (CYP1A2’yi indükler) ile silostazol plazma konsantrasyonu %18 azalmıştır.

            Diğer olası etkileşimler

            Silostazolü kan basıncını düşürme potansiyeli olan ilaçlarla beraber kullanırken, artan hipotansif etkinin neden olabileceği refleks taşikardi etkisi düşünülerek dikkatli olunmalıdır.

            • 4.6. Gebelik ve laktasyon

              Genel tavsiye

              Gebelik kategorisi C’dir.

              Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

              Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda özel bir önlem ya da kontrasepsiyon uygulanmalıdır

              Gebelik dönemi

              PLETAL, hamilelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

              PLETAL’in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Hayvan çalışmaları gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3).

              Laktasyon dönemi

              Hayvan çalışmalarında silostazolün süte geçtiği gösterilmiştir. İnsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğana olası zararlarından dolayı emziren kadınlarda PLETAL kullanılmamalıdır.

              Üreme yeteneği /Fertilite

              Üreme yeteneği ve fertilite üzerine PLETAL’in etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda fertiliteyi etkilemediği gösterilmiştir.

              • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

                PLETAL baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları için uyarılmalıdır.

                • 4.8. İstenmeyen etkiler

                  Klinik çalışmalarda en çok raporlanan advers reaksiyonlar; baş ağrısı (>%30’da), diyare ve anormal feçesdir (herbiri >%15’de). Bu reaksiyonlar genellikle düşük-orta derecededir ve bazen doz azaltılması ile giderilmektedirler.

                  Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir.

                  Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

                  Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır (eldeki verilerle saptanamamaktadır).

                  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                  Yaygın: Ekimoz

                  Yaygın olmayan: Anemi

                  Seyrek: Kanama zamanında uzama, trombositemi

                  Bilinmiyor: Kanamaya eğilim, trombositopeni, granülositopeni, agranülositoz, lökopeni, pansitopeni, aplastik anemi

                  Bağışıklık sistemi hastalıkları

                  Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon

                  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                  Yaygın: Ödem (yüz ve periferik), anoreksi

                  Yaygın olmayan: Hiperglisemi, diabetes mellitus

                  Psikiyatrik hastalıklar

                  Yaygın olmayan: Anksiyete

                  Sinir sistemi hastalıkları

                  Çok yaygın: Baş ağrısı

                  Yaygın: Baş dönmesi

                  Yaygın olmayan: Uykusuzluk, anormal rüyalar

                  Bilinmiyor: Hipoestezi, parestezi

                  Göz hastalıkları

                  Bilinmiyor: Konjunktivit

                  Kulak ve iç kulak hastalıkları

                  Bilinmiyor: Tinnitus

                  Kardiyak hastalıklar

                  Yaygın: Palpitasyon, taşikardi, angina pektoris, aritmi, ventriküler ekstrasistol

                  Yaygın olmayan: Miyokart enfarktüsü, atrial fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği, supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, senkop

                  Vasküler hastalıklar

                  Yaygın olmayan: Gözde kanama, epistaksis, gastrointestinal hemoraji, spesifiğe edilemeyen hemoraji, ortostatik hipotansiyon

                  Bilinmiyor: Sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon, serebral hemoraji, pulmoner hemoraji, kas hemorajisi, solunum yolu hemorajisi, deri altı hemorajisi

                  Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

                  Yaygın: Rinit, farenjit

                  Yaygın olmayan: Dispne, pnömoni, öksürük

                  Bilinmiyor: İnterstisiyal pnömoni

                  Gastrointestinal hastalıklar

                  Çok yaygın: Diare, anormal feçes

                  Yaygın: Bulantı, kusma, hazımsızlık, gaz, karın ağrısı

                  Yaygın olmayan: Gastrit

                  Hepato-bilier hastalıklar

                  Bilinmiyor: Hepatit, hepatik fonksiyon bozukluğu, sarılık

                  Deri ve deri altı doku hastalıkları

                  Yaygın: Döküntü, kaşıntı

                  Bilinmiyor: Egzema, deri döküntüsü, Steven Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ürtiker

                  Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

                  Yaygın olmayan: Miyalji

                  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

                  Seyrek: Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

                  Bilinmiyor: Hematüri, pollaküri

                  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

                  Yaygın: Göğüs ağrısı, asteni

                  Yaygın olmayan: Üşüme, kırıklık

                  Bilinmiyor: Ateş, ağrı

                  Araştırmalar

                  Bilinmiyor: Ürik asit düzeyinde yükselme, kan üre düzeyinde artma, kan kreatinin düzeyinde yükselme

                  Silostazol, refleks taşikardi yapan bir vazodilatör ile beraber verildiğinde (örneğin; dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeri gibi) periferik ödem ve çarpıntı sıklığında artış gözlenmiştir.

                  Hastalarda silostazolü %3 ve üzerinde kesmeyi gerektiren tek yan etki baş ağrısıdır. İlacın kesilmesini gerektiren diğer sık nedenler ise çarpıntı ve diyaredir (%1.1).

                  Silostazol kanama riskini artırabilir, bu risk benzer etkiye sahip diğer ilaçlarla kombine edildiğinde artabilir.

                  Göz içi kanama riski diyabetik hastalarda daha fazla olabilir.

                  Diyare ve çarpıntı görülme sıklığı 70 yaş üzeri hastalarda artmaktadır.

                  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                  Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck. gov.tr;e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)