KADCYLA 100 mg IV inf. çözelti konsantresi için toz içeren flakon Klinik Özellikler

Trastuzumab Emtansin }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş. | 17 March  2017

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KADCYLA, daha önce metastatik meme kanseri için trastuzumab ve bir taksan tedavisi almış ve hastalığı sonrasında progresyon göstermiş, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan metastatik meme kanseri hastalarında kurtarma tedavisinde tek ajan olarak progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası tek ajan veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılamaz. Daha önce herhangi bir sebeple pertuzumab kullanmış hastalarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KADCYLA, yalnızca bir hekim tarafından reçete edilmeli ve kanserli hastaların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında uygulanmalıdır.

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda, CE işaretli bir In Vitro Tanı (IVD) cihazı ile değerlendirilmiş olan immünohistokimya (IHK) yoluyla 3+ skor veya in situ hibridizasyon (ISH) yoluyla >2.0’hk bir oran şeklinde tanımlanan HER2 pozitif tümör durumu bulunmalıdır. CE işaretli bir IVD bulunmadığı takdirde HER2-durumu, valide edilmiş alternatif bir test ile değerlendirilmelidir.

Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansin) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KADCYLA’nın önerilen dozu 3 haftada bir (21 günlük siklus) intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3.6 mg/kg vücut ağırlığıdır. Hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar hastalara tedavi uygulanmalıdır.

Başlangıç dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 90 dakika boyunca ateş, üşüme veya infüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar açısından gözlenmelidir. İnfüzyon bölgesi, uygulama sırasındaki olası subkutan infıltrasyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Eğer önceki infüzyonlar iyi tolere edilmişse, KADCYLA’nm sonraki dozları 30 dakikalık infüzyonlar şeklinde uygulanabilir. Hastalar infüzyonlar sırasında ve infüzyondan sonra en az 30 dakika boyunca gözlenmelidir.

Hastada infüzyonla ilişkili semptomlar gelişmesi durumunda KADCYLA’nm infüzyon hızı yavaşlatılmalı veya infüzyona ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşamı tehdit eden infüzyon reaksiyonlarında KADCYLA sonlandırılmalıdır.

Alerjik/anafılaktoid infüzyon reaksiyonlarının tedavisi için ilaçların yanı sıra hemen kullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geciken veya Atlanan Doz

Eğer planlanmış bir doz atlanırsa, bu doz mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış bir sonraki siklusa kadar beklemeyiniz. Uygulama planı, dozlar arasında 3 hafta olacak şekilde ayarlanmalıdır. Sonraki doz, doz uygulama tavsiyelerine uygun olarak yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2, Pozoloji).

Doz modifikasyonu

Semptomatik advers reaksiyonların tedavisi, metinde ve Tablo 1 ila 5’te sunulan kılavuzlar uyarınca KADCYLA tedavisine geçici olarak ara verilmesini, dozun azaltılmasını veya tedavinin sonlandırılmasmı gerektirebilir.

KADCYLA dozu, doz azaltıldıktan sonra yeniden yükseltilmemelidir.

Tablo 1 Doz azaltma planı

Doz azaltma planı (Başlangıç dozu 3.6 mg/kg’dır)

Uygulanması gereken doz

İlk doz azaltması

3 mg/kg

İkinci doz azaltması

2.4 mg/kg

Daha fazla doz azaltması gereksinimi

Tedaviyi sonl andırınız

Tablo 2 Transaminaz (AST/ALT) artışı için doz modifikasyon kılavuzu

Derece 2

(>2.5 ila <5 x ULN)

Derece 3

(>5 ila <20 x ULN)

Derece 4 (>20 x ULN)

Doz modifikasyonu gerekli değildir.

AST/ALT Derece <2 (>2.5 ila <5 x ULN) olana kadar KADCYLA uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız (bkz. tablo 1)

KADCYLA tedavisini sonl andırınız.

ALT = alanin transaminaz; AST = aspartat transaminaz; ULN = üst normal limit.

Tablo 3_Hiperbilirubinemi için doz modifikasyon kılavuzu

Derece 2

(>1.5 ila <3 x ULN)

Derece 3

(>3 ila <10 x ULN)

Derece 4 (>10 x ULN)

Total bilirubin Derece <1 (>ULN ila 1.5 x ULN) olana kadar KADCYLA uygulamayınız. Doz modifikasyonu gerekli değildir.

Total bilirubin Derece <1 (>ULN ila 1.5 x ULN) olana kadar KADCYLA uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız (bkz. Tablo 1)

KADCYLA tedavisini sonl andırınız.

ULN = üst normal limit.

Tablo 4 Trombositopeni için doz modifikasyon kılavuzu

Derece 3

(Trombosit: 25.000 ila <50.000/mm3)

Derece 4

(Trombosit: <25.000/mm3)

Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3 trombosit) olana kadar KADCYLA uygulamayınız. Doz modifikasyonu gerekli değildir.

Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3 trombosit) olana kadar KADCYLA uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız (bkz. tablo 1)

Tablo 5 Sol ventrikül disfonksiyonu için doz modifikasyon kılavuzu

LVEF <%40

LVEF >%45

LVEF %40 ila <%45 ve başlangıca göre azalma <%10 puan

LVEF %40 ila <%45 ve başlangıca göre azalma >%10 puan

Semptomatik

KKY

KADCYLA

KADCYLA

KADCYLA

KADCYLA

KADCYLA

uygulamayınız.

tedavisine devam

tedavisine devam

uygulamayınız.

tedavisini

LVEF

değerlendirmesi ni 3 hafta içinde

ediniz.

ediniz.

LVEF

değerlendirmesini 3

LVEF

değerlendirmesini 3 hafta içinde

sonl andırınız.

tekrarlayınız.

hafta içinde

tekrarlayınız. LVEF

LVEF’in <%40

tekrarlayınız.

başlangıca göre

olduğu

%10 puan içerisinde

doğrulanırsa,

düzelmemişse

KADCYLA

KADCYLA

tedavisini

tedavisini

sonl andırınız.

sonl andırınız.

LVEF = Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu.

Uygulama şekli:

KADCYLA, bir sağlık mesleği mensubu tarafından sulandırılmak, seyreltilmek ve intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama öncesi sulandırma ve seyreltme talimatları için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

>65 yaşındaki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu alt grupta veriler sınırlı olduğundan >75 yaşındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizi yaşın trastuzumab emtansin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2)

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yetersiz veri nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin potansiyel gereklilik saptanamamaktadır; bu yüzden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab emtansin incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde trastuzumab emtansin ile gözlenen bilinen hepatotoksisite nedeniyle dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonda metastatik meme kanseri (MMK) endikasyonu için ilgili kullanım olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güv enlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Periferik nöropati

Derece 3 veya 4 periferik nöropati olan hastalarda Derece <2’ye düzelene kadar KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Tekrar tedaviye başlandığında doz azaltma planına göre dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Tablo 1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.l’de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin daha iyi takip edilebilmesi için uygulanan ürünün marka adı ve seri numarası açık olarak hasta dosyasına kayıt edilmelidir (veya belirtilmelidir).

İlaç tedavisi hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansin) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

Pulmoner toksisite

KADCYLA klinik çalışmalarında, bazıları akut solunum güçlüğü sendromuna veya fatal sonuçlara neden olan, pnömoninin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı (ILD) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Belirti ve bulgular arasında dispne, öksürük, halsizlik ve pulmoner infıltratlar vardır.

ILD veya pnömoni tanısı konulan hastalarda KADCYLA tedavisinin süresiz olarak sonlandırılması önerilir.

İlerlemiş malignite komplikasyonları veya komorbiditeler nedeniyle istirahat halinde dispnesi olan hastalar, pulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilirler.

Hepatotoksisite

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında, ağırlıklı olarak serum transaminazların konsantrasyonlarında asemptomatik artışlar şeklinde (Derece 1-4 transaminaz toksisitesi) hepatotoksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Transaminaz yükselmeleri, tedavi uygulamasından sonraki 8. günde pik yükselmesi ile genelde geçici olmuş ve ardından bir sonraki siklustan önce Derece 1 veya altına gerileyerek düzelmiştir. Transaminazlar üzerinde kümülatif bir etki de gözlenmiştir (Derece 1-2 ALT/AST anormallikleri olan hastaların oranı birbirini takip eden sikluslar ile artar).

Transaminaz düzeyleri yükselmiş hastalar, vakaların büyük bir kısmında KADCYLA’nm son dozunun 30 günü içerisinde Derece l’e veya normal düzeylere iyileşmiştir (bkz. bölüm 4.8).

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğerin nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) dahil ve bazıları ilacın neden olduğu karaciğer hasarına bağlı olarak ölümcül bir sonuca neden olan ciddi hepatobiliyer bozukluklar gözlenmiştir. Gözlenen vakalar, komorbiditelerden ve/veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen eş zamanlı tıbbi ürünlerden de kaynaklanıyor olabilir.

Tedaviye başlamadan ve her dozdan önce, karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Başlangıçta ALT yükselmesi (örneğin karaciğer metastazından dolayı) olan hastalar, Derece 3-5 hepatik olay veya karaciğer fonksiyon testi artışı açısından daha yüksek riskli karaciğer hasarına yatkın olabilirler. Serum transaminazlarında ve total bilirubinde artış için doz azaltılması veya sonlandırılmalısı bölüm 4.2’de belirtilmektedir.

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğer biyopsilerinde, karaciğer nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) olan vakalar tespit edilmiştir. NRH nadir görülen, hepatik parankimin küçük rejeneratif nodüllere yaygın benign dönüşümüyle karakterize bir karaciğer hastalığıdır; NRH, sirotik olmayan portal hipertansiyona yol açabilir. NRH tanısı yalnızca histopatoloji yoluyla doğrulanabilir. NRH, portal hipertansiyon klinik semptomları ve/veya karaciğerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında görülen siroz benzeri yapıları olan ancak transaminaz düzeyleri normal ve diğer siroz belirtileri bulunmayan tüm hastalarda düşünülmelidir. NRH tanısı konulursa KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce serum transaminazları >2.5 x ULN veya total bilirubin >1.5 x ULN olan hastalarda incelenmemiştir. Serum transaminazları >3 x ULN veya eş zamanlı total bilirubini >2 x ULN olan hastalarda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır, (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Sol Ventrikül Disfonksiyonu

KADCYLA tedavisi uygulanan hastalar, sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındadır. KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) <%40 olarak gözlenmiştir ve bu nedenle semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) potansiyel bir risktir (bkz. bölüm 4.8). Bir kardiyak olay için ve trastuzumab tedavisinin uygulandığı adjuvan meme kanseri çalışmalarında tanımlanan genel risk faktörleri arasında ileri yaş (>50 yaş), düşük başlangıç LVEF değerleri (<%55), adjuvan ortamda paklitaksel kullanımından önce veya sonra düşük LVEF düzeyleri, önceden veya eş zamanlı olarak antihipertansif ilaç kullanımı, önceden bir antrasiklin ile yapılan tedavi ve yüksek BMI (>25 kg/m ) yer almaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla (örn. üç ayda bir) standart kardiyak fonksiyon testi (ekokardiyogram veya MUGA (multigated acquisition) yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda hastaların başlangıçtaki LVEF düzeyi >%50 şeklinde olmuştur. Konjestif kalp yetmezliği (KKY), tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi, 6 aylık randomizasyon içerisinde miyokard enfarktüsü veya stabil olmayan anjina ya da ilerlemiş maligniteye bağlı istirahat halinde mevcut dispne öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Sol ventrikül disfonksiyonu vakalarında, gerekli olduğunda doz geciktirilmeli veya tedavi sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

İnfüzyon ile ilişkili Reaksiyonlar

KADCYLA tedavisi, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez. Hastalar, özellikle ilk infüzyon sırasında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar açısından yakından gözlenmelidir.

Aşağıda belirtilen semptomların biri veya daha fazlası ile karakterize infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salmımına bağlı) bildirilmiştir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. Genelde bu semptomlar şiddetli olmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Pek çok hastada bu reaksiyonlar infüzyon sonlandırıldıktan sonra birkaç saat ile bir gün arasında düzelmiştir. Şiddetli bir IRR görülen hastalarda bulgu ve belirtiler düzelene kadar tedavi kesilmelidir. Tekrar tedaviye başlama kararı, reaksiyonların şiddetinin klinik değerlendirmesine dayanılarak verilmelidir. İnfüzyon ile ilişkili yaşamsal tehlikeli bir reaksiyon durumunda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

KADCYLA tedavisi, aşırı duyarlılık nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez.

Hastalar, IRR ile aynı klinik tabloyu gösterebilen aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar için yakından gözlenmelidir. KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi, anafılaktik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu tür reaksiyonların tedavisi için ilaçların yanı sıra hemen kullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır. Gerçek bir aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda (reaksiyon şiddetinin izleyen infüzyonlarla arttığı durum) KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

Trombositopeni

KADCYLA ile trombositopeni veya trombosit sayısında azalma yaygın olarak bildirilmiş ve bunlar tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda Asyalı hastalarda trombositopeni insidansının ve şiddetinin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.8)

Ölümcül bir sonucu olan kanama vakaları gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda merkezi sinir sistemi hemorajisi dahil şiddetli hemorajik vakalar bildirilmiştir; bu vakalar etnik kimlikten bağımsız olmuştur. Gözlenen vakaların bazılarında hastaların aynı zamanda antikoagülasyon tedavisi aldığı görülmüştür.

Her KADCYLA dozundan önce trombosit sayısının izlenmesi önerilir. Trombositopenisi olan

hastalar (<100.000/mm ) ve antikoagülan tedavi (örn. varfarin, heparin, düşük moleküler ağırlıklı heparinler) alan hastalar KADCYLA tedavisi uygulanırken yakından izlenmelidir. KADCYLA tedaviye başlanmadan önce trombosit sayısı <100.000/mm3 olan hastalarda incelenmemiştir. Trombosit sayısı Derece 3’e veya daha fazla (<50.000/mm3) azalmış vakalarda trombosit sayısı Derece l’e (>75.000/mm3) düzelmeden KADCYLA uygulanmaz (bkz. bölüm 4.2).

Nörotoksisite

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, esasen Derece 1 ve başlıca duyusal olmak üzere, periferik nöropati bildirilmiştir. Başlangıçta Derece >3 periferik nöropatisi olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Derece 3 veya 4 periferik nöropatisi olan hastalarda, semptomlar geçene kadar veya Derece <2’ye düzelene kadar, KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Hastalar, nörotoksisite belirtileri/semptomları açısından düzenli şekilde klinik olarak izlenmelidir.

KADCYLA her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

KADCYLA sukroz içermektedir. Kullanım yolu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro metabolizma çalışmaları; trastuzumab emtansinin bir bileşeni olan DMl’in, temel olarak CYP3A4 ve daha düşük oranda CYP3A5 tarafından metabolize edildiğini öne sürmektedir. DM1 maruziyetinde bir artış ve toksisite potansiyelinden dolayı güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfınavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin ve vorikonazol) trastuzumab emtansin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4’ü inhibe etme potansiyeli olmayan veya çok az olan alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımı kaçınılmazsa, güçlü CYP3A4 inhibitörleri dolaşımdan temizlenene kadar (inhibitörlerin yaklaşık 3 eliminasyon yarılanma ömrü) trastuzumab emtansin tedavisinin geciktirilmesi düşünülebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte uygulandıysa ve trastuzumab emtansin tedavisi geciktirilemediyse, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Gebe kadınlarda KADCYLA kullanımına ilişkin veriler bulunmamaktadır. KADCYLA’nın bir bileşeni olan trastuzumab gebe kadınlara uygulandığında, fetüsün zarar görmesine veya ölümüne yol açabilir. Pazarlama sonrası koşullarda trastuzumab alan gebe kadınlarda, bazıları fatal pulmoner hipoplaziyle ilişkili oligohidramniyoz vakaları bildirilmiştir. DM1 ile aynı maytansinoid sınıfıyla yakından ilişkili bir kimyasal eleman olan maytansin ile yapılan hayvan çalışmaları; KADCYLA’nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik bileşeni DMl’in, teratojenik ve potansiyelde embriyotoksik olmasının beklenebileceğini ileri sürmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar KADCYLA tedavisi sırasında ve son KADCYLA dozunu izleyen 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Erkek hastaların veya kadın partnerlerinin de etkili kontrasepsiyon uygulamaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

KADCYLA’nın gebe kadınlara uygulanması önerilmemektedir ve kadınlar gebe kalmadan önce fetüsün zarar görme potansiyeli hakkında bilgilendirilmelidir. Gebe kalan kadınlar hemen doktorları ile temasa geçmelidir. Eğer gebe bir kadın KADCYLA ile tedavi ediliyorsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem yapılması önerilir.

Laktasyon dönemi

KADCYLA’nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden ve anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar oluşabilmesi nedeniyle, KADCYLA tedavisine başlanmadan önce kadınlar emzirmeyi sonlandırmalıdır. Kadınlar, tedaviyi tamamladıktan 7 ay sonra emzirmeye başlayabilirler.

Üreme yeteneği/Fertilite:

KADCYLA’nın ile üreme ve gelişimsel toksikoloji çalışmaları yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KADCYLA’nm araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

Halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve bulanık görme gibi bildirilen advers reaksiyonların araç ve makine kullanma kapasitesi üzerindeki anlamlılığı bilinmemektedir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar oluşan hastaların, semptomları ortadan kalkana kadar araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KADCYLA’nm güvenliliği    klinik çalışmalarda,    884 meme kanseri hastasında

değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda:

•    En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR) pireksi, trombositopeni, kusma, karın ağrısı, bulantı, kabızlık, diyare, dispne ve pnömoni olmuştur.

•    KADCYLA ile en yaygın AİRTer (>%25) hemoraji (epistaksis dahil), transaminazlarda artış, halsizlik, kas-iskelet ağrısı ve baş ağrısı olmuştur. Bildirilen AİR’lerin çoğu Derece 1 veya 2 şiddetinde olmuştur.

•    En yaygın Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 3 veya 4 AİRTer (>%2) trombositopeni, halsizlik, transaminazlarda artış, anemi, hipokalemi, kas-iskelet ağrısı ve nötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

KADCYLA tedavisi uygulanan 884 hastadaki AİRTer Tablo 6’da sunulmaktadır. Bu AİRTer MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda ve SOS’de advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. AİRTer, toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE kullanılarak bildirilmiştir.

Tablo 6 KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda AİRTerin tablo şeklinde listesi

Sistem Organ Sınıfı

Çok Yaygın (> 1/10)

Y aygın

(> 1/100 ila < 1/10)

Yaygın Olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İdrar yolu enfeksiyonu

Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları

Trombositopeni,

Anemi

Nötropeni,

Lökopeni

Bağışıklık Sistemi Hastalıkları

İlaç aşırı duyarlılığı

Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları

Hipokalemi

Psikiyatrik Hastalıklar

İnsomnia

Sinir Sistemi Hastalıkları

Periferik nöropati, Baş ağrısı, Baş dönmesi

Tat alamama, bellek zayıflığı

Göz Hastalıkları

Kuru göz, Konjonktivit, Bulanık görme, Lakrimasyon artışı

Kardiyak Hastalıklar

Sol ventrikül disfonksiyonu

Vasküler Hastalıklar

Hemoraji

Hipertansiyon

Solunum, Göğüs Bozuklukları ve Mediastinal Hastalıklar

Epistaksis, Öksürük, Dispne

Pnömoni (ILD)

Gastrointestinal

Hastalıklar

Stomatit, Diyare Kusma, Bulantı, Konstipasyon, Ağız kuruluğu, Karın ağrısı

Dispepsi, Diş eti kanaması

Hepato-biliyer

Hastalıklar

Hepatotoksisite, Hepatik yetmezlik, Nodüler rejeneratif hiperplazi, Portal hipertansiyon

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları

Döküntü

Kaşıntı, Alopesi, Tırnak bozukluğu, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, Ürtiker

Kas-iskelet

Bozuklukları, Bağ Doku ve Kemik Hastalıkları

Kas-iskelet ağrısı, Artralji, Miyalji

Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar

Halsizlik, Pireksi, Asteni, Üşüme

Periferik ödem

Enjeksiyon yerinde ekstravazasyon

Araştırmalar

Transaminazlarda

artma

Kan alkali fosfatazda artma

Yaralanma, Zehirlenme ve Prosedüre bağlı Komplikasyonlar

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Transaminazlarda (AST/ALT) artma

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında serum transaminazlarda artma (Derece 1-4) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Transaminaz artışları genellikle geçici olmuştur. KADCYLA’nm transaminazlar üzerinde kümülatif bir etkisi gözlenmiştir ve genellikle tedavi sonlandırıldığında düzelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların %28’inde transaminaz artışı bildirilmiştir. Hastaların %4.1 ve %2.8’inde sırasıyla Derece 3 veya 4 AST ve ALT artışı bildirilmiştir ve genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-6). Genellikle Derece >3 hepatik olaylar kötü klinik sonuç ile ilişkili olmamıştır; sonraki takip değerleri, hastanın çalışmada kalmasına ve çalışma tedavisini aynı veya daha düşük dozda almaya devam etmesine olanak veren aralıklara düzelme eğiliminde olmuştur. KADCYLA maruziyeti (AUC), KADCYLA maksimum serum konsantrasyonu (Cmax), toplam trastuzumab maruziyeti (AUC) veya DM1 Cmaks’i ve transaminazlarda artış arasında ilişki gözlenmemiştir. Transaminaz artışı durumunda doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Sol Ventrikül Disfonksiyonu

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %2.0’ında sol ventrikül disfonksiyonu bildirilmiştir. Olayların çoğu, LVEF’de asemptomatik Derece 1 veya 2 azalmalar olmuştur. Derece 3 veya 4 olaylar, hastaların %0.3’ünde bildirilmiştir. Yaygın olmayan Derece 3 veya 4 olaylar, genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-2). LVEF <%45 olan hastalar için ilave LVEF izlemi önerilmektedir (spesifik doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 Tablo

5).

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar aşağıdaki semptomlardan biri veya birkaçı ile karakterizedir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %4.5’inde bildirilmiş, bir Derece 3 olay bildirilirken Derece 4 olay görülmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, infüzyon bittikten sonra birkaç saatten, bir güne kadar olan sürede düzelmiştir. Klinik çalışmalarda doz ilişkisi gözlenmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Aşırı duyarlılık, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %2.6’sında bildirilmiş, Derece 3 veya 4 olay bildirilmemiştir. Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedaviyle düzelmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Trombositopeni

Trombositopeni veya trombosit sayısında azalma, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %31.4’ünde bildirilmiş ve bu tedavi kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon olmuştur (%1.4). Bu hastaların çoğunda Derece 1 veya 2 olay

(>50.000/mm ) oluşmuştur; en düşük düzey 8. gün itibariyle oluşmuş ve genellikle, bir

sonraki planlanmış dozda Derece 0 veya l’e (>75.000/mm ) iyileşmiştir. Klinik çalışmalarda trombositopeni insidansı ve şiddeti Asyalı hastalarda daha yüksek olmuştur. Irktan bağımsız olarak Derece 3 veya 4 olayların (<50.000/mm3) insidansı KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda %11.3 olmuştur. Ciddi hemorajik olayların insidansı (Derece >3) KADCYLA uygulanan hastaların tümünün %1.7’si ve KADCYLA uygulanan Asyalı hastaların %1’i olmuştur. Gözlenen vakaların bazılarında hastaların aynı zamanda antikoagülasyon tedavisi aldığı görülmüştür. Ölümcül bir sonucu olan kanama olayları vakaları da gözlenmiştir. Trombositopeniye ilişkin doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

İmmünoj eni site

Diğer bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, KADCYLA için de immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Altı klinik çalışmadan toplam 836 hasta, KADCYLA’ya karşı anti-terapötik antikor (ATA) yanıtları için birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Doz uygulamasını takiben, hastaların %5.3’ü (44/836) bir veya birden fazla doz sonrası zaman noktasında anti-trastuzumab emtansin antikoru açısından pozitif olmuştur. Anti-trastuzumab emtansin antikorlarının klinik anlamlılığı henüz bilinmemektedir.

Ekstravazasyon

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuş ve infüzyon bölgesinde eritem, hassasiyet, deri iritasyonu, ağrı veya şişme şeklinde görülmüştür. Bu reaksiyonlar en sık olarak infüzyonun ilk 24 saati içinde gözlenmiştir. KADCYLA ekstravazasyonu için spesifik tedavi henüz bilinmemektedir.

Laboratuar anormallikleri

Tablo 7’de, klinik çalışma TDM4370g/BO21977’de KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuar anormallikleri gösterilmektedir.

Tablo 7    TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda

gözlenen laboratuar anormallikleri

KADCYLA

Parametre

Bütün Dereceler %

Derece 3 (%)

Derece 4 (%)

Hepatik

Artmış bilirubin

<1

Artmış AST

98

<1

Artmış ALT

82

<1

Hematolojik

Azalmış trombosit

84

Azalmış hemoglobin

62

Azalmış nötrofıl

<1

Potasyum

Azalmış potasyum

<1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı

KADCYLA doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında hasta, advers reaksiyonların bulgu veya belirtileri açısından ve uygun semptomatik tedavinin uygulanması için yakından izlenmelidir. Büyük bölümü trombositopeni ile ilişkili olmak üzere, KADCYLA tedavisi ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir ölüm meydana gelmiştir. Fatal vakada hasta yanlışlıkla 6 mg/kg KADCYLA almış ve doz aşımından yaklaşık 3 hafta sonra ölmüştür; KADCYLA ile nedensellik ilişkisi bulunmamıştır.

Travma Sonrası Bunalımı Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir. Mesane Kanseri Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.